CH650923A5

CH650923A5 - Verfahren zur herstellung eines ueberzugsmittels fuer arzneiformen.

Info

Publication number: CH650923A5
Application number: CH8255/81A
Authority: CH
Inventors: Kurt Heinz Bauer; Hermann Osterwald; Klaus Lehmann; Dieter Dreher
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1980-12-24
Filing date: 1981-12-23
Publication date: 1985-08-30
Also published as: US4433076A; DE3049179A1; JPS57130924A; DE3049179C2

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung eines Überzugsmittels für Arzneiformen in Form einer Suspension eines durch Sprühtrocknen einer wässrigen Dispersion erhältlichen Pulvers eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisats aus mindestens einer wasserlöslichen ungesättigten Verbindung und mindestens einer ungesättigten, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebenden Verbindung, welches Vinylcopolymerisat in einem Teil des Bereichs zwischen pH-Wert 1,5 und 8 wasserunlöslich und in einem anderen Teil dieses Bereichs in Wasser löslich oder quellbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Sprühtrocknung erhältliche Pulver in einer wässrigen Lösung eines Weichmachungsmittels für das genannte Vinylcopolymerisat suspendiert.

2. Verfahren zur Herstellung eines Überzugsmittels für Arzneiformen in Form einer Lösung, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Suspension herstellt und die erhaltene Suspension durch Erwärmen in eine filmbildende Überzugsmittellösung überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das in der Suspension enthaltene Wasser durch das Erwärmen mindestens teilweise verdampft wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei am Aufbau des Vinylcopolymerisats als wasserlösliche ungesättigte Verbindungen äthylenisch ungesättigte, polymerisierbare Mono- oder Dicarbonsäuren oder deren Salze, Amide, Hy-droxyalkylester, Monoalkylamino- oder Dialkylaminoester oder Monoalkylamino- oder Dialkylaminoalkylamide oder die wasserlöslichen Salze oder Quaternierungsprodukte der genannten Aminogruppen enthaltenden Verbindungen, oder Vinylpyrrolidon oder ein N-Vinylimidazol, und als ungesättigte, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende Verbindung Styrol, Vinylacetat, ein Olefin oder vorzugsweise ein Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest, beteiligt sind.

5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten Überzugsmittelsuspension zur Herstellung eines Überzugs auf einer Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, dass man die Arzneiform mit der Suspension überzieht, diese durch Erwärmen auf der Arzneiform in eine filmbildende Überzugsmittellösung überführt und aus dieser durch Abkühlung den Überzug auf der Arzneiform bildet.

6. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten Überzugsmittelsuspension zur Herstellung eines Überzugs auf einer Arzneiform, dadurch gekennzeichnet, dass man die Suspension durch Erwärmen in eine filmbildende Überzugsmittellösung überführt, die erhaltene Lösung heiss auf die Arzneiform aufbringt und durch Abkühlung in einen Überzug überführt.

7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das in der Suspension enthaltene Wasser beim Erwärmen mindestens teilweise verdampft wird.

8. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestelltes Überzugsmittel in Form einer Dispersion.

9. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 hergestelltes Überzugsmittel in Form einer Lösung.

In der CH-PS 621 258 ist die Verwendung eines durch Sprühtrocknen aus einer wässrigen Kunststoffdispersion gewonnenen Pulvers eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisats, dessen Aufbau und Löslichkeitseigenschaften im Anspruch 1

näher bezeichnet sind, als Bindemittel bei der Zubereitung von filmbildenden Überzugsmittellösungen für Arzneiformen beschrieben. Nach dieser Patentschrift wird die Überzugsmittellösung auf die Arzneiform aufgetragen und durch Verdunsten des Lösungsmittels in einen Überzugsfilm umgewandelt.

Aus der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 8780 ist ein Verfahren zur Herstellung magensaftresistenter Überzüge auf Arzneiformen bekannt, bei dem man auf die Arzneiform eine Suspension eines fein-teiligen, wasserunlöslichen Cellulosederivats in einer wässrigen Lösung eines über 100 °C siedenden Weichmachungsmittels für das Cellulosederivat aufträgt und die aufgetragene Schicht erwärmt. Dabei verdunstet ein Teil des in der Suspension befindlichen Wassers, wodurch die Konzentration des gelösten Weichmachungsmittels solange zunimmt, bis das Cellulosederivat darin löslich ist. Beim Abkühlen erstarrt die Lösung zu einem harten Überzug. In Anlehnung an die aus der Kunststofftechnik bekannte Plastisol-Techno-logie wird dieses Verfahren auch als Thermogelierung bezeichnet. Vor der Herstellung von Überzügen aus organischen Lösungen hat dieses Verfahren den Vorteil, dass man auf brennbare oder physiologisch nicht unbedenkliche Lösungsmittel verzichten kann. Man verwendet zwar auch rein wässrige Überzugsmitteldispersionen zum Beschichten von Arzneiformen, jedoch sind diese in der Lagerbeständigkeit, der Haltbarkeit und der Verarbeitbarkeit zusammen mit Füllstoffen und Pigmenten nicht immer befriedigend.

Da das Verfahren der Thermogelierung auf Cellulosede-rivate beschränkt ist, lässt es nicht die volle Gestaltungsfreiheit zu, die dem Galeniker bei der Herstellung von Arzneimittelüberzügen aus organischen Überzugsmittellösungen zu Gebote steht. So konnten Vinylpolymerisate und vor allem Acrylpolymerisate, die in grossem Umfang in Form von organischen Lösungen zum Überziehen von Arzneiformen verwendet werden, nach dem Thermogelierungsverfahren bisher nicht verwendet werden.

Für das Thermogelierungsverfahren sollen zweckmässig Bindemittelpulver in einer Korngrösse, bei der 95 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von 150 um und vorzugsweise 100 (am nicht überschreiten, eingesetzt werden. Magensaftresistente Vinylpolymerisate in dieser Teilchengrösse sind an sich durch das Verfahren der Perlpolymerisation leicht zugänglich; man suspendiert z.B. ein Monomerenge-misch aus ungesättigten Carbonsäuren und wasserunlöslichen Vinylmonomeren als Tröpfchen in einer wässrigen Phase und überführt die Tröpfchen durch Polymerisation in kugelförmige Polymerteilchen. Es gibt auch physiologisch unbedenkliche Weichmacher für derartige Polymere mit einer für das Thermogelierungsverfahren ausreichenden Wasserlöslichkeit, z.B. Polyäthylenglykole oder Zitronensäureester. Dennoch lässt sich das Thermogelierungsverfahren mit diesen Perlpolymerisaten nicht durchführen. Es kommt nicht zu einer Gelierung und infolgedessen auch nicht zu einer gleichförmigen, porenfreien Filmbildung, was für eine magensaftresistente Umhüllung der Arzneiformen unerlässlich ist.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung eines Überzugsmittels, das sich für das Verfahren der Thermogelierung eignet, sowie dafür geeignete Vinylpolymerisate aufzufinden, mit denen sich ebenso wie mit Cellulose-derivaten gleichförmige und geschlossene Überzüge auf Arzneiformen erzeugen lassen. Es wurde gefunden, dass die durch Sprühtrocknen erhältlichen Bindemittelpulver gemäss der CH-PS 621 258 für diesen Zweck geeignet sind. Sie werden erfindungsgemäss entweder in Form einer Suspension in einer wässrigen Lösung eines Weichmachungsmittels für das Vinylcopolymerisat oder in Form einer Lösung, wobei die Suspension durch Erwärmen in eine Überzugslösung über2

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führt wird, hergestellt. Die Vinylcopolymerisate bilden beispielsweise dann eine Lösung bzw. Paste, wenn das in der Suspension enthaltene Wasser durch das Erwärmen mindestens teilweise verdampft ist. Es handelt sich nicht immer um eine völlig homogene Lösung, da die Kernbereiche der ursprünglichen Latexteilchen manchmal ungelöst bleiben, jedoch fliessen die gelierten äusseren Bereiche der Polymerpartikel zu einer weitgehend homogenen Phase zusammen.

Die Überzugsmittellösung kann dann heiss auf die Arzneiform aufgetragen werden. Die bevorzugte Verwendungsform besteht jedoch darin, die Suspension unmittelbar auf der Oberfläche der Arzneiformen zu erwärmen und dadurch in eine filmbildende Überzugslösung umzuwandeln. Sie kann in diesem Falle so zusammengesetzt werden, dass die entstehende Lösung die Beschaffenheit eines wenig oder gar nicht fliessfähigen Gels hat. Beim Abkühlen entsteht eine harte, nichtklebende, porenfreie Umhüllung.

In den erfindungsgemässen Verfahren werden Pulver verwendet, die durch Sprühtrocknen einer wässrigen Dispersion eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisats, das in einem Teil des Bereichs zwischen pH-Wert 1,5 und 8 wasserunlöslich und in einem anderen Teil dieses Bereichs in Wasser löslich oder quellbar ist, erhältlich sind. Am Aufbau des Vinylcopolymerisats können als wasserlösliche ungesättigte Verbindungen äthylenisch ungesättigte polymerisierbare Mono-oder Dicarbonsäuren oder deren Salze, Amide, Hydroxy-alkylester, Monoalkylamino- oder Dialkylaminoester oder Monoalkylamino- oder Dialkylaminoalkylamide oder die wasserlöslichen Salze oder Quaternisierungsprodukte der genannten Aminogruppen enthaltenden Verbindungen, oder Vinylpyrrolidon oder ein N-Vinylimidazol, und als ungesättigte, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende Verbindungen Styrol, Vinylacetat, ein Olefin oder vorzugsweise ein Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest beteiligt sein. Die wasserlöslichen Monomere bilden vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% der dem Vinylcopolymerisat zu Grunde liegenden einfach äthylenisch ungesättigten, radikalisch polymerisierbaren Verbindungen. Der Anteil der in Wasser schwer oder unlöslichen Monomere, die einen Anteil von 20 bis 95 Gew.-% der Vinylcopolymerisate bilden, richtet sich nach dem Grad der Hydrophilie des damit mischpolymerisierten wasserlöslichen Monomers.

Die bevorzugt verwendeten Vinylcopolymerisate sind im wesentlichen aus Acrylverbindungen aufgebaut und enthalten 10 bis 60 Gew.-% Einheiten von a,ß-ungesättigten Carbonsäuren, insbesondere Acryl- oder Methacrylsäure, und zum übrigen Teil Einheiten von Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure mit 1 bis 8 C-Atomen im Alkylrest. Sie ergeben in der Regel magensaftresistente Überzüge, die im alkalischen Bereich des Darms löslich sind oder zumindest anquellen und für den Arzneimittelwirkstoff diffusionsdurchlässig werden.

Mit besonderem Vorteil wird bei der Herstellung des sprühgetrockneten Pulvers das Verfahren der Sprühtrocknung so durchgeführt, dass die Polymerisatpartikeln die minimale Filmbildungstemperatur (MFT) nicht überschreiten.

Diese bevorzugt verwendeten Pulver sind daran erkenntlich, dass die einzelnen Pulverkörnchen aus lose aggregierten Feinpartikeln zusammengesetzt sind. Diese Beschaffenheit ist unter dem Mikroskop, vor allem bei etwa 40facher Ver-grösserung unter dem Stereoauflichtmikroskop erkennbar. Die Körnchen lassen sich mit einer Nadel praktisch ohne mechanischen Widerstand wie ein lockerer Schneeball zerteilen, wobei krümelige, weiche Bruchstücke an dem zerteilenden Werkzeug haften bleiben. Der Durchmesser der Körnchen liegt im allgemeinen unter 100 (im, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 60 um.

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Das in der Suspension enthaltene Weichmachungsmittel muss zweckmässig eine Reihe von Forderungen erfüllen, beispielsweise aus galenischen Gründen muss es natürlich physiologisch unbedenklich sein, mit dem Vinylcopolymerisat muss es in solchem Masse verträglich sein, dass sich dieses in der Wärme darin löst und die entstandene, mehr oder weniger gelartige Lösung beim Abkühlen und bei längerer Lagerung homogen bleibt. Schliesslich setzt das Verfahren voraus, dass das Weichmachungsmittel in der wässrigen Phase der Suspension zweckmässig mindestens in solchem Masse löslich ist, dass bei einem technisch sinnvollen Feststoffgehalt eine für den Gelierungsvorgang ausreichende Menge des Weichmachungsmittels vorhanden ist.

Dafür genügt z.B. eine Löslichkeit von 0,2 Gew.-%, die mindestens beim Erwärmen und vorzugsweise auch bei Zimmertemperatur gegeben sein sollte, wenn auch die Löslichkeit im allgemeinen deutlich über diesem Wert liegt. Weiterhin soll es im allgemeinen beim Erwärmen nicht oder nur wenig flüchtig sein.

Weichmachungsmittel, die diese Forderungen erfüllen und sich insbesondere zur Verarbeitung von Vinylcopolyme-risaten auf Basis von Acrylverbindungen eignen, sind z. B. Polyäthylenglykole, wobei solche mit einem Molekulargewicht über 300 besonders bevorzugt sind, und niedere Zitronensäureester, z.B. Triäthyl-zitrat und Acetyl-tryäthyl-zitrat.

Die zweckmässigste Verwendungsform besteht in der Verwendung einer lagerfähigen, vorfabrizierten wässrigen Suspension, die auf die zu beschichtenden Arzneiformen aufgetragen wird. Das Mischungsverhältnis von Vinylcopolymerisat und Weichmachungsmittel in der Suspension liegt vorzugsweise im Bereich von 3:1 bis 20:1 Gewichtsteilen. Der Feststoffgehalt der Suspension liegt beispielsweise im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%. Demnach muss die wässrige Phase z.B. aus einer 0,2 bis 20 gew.-%igen Lösung des Weichmachungsmittels bestehen.

Die Suspension kann gegebenenfalls weitere Bestandteile, wie wasserlösliche Verdickungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel, Füllstoffe, Pigmente und gegebenenfalls auch zusätzliche pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Suspension kann wie andere flüssige Überzugsmittel in üblichen Dragierkesseln, Filmcoatinggeräten oder in Wirbelschichtapparaten auf Arzneiformen, wie Tabletten, Drageekerne, Kapseln, Granulate, Pellets, Wirkstoffkristalle oder -Pulver aufgetragen werden. Man erwärmt zweckmässig durch Einblasen von Warmluft, von beispielsweise 40 bis 100 °C, wodurch gleichzeitig Wasser aus der Suspension verdampft wird. Bei einer Oberflächentemperatur von 35 bis 50 °C tritt Verfilmung ein. Dabei werden Poren und Hohlräume in der Oberfläche der Arzneiformen ausgefüllt. Für einen gleichförmigen, porenfreien Überzug werden zweckmässig 1 bis 5 mg Bindemitteltrockensubstanz/cm2 Oberfläche in einer Schichtdicke von 5 bis 10 p.m aufgetragen, was durch Aufgeben der Suspension in mehreren Anteilen erfolgen kann.

Grundsätzlich ist es auch möglich, die filmbildende Suspension auf der Oberfläche der Arzneiform selbst zu erzeugen. Man befeuchtet z.B. die im Dragierkessel rollenden Arzneiformen mit der wässrigen Lösung des Weichmachungsmittels und streut das Bindemittel als trockenes Pulver ein, gegebenenfalls vermischt mit anderen pulverförmi-gen Bestandteilen. Man kann sogar das Wasser und das Weichmachungsmittel getrennt zusetzen und dann das Pulver einstreuen. Es soll nicht unerwähnt bleiben, dass der er-fmdungsgemäss hergestellte Überzug eine von mehreren Schichten, die gegebenenfalls nach unterschiedlichen Verfahren erzeugt sein können, bilden kann und im Endprodukt nicht die äusserste Hülle zu sein braucht. Derartige Mehr-

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schichtüberzüge werden gelegentlich zum Zwecke der gezielten Steuerung der Wirkstofffreigabe angewendet.

Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung liegt in der Möglichkeit, überzogene Arzneimittel, die früher mit organischen Überzugsmittellösungen hergestellt wurden, ohne Änderung der Zusammensetzung und der Eigenschaften des Überzugs mit einem von brennbaren Lösungsmitteln freien Überzugsmittel herzustellen, was z.B. durch den Einsatz von filmbildenden wässrigen Dispersionen nicht ohne weiteres möglich ist.

Beispiele:

1.100 g sprühgetrocknetes Pulver eines Colpolymerisates aus 50 Gewichtsteilen Dimethylaminoäthylmethacrylat, 25 Gewichtsteilen Methylmethacrylat und 25 Gewichtsteilen Butylmethacrylat wurden in einer Lösung von 30 g Poly-äthylenglykol 3000 in 870 g Wasser durch Rühren mit einem Magnetrührer suspendiert und mit einer Luftdruckspritzpistole auf 2,5 kg Tabletten von 8 mm Durchmesser aufgesprüht. Die Kerne waren vorher durch Warmluft auf eine Temperatur von 35 °C gebracht und während des Aufsprühens bei dieser Temperatur gehalten worden. Nach einer Auftragsdauer von 60 Minuten waren die Tabletten vollständig mit einem glänzenden Überzug versehen. In künstlichem Magensaft bei pH-Wert 1,8 löst sich der Überzug innerhalb von 5 Minuten auf.

2. 2 kg Tablettenkerne (7 mm Durchmesser, 140 mg Gewicht) wurden in einem Dragierkessel von 35 cm Durchmesser bei einer Tourenzahl von 40 min unter Einblasen von Warmluft von 35 °C auf etwa 30 °C vorgewärmt. Über die Kesselöffnung wurde eine Luftdruckspritzpistole mit einer Düsenöffnung von 0,5 mm montiert und in das Vorratsge-

fass wurden 250 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Polyäthylenglykol 6000 eingefüllt. Nun wurden abwechselnd die Tabletten durch Einsprühen von jeweils etwa 15 ml der Polyäthylenglykol-Lösung befeuchtet und mit einem Sieb jeweils etwa 5 g eines sprühgetrockneten Copolymerisates aus gleichen Gewichtsteilen Methylmethacrylat und Methacrylsäure eingestreut. Insgesamt wurden so etwa 250 ml wässrige Polywachslösung aufgesprüht und insgesamt 100 g des sprühgetrockneten Pulvers eingestreut.

Die Temperatur der Tablettenkerne wurde durch weitere Warmluftzufuhr bie 35-45 °C gehalten. Zum Schluss wurden die Tabletten im geschlossenen Kessel noch 5 Minuten lang bewegt, wobei ein glänzender Schutzüberzug entstand. Die überzogenen Tabletten zerfallen in Wasser und künstlichem Magensaft innerhalb von etwa 15 Minuten.

3. Analog zu Beispiel 1 wurde eine Suspension verarbeitet, die ein sprühgetrocknetes Copolymerisat aus 70 Gewichtsteilen Methylmethacrylat und 30 Gewichtsteilen Methacrylsäure enthielt. Es wurden Tabletten erhalten, die in künstlichem Magensaft (nach USP) innerhalb von 1 Stunde nicht zerfallen, sich aber in künstlichem Darmsaft bei ph-Wert 7,5 innert 30 Minuten auflösen.

4. In 200 g eines wässrigen Emulsionspolymerisats aus 70 Gewichtsteilen Äthylacrylat und 30 Gewichtsteilen Methylmethacrylat wurden 20 g eines sprühgetrockneten Pulvers aus einem Copolymerisat aus je 50 Gewichtsteilen Methylmethacrylat und Methacrylsäure suspendiert und in einem Wirbelschichtgerät auf 1 kg Etilefrin-Pellets von 0,8-1,2 mm Durchmesser aufgesprüht. Die Zulufttempera-tur betrug 45 °C, die Ablufttemperatur 30-35 °C. Die überzogenen Wirkstoffpellets zeigen in künstlichem Magensaft eine über 2 Stunden retardierte Wirkstoff-Freigabe.

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