DE19530509C2

DE19530509C2 - Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaftresistenten pharmazeutischen Präparats

Info

Publication number: DE19530509C2
Application number: DE19530509A
Authority: DE
Inventors: Naosuke Maruyama; Hiroyasu Kokubo; Shin-Ichiro Nakamura
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-08-19
Filing date: 1995-08-18
Publication date: 1997-06-12
Anticipated expiration: 2015-08-19
Also published as: DE19530509A1; JP3355593B2; JPH08109125A; US5750148A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaftresistenten pharmazeu tischen Präparats, das mit einer magensaftresistenten Beschichtung ausgestattet ist.

Das feste, magensaftresistente pharmazeutische Präparat ist mit einem magensaftresistenten Beschichtungsfilm ausge stattet, für den Zweck, Arzneimittel mit geringer Beständig keit gegenüber Säuren vor dem Angriff der Magensäure zu schützen und die Magenschleimhaut vor dem Angriff der Arznei mittel zu schützen, die die Magenwand reizen und schädigen können, und der nach seiner Ankunft im Darm gelöst wird, in dem das pharmazeutische Präparat seine pharmakologische Wir kung zeigt. Zellulosepolymere sind unter anderem als Bei spiele für solche Beschichtungs-Grundstoffe verwendet worden. Spezifische Beispiele für Zellulosepolymere umfassen Zelluloseacetophthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat und Carboxy methylethylzellulose. Diese Polymere werden in der Beschich tungsbehandlung von Arzneimitteln in der Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder in einem wäßrigen Latex oder einer wäßrigen Dispersion verwendet. Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln ist jedoch kürzlich aufgrund von Problemen der Umweltverschmutzung reglementiert worden und entsprechend sind Beschichtungsbehandlungen unter Verwendung eines wäßrigen Systems weit verbreitet eingeführt worden.

Es ist bereits eine Vielzahl von Beschichtungstechniken unter Verwendung von wäßrigen Systemen vorgeschlagen worden. Als Verfahren zum Dispergieren eines Zellulosepolymers in Wasser ist ein Verfahren bekannt gewesen, in dem Salze zusam men mit dem Polymer hinzugefügt werden, oder in dem die auf dem Polymer vorhandenen Carboxylgruppen neutralisiert werden; und ein Verfahren, in dem das Polymer in feine Teilchen pul verisiert und dann in Wasser dispergiert wird.

In Hinblick auf das erste Verfahren wird in der japani schen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 61-56221 ein Ver fahren beschrieben, das die folgenden Schritte umfaßt: Emul gieren von Zelluloseacetophthalat, dann Hinzufügen eines Phosphorsäuresalzes als ein Ausflockungs-Verhinderungsmittel und Zerstäubungs-Trocknen der sich ergebenden Emulsion, wobei sich ein Polymerpulver ergibt, das wieder in Wasser disper gierbar ist. In diesem Fall wird die Emulgierung des Zelluloseacetophthalats nach dem in der US-Patentschrift Nr. 4177177 beschriebenen Verfahren ausgeführt. Zusätzlich wird in der japanischen vorläufigen Patentveröffentlichung Nr. 56-30913 ein Verfahren beschrieben, das den Schritt um faßt, daß Zelluloseacetophthalat oder Hydroxypropylmethyl zellulosephthalat durch Neutralisation mit Ammoniak in Wasser gelöst wird, wobei sich eine wäßrige Lösung zur Verwendung bei dem Beschichtungsvorgang ergibt. Darüber hinaus wird in der vorläufigen japanischen Patentveröffentlichung Nr. 58- 135807 ein Verfahren beschrieben, das die folgenden Schritte umfaßt: Neutralisieren von Zelluloseacetophthalat oder Hydroxypropylmethylzellulosephthalat mit Alkali, wobei es in Wasser gelöst wird, und dann Hinzufügen einer Carboxylsäure zu der sich ergebenden Lösung. Diese Verfahren haben jedoch das Problem, daß ein Alkali- oder Ammoniaksalz der Carboxyl säuren in den Beschichtungsfilmen der sich ergebenden festen, magensaftresistenten pharmazeutischen Präparate verbleiben. Entsprechend ist das sich ergebende magensaftresistente phar mazeutische Präparat stark hygroskop und hat keine zuverläs sige oder stabile Qualität.

In Hinblick auf das letzte Verfahren wird in der japani schen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 56-12614 ein Ver fahren offenbart, das den Schritt zum Dispergieren eines Zellulosepolymers mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von nicht mehr als 100 µm in Wasser, das ein Geliermittel (einen Weichmacher) enthält und entsprechend einen Siedepunkt von mindestens 100°C hat, umfaßt. Zusätzlich wird in den japanischen Patentanmeldungsveröffentlichungen Nr. 57-53329 und Nr. 58-55125 die Verwendung von Triacetin oder Triethyl citrat als solch ein Geliermittel gelehrt. Bei diesen Verfah ren müssen jedoch die Polymere mechanisch pulverisiert wer den, wobei die wäßrige Dispersion zur Verwendung bei der Be schichtung von Arzneimitteln hergestellt wird, und daher ist die Teilchengröße der in den Dispersionen vorhandenen Poly mere mindestens 1 µm. Wenn die Teilchengröße nicht kleiner als 1 µm ist, muß ein Weichmacher in einer großen Menge ver wendet werden, und dies führt wiederum zur Erweichung des Polymers aufgrund einer Erhöhung der Temperatur und damit zur Kohäsion und zur Niederschlagsbildung des Polymers. Darüber hinaus zeigt der Beschichtungs-Grundstoff eine schlechte Filmbildungsfähigkeit aufgrund einer großen Teilchengröße des Zellulosepolymers.

Darüber hinaus wird in der japanischen Patentanmeldungs veröffentlichung Nr. 3-39490 ein Verfahren zum Beseitigen der Nachteile der Beschichtungstechniken mit wäßriger Zellulose offenbart, das den Schritt zum Verringern der Teilchengröße des Zellulosepolymers in dem wäßrigen System durch Emulgie rung umfaßt. Bei diesem Verfahren wird die Emulgierung gemäß dem in der US-Patentschrift Nr. 4177177 offenbarten Verfahren durchgeführt. Insbesondere umfaßt das Verfahren die Schritte zum Lösen eines Zellulosepolymers in einem organischen Lö sungsmittel, das mit Wasser unverträglich ist, wobei sich eine organische Polymerlösung ergibt; dann Hinzufügen eines Kohlenwasserstoffs mit mindestens acht Kohlenstoffatomen (wie beispielsweise Cetylalkohol) als Stabilisator und eines ober flächenaktiven Mittels zu der Polymerlösung; und Behandeln der Polymerlösung in einer speziellen Emulgiervorrichtung wie beispielsweise einem Homogenisator mit hohem Druck, wobei sich eine Emulsion ergibt. Bei diesem Verfahren ist jedoch die Verwendung einer speziellen Emulgiervorrichtung erforder lich, und das Lösungsmittel kann nicht vollständig entfernt werden.

Ferner offenbart die EP-A-0 541 369 eine wäßrige Disper sion enterischer Polymere, die Wasser und ein enterisches Zellulosederivat umfassen, wobei das enterisches Zellulosede rivat keine an einen Ester gebundene Substituenten aufweist.

Die wäßrige Dispersion wird erhalten, indem man diese Be standteile in einem organischen Lösungsmittel löst, das im wesentlichen mit Wasser nicht mischbar ist, die Lösung in Ge genwart von Alkali dispergiert und das organische Lösungsmit tel aus der Dispersion entfernt. Es wird keine Behandlung nach Erhalt des Konzentrats beschrieben.

Die DE-PS 29 26 633 beschreibt ein Verfahren zur Filmbe schichtung eines teilchenförmigen, festen Arzneimittels und Emulsionen zur Durchführung des Verfahrens. Hierbei ergeben sich jedoch ebenfalls Schwierigkeiten beim Homogenisierungs vorgang und der vollständigen Entfernung des Lösungsmittels.

Patent Abstracts of Japan, C-269, 6. März 1985, Vol. 9, Nr. 52 (JP-A-59-190925) beschreibt eine enterische Beschich tungszusammensetzung erhalten durch Dispersion von feinem Pulver eines enterischen Zellulosederivats, anorganischen feinen Pulvers und eines Weichmachers in einem wäßrigen Medi um. Wie bereits vorstehend beschrieben, bereitet aber die er forderliche Verwendung relativ großer Mengen dieses Weichma chers bei der Stabilität des Polymers und dessen Filmbil dungseigenschaften große Probleme.

Wie vorstehend beschrieben worden ist, umfassen die herkömmlichen wäßrigen Beschichtungsflüssigkeiten Zusätze wie beispielsweise Stabilisatoren und oberflächenaktive Mittel zusätzlich zu dem Zellulosepolymer, und diese Zusätze können oft die Beständigkeit gegenüber Säuren und die Stabilität des sich ergebenden magensaftresistenten pharmazeutischen Präpa rats beeinträchtigen.

Die vorliegende Erfindung ist entwickelt worden, um die vorstehenden Nachteile, die mit den herkömmlichen Techniken verbunden sind, zu beseitigen und entsprechend ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung ei nes festen, magensaftresistenten pharmazeutischen Präparats bereitzustellen, das mit einer Beschichtungsflüssigkeit be schichtet ist, das dispergierte Polymerteilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von höchstens 1 µm umfaßt, und das ausgezeichnete Beständigkeit gegenüber Säuren zeigt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die vorstehende Aufgabe effektiv gelöst werden, indem man ein Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaftresistenten pharmazeuti schen Präparats bereitstellt, das die folgenden Schritte um faßt: Lösen eines Zellulosepolymers in einem organischen Lö sungsmittel mit der Eigenschaft, daß es mit Wasser in jedem Verhältnis vermischt wird, oder mit einem vermischten Lö sungsmittel aus dem organischen Lösungsmittel und Wasser, wo bei sich eine Polymerlösung ergibt; Vermischen der Polymerlö sung mit Wasser und dann Entfernen des organischen Lösungs mittels, wobei sich ein Konzentrat ergibt; Hinzufügen eines anionischen oberflächenaktiven Mittels zu dem Konzentrat und dann Trocknen, wobei sich Polymerpulver ergibt; Einbringen des Polymerpulvers in Wasser, wobei sich eine Dispersion er gibt, die Polymerteilchen mit einer durchschnittlichen Teil chengröße von höchstens 1 µm enthält; Dispergieren der Disper sion in Wasser, welches einen Weichmacher enthält, wobei sich eine Beschichtungsflüssigkeit ergibt; dann Beschichten eines Arzneimittels mit der Beschichtungsflüssigkeit, wobei sich ein festes, magensaftresistentes pharmazeutisches Präparat ergibt.

Zellulosepolymere können als Beschichtungs-Grundstoffe für die Herstellung von festen, magensaftresistenten pharma zeutischen Präparaten dienen. Beispiele für solche Zellulose polymere umfassen solche, die in den herkömmlichen organi schen Lösungsmittelsystemen zum Beschichten von Arzneimitteln verwendet werden, wie beispielsweise Hydroxypropylmethyl zellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetat succinat, Zelluloseacetophthalat, Zelluloseacetattrimellitat und Carboxylmethylethylzellulose. Diese Zellulosepolymere können allein oder in jeder Kombination verwendet werden.

Das in der vorliegenden Erfindung verwendete organische Lösungsmittel kann eines sein, das mit Wasser in jedem Ver hältnis vermischt werden kann. Beispiele für das organische Lösungsmittel umfassen Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol und Isopropanol; und Ketone wie beispielsweise Aceton und Methylethylketon, das in einer Menge verwendet werden kann, die ausreicht, um das Zellulosepolymer vollständig zu lösen. Alternativ können diese organischen Lösungsmittel in Kombination mit Wasser verwendet werden. Die Menge an Wasser in solch einem vermischten Lösungsmittel kann in Abhängigkeit von den Arten der Zellulosepolymere, die darin zu lösen sind, abhängen, aber sie ist vorzugsweise nicht mehr als 60 Gew.-%. Wenn sie mehr als 60 Gew.-% ist, hat das sich ergebende ver mischte Lösungsmittel nämlich einen niedrigen Gehalt an dem organischen Lösungsmittel und entsprechend unterzieht sich die Polymerlösung nicht der erwünschten Selbst-Dispergierung, wenn sie in Wasser gegossen wird.

Die Polymerlösung hat vorzugsweise eine Konzentration von höchstens 10 Gew.-% und bevorzugter 2 bis 10 Gew.-%. Wenn die Konzentration nicht kleiner als 10 Gew.-% ist, ist die Viskosität der sich ergebenden Lösung zu hoch, als daß sich eine Dispersion ergibt, die feine Polymerteilchen mit einer Teilchengröße von nicht mehr als 1 µm enthält. Darüber hinaus ist, wenn sie nicht größer als 2 Gew.-% ist, die Konzentra tion der wäßrigen Dispersion, die schließlich erhalten wird, zu niedrig, als daß eine erwünschte Produktivität sichergestellt wird.

Die Menge an Wasser, das mit der Polymerlösung zu vermi schen ist, ist vorzugsweise nicht weniger als 80 Gew.-% und bevorzugter 80 bis 150 Gew.-% auf der Grundlage des Gewichts der Polymerlösung. Wenn die Menge an Wasser weniger als 80 Gew.-% ist, wird nämlich das Lösungsmittel unzureichend in Wasser dispergiert, und entsprechend wird das Polymer unvoll ständig darin dispergiert, während, wenn sie nicht kleiner als 150 Gew.-% ist, die Dispersion, die schließlich erhalten wird, eine extrem niedrige Konzentration hat und somit dar auffolgend konzentriert werden sollte.

Beispiele für hier verwendbare oberflächenaktive Mittel sind Natriumlaurylsulfat und Natriumdioctylsulfosuccinat, wo bei Natriumlaurylsulfat insbesondere bevorzugt ist. Die hin zuzufügende Menge des oberflächenaktiven Mittels liegt vor zugsweise in dem Bereich von 2 bis 17 (Gewichtsverhältnis) und bevorzugter 5 bis 12 (Gewichtsverhältnis) in Bezug auf 83 bis 98 (Gewichtsverhältnis) der wirklichen Menge des verwen deten Zellulosepolymers. Wenn ein anionisches oberflächenak tives Mittel in einer Menge hinzugefügt wird, die in den vor stehend definierten Bereich fällt, ist die Dispergierbarkeit der sich ergebenden Dispersion verbessert und entsprechend ist ihre Filmbildungsfähigkeit, d. h. ihre Beschichtungsfähigkeit auch verbessert. Darüber hinaus führt die Zugabe eines an ionischen oberflächenaktiven Mittels zu der Verbesserung der Temperaturstabilität der sich ergebenden wäßrigen Beschich tungsflüssigkeit.

Wenn die hinzugefügte Menge des oberflächenaktiven Mit tels weniger als 2 (Gewichtsverhältnis) ist, zeigt das sich ergebende Polymerpulver eine schlechte erneute Dispergierbar keit in Wasser, während, wenn sie mehr als 17 (Gewichtsverhältnis) ist, der sich ergebende Beschichtungs film eine höhere Wasser-Durchlässigkeit zeigt, und somit ist die Säurebeständigkeit des Beschichtungsfilms beeinträchtigt, da das oberflächenaktive Mittel von Natur aus in Wasser lös lich ist.

Die Beschichtungsflüssigkeit wird speziell gemäß den folgenden Verfahren hergestellt. Ein Zellulosepolymer wird in einem organischen Lösungsmittel oder in einem vermischten Lö sungsmittel gelöst, wobei sich eine Polymerlösung ergibt, und dann wird die Polymerlösung mit Wasser in einem vorbestimmten Verhältnis vermischt, während die Flüssigkeiten kontinuier lich und vorsichtig während dieses Schritts unter Verwendung einer allgemein verwendeten Rührmaschine gerührt werden. Der Mischvorgang wird nicht speziell durch die Stärke des Rühr vorgangs beeinträchtigt. In dieser Hinsicht ist Vorsicht nö tig, wenn die Polymerlösung mit einer wäßrigen Phase ver mischt wird. Insbesondere wird, wenn die wäßrige Phase bei einer niedrigen Rate hinzugefügt wird, die Polymerlösung auf grund der niedrigen Konzentration der wäßrigen Phase nicht ausreichend in der wäßrigen Phase dispergiert, und es ist so mit schwierig, eine Dispersion zu erhalten, die Polymerteilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von höchstens 1 µm umfaßt. Darauf folgend wird das organische Lösungsmittel von der Dispersion durch Destillation oder Destillation unter ver ringertem Druck entfernt, wobei sich ein Konzentrat ergibt. Alternativ kann die Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Ultrafiltration durchgeführt werden.

Nach Zugabe eines anionischen oberflächenaktiven Mittels wird das somit erhaltene Konzentrat zu einem Pulver gebildet, das für die Herstellung einer Beschichtungsflüssigkeit zur Beschichtung von Arzneimitteln, damit sich ein festes, magen saftresistentes pharmazeutisches Präparat ergibt, gebrauchs fertig ist. Die Bildung von solch einem Pulver wird unter Verwendung von beispielsweise einem Zerstäubungstrockner, ei nem Luftstromtrockner oder einem Wirbelschichttrockner bzw. Trockner im aufgewirbelten Medium durchgeführt.

Das Pulver wird erneut in Wasser dispergiert, wobei sich eine Dispersion mit Polymerteilchen mit einer durchschnittli chen Teilchengröße von höchstens 1 µm ergibt, und dann wird die Dispersion in Wasser, das einen Weichmacher enthält, di spergiert, wobei sich eine Beschichtungsflüssigkeit bildet.

Die Polymerkonzentration in der Beschichtungsflüssigkeit liegt vorzugsweise im Bereich von 3 bis 20 Gew.-%, insbeson dere 7 bis 15 Gew.-%. Wenn die Polymerkonzentration nicht kleiner als 20 Gew.-% ist, können die Polymerteilchen Kohä sion verursachen, während, wenn sie nicht größer als 3 Gew.-% ist, die Menge an Beschichtungsflüssigkeit, die für Beschich tungsvorgänge erforderlich ist, wesentlich ansteigt und die Beschichtungsbehandlung von Arzneimitteln eine lange Zeit dauer erfordert.

Beispiele für hier verwendbare Weichmacher sind Tri ethylcitrat, Triacetin, Dibutylphthalat und Diethylphthalat, die einzeln oder in jeder Kombination verwendet werden kön nen. Unter diesen wird vorzugsweise Triethylcitrat verwendet. Die Menge des zu verwendenden Weichmachers liegt in einem Be reich von 5 bis 100 Gew.-%, insbesondere 10 bis 50 Gew.-% auf der Grundlage des Gewichts des verwendeten Polymers. Wenn die Menge des Weichmachers nicht größer als 5 Gew.-% ist, kann die sich ergebende Beschichtungsflüssigkeit keinen vollstän digen und kontinuierlichen Beschichtungsfilm bereitstellen, während, wenn sie nicht kleiner als 100 Gew. -% ist, in der Beschichtungsflüssigkeit vorhandene Polymerteilchen Kohäsion unterzogen werden können.

Die Beschichtungsflüssigkeit kann weitere Zusätze wie beispielsweise Farbstoffe, Pigmente, Oberflächengleitmittel, Verdickungsmittel und/oder Hilfsmittel für die Filmbildung umfassen.

Beispiele für mit der Beschichtungsflüssigkeit zu be schichtende Arzneimittel sind enzymhaltige pharmazeutische Präparate wie beispielsweise Pankreatin, antipyretische Anal getika wie beispielsweise Natriumsalz von Diclofenac, Herz glykoside wie beispielsweise Digitoxin und elektrolythaltige pharmazeutische Präparate wie beispielsweise Kalium.

Die Beschichtungsbehandlung wird durchgeführt, indem man ein festes, magensaftresistentes pharmazeutisches Präparat mit der Beschichtungsflüssigkeit unter Verwendung einer Be schichtungsvorrichtung besprüht und dann die Flüssigkeit un ter Filmbildung trocknet. Die Beschichtungsflüssigkeit kann pharmazeutisch verträgliche Arzneimittel und/oder Zusätze wie beispielsweise Weichmacher, Farbstoffe, Pigmente und/oder Oberflächengleitmittel umfassen. Beispiele für Weichmacher sind Triethylcitrat und Triacetin. Diese Arzneimittel und/oder Zusätze können entweder alleine oder in jeder Kombi nation verwendet werden. Beispiele für Beschichtungsvorrich tungen umfassen einen Wirbelbettbeschichter, einen Pfannenbe schichter und einen Drehtrommelbeschichter vom Durchflußtyp. Ein festes, magensaftresistentes pharmazeutisches Präparat wird mit der Beschichtungsflüssigkeit unter Verwendung von einer dieser Vorrichtungen besprüht, und dann wird die Feuch tigkeit verdampft, in dem man erwärmte Luft auf das beschich tete pharmazeutische Präparat bläst, womit ein Film, der das feste, magensaftresistente pharmazeutische Präparat bedeckt, gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung läßt die Herstellung einer Be schichtungsflüssigkeit zu, die dispergierte Polymerteilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von höchstens 1 µm umfaßt, und die ausgezeichnete Stabilität und Filmbildungsfä higkeit hat, und läßt durch die Beschichtung eines Arzneimit tels mit der Beschichtungsflüssigkeit die Herstellung eines festen, magensaftresistenten pharmazeutischen Präparats zu, das ausgezeichnete Beständigkeit gegenüber Säuren hat.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, aber die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese speziellen Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Hydroxypropylmethylzellulosephthalat (HP-55, erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 0,3 kg) wurde in 9,7 kg ei nes vermischten 8/2 (Gewichtsverhältnis) Ethanol/ Wasser-Lö sungsmittels gelöst, wobei sich eine Polymerlösung ergab. Wasser (10 kg) wurde der Polymerlösung hinzugefügt, während bei einer Drehzahl von 100 U/min unter Dispergierung des Poly mers gerührt wurde. Die sich ergebende Dispersion wurde unter verringertem Druck unter Verwendung eines Verdampfers destil liert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde und dann auf einen Festkörpergehalt von 10 Gew.-% unter Verwendung einer Membran zur Ultrafiltration konzentriert.

Natriumlaurylsulfat (30 g; 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von HP-55) wurde zu dem Konzentrat hinzugefügt und dann zu einem Pulver in einem Zerstäubungstrockner gebildet. Man fand, daß das sich ergebende Pulver eine durchschnittli che Teilchengröße von 10 µm hatte und eine ausgezeichnete Fließfähigkeit hatte. Das Pulver wurde erneut in Wasser ein gebracht, wobei sich eine Dispersion ergab. Als ein Ergebnis haben die in der Dispersion vorhandenen Polymerteilchen eine durchschnittliche Teilchengröße von 0,5 µm.

Zu 2595 g Wasser, das bei 25°C gehalten wurde, wurden 105 g Triethylcitrat hinzugefügt, und 330 g des vorstehenden Pulvers wurden erneut in der sich ergebenden Lösung disper giert, wobei sich eine Beschichtungsflüssigkeit ergab.

Zylindrische Körnchen von Pankreatin mit einem Durchmes ser von 0,8 mm wurden mit der Beschichtungsflüssigkeit be sprüht. Eine Beschichtungsvorrichtung, FLOWCOATER FLO-1, er hältlich von Freund Company, wurde für die Sprühbehandlung verwendet. Die Sprühgeschwindigkeit wurde auf 60 g/min wäh rend der Behandlung eingestellt. Nach der Sprühbehandlung wurde die Feuchtigkeit auf der Oberfläche der zylindrischen Körnchen von Pankreatin durch Blasen von Luft mit einer Tem peratur von 80°C bei einer Flußrate von 2,7 m³/min auf die zylindrischen Körnchen mit einer Temperatur von 33°C ver dampft, während die Abgastemperatur auf 35°C eingestellt war. Gemäß den vorstehenden Verfahren wurden sechs Arten von zy lindrischen Körnchen von Pankreatin hergestellt, bei denen die Mengen des aufgetragenen Films 10, 12, 14, 16, 18 bzw. 20 Gew.-% waren, und diese Produkte wurden als Proben für den Zersetzungstest verwendet.

Dann wurde die Menge an Pankreatin bestimmt, das in dem Magensaft gelöst und freigesetzt war, als ein Ergebnis der Zersetzung des magensaftresistenten Beschichtungsfilms auf den Pankreatinkörnchen, die somit hergestellt waren, unter Verwendung eines Auflösungs-Testgeräts gemäß dem magensaftre sistenten Test, der in der japanischen Pharmacopoeia-12 als Zersetzungstest definiert ist. Insbesondere wurden die be schichteten Pankreatinkörnchen in einer ersten Lösung (künstlicher Magensaft) mit einem pH von 1,2 zwei Stunden lang eingetaucht, während die erste Lösung bei 37°C (Körpertemperatur) gehalten wurde, um somit die Menge an Pan kreatin zu bestimmen, die von den Körnchen durch den Be schichtungsfilm freigesetzt werden. Die somit erhaltenen Er gebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Vergleichsbeispiel 1

Triethylcitrat (105 g ) wurde in 2595 g Wasser, das bei 15°C gehalten wurde, gelöst, und Hydroxypropylmethyl zellulosephthalat (HP-55UF, erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 5 µm wurde in der sich ergebenden Lösung dispergiert, wobei sich eine Beschichtungsflüssigkeit ergab.

Pankreatinkörnchen wurden mit der Beschichtungsflüssig keit nach demselben Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, beschichtet, und dann wurden die beschichteten Körn chen dem Zersetzungstest, der in der japanischen Pharmacopoeia-12 definiert ist, unterzogen, wobei die Menge an Pankreatin bestimmt wurde, die von den Körnchen durch den Beschichtungsfilm freigesetzt wurden. Die somit erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Wie aus Tabelle 1 zu sehen ist, ist die Rate an freige setztem Pankreatin, die in Beispiel 1 beobachtet wurde, nied riger als die, die in Vergleichsbeispiel 1 beobachtet wurde. Das liegt daran, daß die Beschichtungsflüssigkeit von Ver gleichsbeispiel 1 hinsichtlich der Filmbildungsfähigkeit schlechter als die Flüssigkeit von Beispiel 1 ist, da ein Zellulosepolymer mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von mindestens 1 µm in Wasser, das einen Weichmacher enthält, in dem Vergleichsbeispiel 1 dispergiert ist.

Beispiel 2

Triethylcitrat (35 g) wurde in 865 g Wasser mit einer Temperatur von 25°C gelöst, und 110 g pulverförmiges Hydroxy propylmethylzellulosephthalat (HP-55), das durch dasselbe Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet wurde, hergestellt war, wurde in der sich ergebenden Lösung dispergiert, wobei sich eine Beschichtungslösung ergab.

Placebotabletten vom Lactose/Maisstärketyp wurden mit der sich ergebenden Beschichtungsflüssigkeit besprüht. Die Sprühbehandlung wurde unter Verwendung einer Beschichtungs vorrichtung vom Durchflußtyp mit kleiner Größe durchgeführt. Die Sprühgeschwindigkeit wurde auf 10 g/min während der Be handlung eingestellt. Nach der Sprühbehandlung wurde die Feuchtigkeit auf der Oberfläche der Tabletten durch Blasen von Luft mit einer Temperatur von 70°C bei einer Flußrate von 2,7 m³/min auf die Tabletten mit einer Temperatur von 39°C verdampft, während die Abgastemperatur auf 36°C eingestellt war. Nach den vorstehenden Verfahren wurden sechs Arten von Tabletten hergestellt, bei denen die Menge an aufgetragenen Filmen 5, 6, 7, 8, 9 bzw. 10 Gew.-% war, und diese Produkte wurden als Proben für den Zersetzungstest verwendet. Die be schichteten Tabletten (100 Tabletten für jede Probe) wurden dem Zersetzungstest unterzogen, der in der japanischen Pharmacopoeia-12 definiert ist, wobei die Anzahl an nicht normgerechten Tabletten und die Durchlässigkeit der ersten Lösung (künstlicher Magensaft) in die Tabletten bewertet wur den. Die somit erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt.

Vergleichsbeispiel 2

Triethylcitrat (35 g) wurde in 865 g Wasser, das bei 15°C gehalten wurde, gelöst, und Hydroxypropylmethyl zellulosephthalat (HP-55F, erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 8 µm wurde in der sich ergebenden Lösung dispergiert, wobei sich eine Beschichtungsflüssigkeit ergab.

Placebotabletten vom Lactose/Maisstärketyp wurden mit der Beschichtungsflüssigkeit nach demselben Verfahren be schichtet, das in Beispiel 1 verwendet wurde, und dann wurden die beschichteten Tabletten dem Zersetzungstest unterzogen, der in der japanischen Pharmacopoeia-12 definiert ist, wobei die Anzahl an nicht normgerechten Tabletten und die Durchläs sigkeit der ersten Lösung (künstlicher Magensaft) in die Ta bletten bewertet wurde. Die somit erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt.

Vergleichsbeispiel 3

Triethylcitrat (35 g) wurde in 865 g Wasser, das bei 15C gehalten wurde, gelöst, und Hydroxypropylmethyl zellulosephthalat (HP-55UF, erhältlich von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 5 µm wurde in der sich ergebenen Lösung dispergiert, wobei sich eine Beschichtungsflüssigkeit ergab.

Placebotabletten vom Lactose/Maisstärketyp wurden mit der Beschichtungsflüssigkeit gemäß demselben Verfahren be schichtet, das in Beispiel 1 verwendet wurde, und dann wurden die beschichteten Tabletten dem Zersetzungstest unterzogen, der in der japanischen Pharacopoeia-12 definiert ist, wobei die Anzahl an nicht normgerechten Tabletten und die Durchläs sigkeit der ersten Lösung (künstlicher Magensaft) in die Ta bletten bewertet wurde. Die somit erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle 2

Wie man aus Tabelle 2 sieht, sind die Raten an nicht normgerechten Tabletten, die in den Vergleichsbeispielen 2 und 3 beobachtet worden sind, höher als die, die in Beispiel 2 beobachtet worden sind. Dies liegt daran, daß die Beschich tungsflüssigkeiten von Vergleichsbeispielen 2 und 3 hinsicht lich der Filmbildungsfähigkeit schlechter als die Flüssigkeit von Beispiel 2 sind, da in jedem Vergleichsbeispiel ein Zel lulosepolymer mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von mindestens 1 µm in Wasser, das einen Weichmacher enthält, di spergiert ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaft-resisten ten pharmazeutischen Präparats, umfassend die folgenden Schrit te:

(a) Lösen eines magensaft-resistenten Zellulose-Grundstoffs in einem organischen Lösungsmittel mit der Eigenschaft, daß es mit Wasser in jedem Verhältnis vermischt wird oder in einem ver mischten Lösungsmittel aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, wobei sich eine Polymerlösung ergibt;
(b) Vermischen der Polymerlösung mit Wasser, dann
(c) Entfernen des organischen Lösungsmittels, wobei sich ein Konzentrat ergibt;
(d) Zugabe eines anionischen oberflächenaktiven Mittels zu dem Konzentrat in einer Menge, die in einem Gewichtsverhältnisbe reich von 2 bis 17 in Bezug auf die wirkliche Menge des magen saft-resistenten Zellulose-Grundstoffs liegt, der in einem Ge wichtsverhältnisbereich von 83 bis 98 liegt; dann
(e) Trocknen der Mischung, wobei sich ein Polymerpulver ergibt;
(f) Einbringen des Polymerpulvers in Wasser, wobei sich eine Dispersion ergibt, die Polymerteilchen mit einer durchschnittli chen Teilchengröße von höchstens 1 µm enthält;
(g) Dispergieren der Dispersion in Wasser, das einen Weichma cher enthält, wobei sich eine Beschichtungsflüssigkeit ergibt; und dann
(h) Beschichten eines Arzneimittels mit der Beschichtungsflüs sigkeit.

2. Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaftresi stenten pharmazeutischen Präparats nach Anspruch 1, bei dem der magensaftresistente Zellulose-Grundstoff mindestens eine Verbindung ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethyl zelluloseacetatsuccinat, Zelluloseacetophthalat, Zellulose acetattrimellitat und Carboxymethylethylzellulose besteht.

3. Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaft resistenten pharmazeutischen Präparats nach einem der Ansprü che 1 und 2, bei dem das organische Lösungsmittel mindestens eines ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metha nol, Ethanol, Isopropanol, Aceton und Methylethylketon be steht; wobei die Menge an Wasser in dem vermischten Lösungs mittel nicht mehr als 60 Gew.-% ist; wobei die Polymerkonzen tration der Polymerlösung nicht mehr als 10 Gew.-% ist; und wobei die Menge an Wasser, in dem die Polymerlösung disper giert ist, nicht kleiner als 80 Gew.-% ist, bezogen auf die Menge an Polymerlösung.

4. Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaft resistenten pharmazeutischen Präparats nach einem der Ansprü che 1 bis 3, bei dem das anionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat und/oder Natriumdioctylsulfosuccinat ist.

5. Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaft resistenten pharmazeutischen Präparats nach einem der Ansprü che 1 bis 4, bei dem der Weichmacher mindestens eine Verbin dung ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tri ethylcitrat, Triacetin, Dibutylphthalat und Diethylphthalat besteht; wobei die Menge des zu verwendenden Weichmachers in einem Bereich von 5 bis 100 Gew.-% liegt, bezogen auf die Menge des Zellulosepolymers.

6. Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaftresi stenten pharmazeutischen Präparats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Polymerkonzentration der Beschichtungs flüssigkeit in einem Bereich von 3 bis 20 Gew.-% liegt.