DE3601001A1 - Verfahren zum behandeln von verabreichungsformen - Google Patents

Verfahren zum behandeln von verabreichungsformen

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DE3601001A1 DE19863601001 DE3601001A DE3601001A1 DE 3601001 A1 DE3601001 A1 DE 3601001A1 DE 19863601001 DE19863601001 DE 19863601001 DE 3601001 A DE3601001 A DE 3601001A DE 3601001 A1 DE3601001 A1 DE 3601001A1
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Description

Beschreibung
Auf Grund der strengen Regierungsvorschriften und der Sicherheitsrisiken, die mit der Verwendung organischer Lösungsmittel beim überziehen von Verabreichungsformen verbunden sind, hat sich das Augenmerk von den Überzugsformulierungen auf Lösungsmittelbasis zu denen auf Wasserbasis verschoben. Es wurden neue polymere Dispersionen entwickelt, und es wird eine intensive Forschung durchgeführt, um möglichst viele in Wasser dispergierbare kolloidale Teilchen zu benutzen. Diese wäßrigen Formulierungen haben jedoch allgemein Nachteile während des Überzugsverfahrens gezeigt.
Ein Hauptproblem ist die Klebrigkeit, die während des Härtens der polymeren Überzüge auftritt. Obwohl erhöhte Temperaturen erforderlich sind, um Wasser rasch abzutreiben und einen Film auf dem Produkt zu bilden, werden üblicherweise mäßige Temperaturen (30 bis 5O0C) benutzt, um die Klebrigkeit zu vermeiden, die häufig beobachtet worden ist. Nachdem das Produkt überzogen ist, erfordert der aufgebrachte Film eine Behandlung bei tieferen Temperaturen für eine ausgedehnte Zeitdauer, um die Polymerperlen völlig zusammenfließen zu lassen und einen zusammenhängenden Film sicherzustellen. Durch erhöhte Temperaturen kann die Zeit zum Zusammenfließen zwar verkürzt werden, und man kann auch reproduzierbare Abgabeprofile erzielen, doch wird der Film üblicherweise klebrig und macht die Handhabung des Produktes schwierig.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren, das das Klebrigkeitsproblem im wesentlichen beseitigt und die Härtungszeit für überzüge von Tagen auf Minuten oder Stunden beträchtlich vermindert. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Produkt zuerst unter
geeigneten Bedingungen mit der geeigneten Formulierung überzogen, und dann bringt man unmittelbar danach eine wasserlösliche Deckschicht auf. Das Sprühen wird dann beendet und die Produkttemperatur auf das gewünschte Niveau erhöht. Man setzt das Verfahren fort bis man ein vollständiges Zusammenfließen des Filmes erreicht hat.
Die zu benutzende Optimaltemperatur und -zeit hängt von der Art der Formulierung, der Überzugsmenge und der Art der polymeren Dispersion ab. Die Deckschicht ist aus einem einzigen Mittel oder einer Kombination zusammengesetzt, die eines oder mehrere wasserlösliche, natürliche oder synthetische Polymere, wie Zellulosederivate und Polyethylenglykole, enthält. Pharmazeutische Zusätze, wie Talk oder Kaolin, können zu der Deckschichtformulierung hinzugegeben werden, um die Klebrigkeit zu vermindern, während die Deckschicht aufgebracht wird.
in einer bevorzugten Ausführungsform werden Arzneimittelpellets mit einer Zusammensetzung überzogen, die die fortgesetzte Abgabe ermöglicht und die Ethylzellulose, Triethylcitrat, Kaolin und Wasser enthält. Die überzogenen Pellets werden dann auf eine Temperatur der Größenordnung von etwa 30 bis etwa 700C für eine Zeitdauer von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden erhitzt.
Dann bringt man auf die Pellets eine Deckschichtformulierung auf, die Hydroxypropylmethylzellulose, Polyethylenglykol, Talk und Wasser enthält. Die mit Deckschicht versehenen Pellets weisen die üblicherweise mit überzogenen Verabreichungsformen verbundene Klebrigkeit nicht auf. Die Deckschicht trocknet in 5 bis 10 Minuten.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zum Behandeln pharmazeutischer Verabreichungs formen.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat verschiedene Vorteile gegenüber bekannten Verfahren zum Behandeln von Verabreichungsformen. Zusätzlich zur Lösung verschiedener Handhabungsprobleme - das heißt der Verminderung der Klebrigkeit und der Beschleunigung des Härtens - erhält man durch das erfindungsgemäße Verfahren behandelte Verabreichungsformen, die bessere Freisetzungs- bzw. Abgabeprofile haben als die mit bekannten Verfahren erhaltenen Produkte.
Durch die vorliegende Erfindung werden auch die benötigte Zeit und Energie vermindert. Das überzugsverfahren kann mit nur einer einzigen Vorrichtung ausgeführt werden, was zu beträchtlichen Ersparnissen führt.
Diese Aufgaben und Vorteile werden durch die nachfolgende Beschreibung deutlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Behandeln von Verabreichungsformen schließt die folgenden Stufen ein: (1) Überziehen eines ein Arzneimittel enthaltenden
Substrates mit einer Formulierung, die die fortgesetzte Abgabe gestattet,
(2) Überziehen des nach Stufe (1) erhaltenen Produktes mit einer wasserlöslichen Deckschicht und (3) Gewinnen der behandelten Verabreichungsform.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren überziehbaren Substrate umfassen eine weite Vielfalt von Materialien. Während es bevorzugt ist, daß sie eines oder mehrere Arzneimittel als die hauptsächlichen aktiven Bestandteile
enthalten, können auch andere einnehmbare Substanzen, zum Beispiel Vitamine, Minerale, Nährstoffe und ähnliche die Arzneimittel in dem Substrat teilweise oder völlig ersetzen.
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Brauchbare Arzneimittel schließen Mittel gegen Histaminbildung, gegen hohen Blutdruck sowie Tranquilizer etc. ein. Eine bevorzugte Gruppe von zu behandelnden Arzneimitteln schließt Mittel gegen Histaminbildung, wie Diphenhydramin und dessen pharmazeutisch verträgliche Derivate/Vorlaufer ein. Diphenhydramin und Diphenhydraminhydrochlorid sind sehr bevorzugte Bestandteile zum Einschluß in das ein Arzneimittel enthaltende Substrat. Andere Arzneimittel, deren Geschmack oder deren andere Eigenschaften eine verzögerte/fortgesetzte Freisetzung erforderlich machen, zum Beispiel Cholestyramin und Procainamid und deren Salze, sind ebenfalls einsetzbar.
Das das Arzneimittel enthaltende Substrat kann auch einen oder mehrere einer weiten Vielfalt von Zusätzen enthalten, die üblicherweise in festen Verabreichungsformen benutzt werden, zum Beispiel Träger, Geschmacksverbesserer, Färbemittel und ähnliche. Werden solche Zusätze eingesetzt, dann sind sie in solchen Mengen vorhanden, daß die Menge des aktiven Bestandteils -
zum Beispiel des Arzneimittels - das im Substrat vorhanden ist, im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 95,0 Gew.% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht des das Arzneimittel enthalten Substrates.
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Während der Einsatz fester Materialien in dem das Arzneimittel enthaltenden Substrat bevorzugt ist, wird auch der Gebrauch flüssiger Bestandteile, mit oder ohne geeignete feste Absorptionsmittel dafür, in Betracht gezogen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher bei
geringfügiger Einstellung auch zum Behandeln flüssiger Substrate geeignet.
Der erste Überzug, der auf das das Arzneimittel enthaltende Substrat aufgebracht wird, ist besonders formuliert, so daß das Arzneimittel oder der andere aktive Bestandteil, der in dem Substrat enthalten ist, nach dem Einnehmen der Verabreichungsform durch den Körper in einer langsamen und fortgesetzten Weise aufgenommen wird. Das bedeutet, daß die Abgabekurven, die sich durch den Einsatz des anfänglichen Überzuges ergeben, glatte, fast lineare Kurven sind, wenn man die kumulative Abgabe in Prozent gegen die Zeit aufträgt.
Geeignete Formulierungen zur Verwendung für die ersten Überzüge enthalten in Wasser lösliche und/oder in Wasser dispergierbare Matrizes, zu denen geeignete Bestandteile hinzugegeben worden sind, um die Klebrigkeit und die Härtungszeit des überzogenen Substrates zu vermindern.
Typische Matrizes sind polymere Materialien, wie Zelluloseether. Eine sehr bevorzugte polymere Dispersionsmatrix ist beispielsweise das Handelsprodukt Aquacoat, das von FMC hergestellt wird. Dieses Handelsprodukt ist zusammengesetzt aus kolloidalen Ethylzellulose-Teilchen, die in Wasser dispergiert sind, wobei Cetylalkohol und Natriumlaurylsulfat als Stabilisatoren zugesetzt sind. Es sind auch Mischungen von Matrizes brauchbar.
Geeignete Zusätze für den ersten Überzug schließen inerte Feststoffe ein, z.B. Tone und Ionenaustauschermaterialien, die die Abgabe des aktiven Bestandteiles vom Substrat durch den Überzug hindurch modifizieren. Talk und Kaolin sind bevorzugt.
Es können auch andere Zusätze, z.B. hydrophile Polymere, wie Polyethylenglykole, benutzt werden. Triethylcitrat, ein Weichmacher, ist ein bevorzugtes Verarbeitungshilfsmittel. Mischungen solcher Zusätze sind verwendbar.
Die relativen Mengen des Matrixmaterials in dem Überzug zur fortgesetzten Abgabe liegen in der Größenordnung von etwa 50 bis etwa 80 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Feststoffe des Überzuges. Andere Zusätze, wenn vorhanden, ergeben zusammen etwa 50 bis etwa 20 Gew.%, bezogen auf den gesamten Feststoffgehalt.
Da der Überzug aus einem wässrigen Medium aufgebracht werden soll, brauchen Lösungsmittel und andere nicht wässrige Zusätze nicht benutzt zu werden. Die Menge des vorhandenen Wassers während des ersten Überziehens hängt von solchen Faktoren ab, wie der Natur des Substrates und der Art der Vorrichtung, die für das Überziehen
benutzt wird.
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Die zweite Überzugszusammensetzung oder die Deckschicht verbessert die Verarbeitbarkeit des Endproduktes. Es ist die Deckschicht, die den Zeit- und Ernergieaufwand, der üblicherweise mit dem Behandeln überzogener Verabreichungsformen verbunden ist, merklich vermindert.
Die Deckschicht oder der zweite Überzug nach der vorliegenden Erfindung wird wie der erste oder Grundüberzug aus einem wässrigen Medium aufgebracht. Die Matrix dieses zweiten Überzuges enthält eines oder mehrere hydrophile, vorzugsweise stark wasserlösliche Materialien monomerer oder polymerer Natur. Eine bevorzugte Matrix ist Hydroxymethylpropylzellulose. Andere geeignete Matrizes schließen Hydroxypropylzellulose und ähnliche ein. Mischungen sind brauchbar.
Die Verwendung hydrophiler Matrizes ist bevorzugt. Man kann jedoch auch nicht hydrophile Matrizes in Kombination mit geeigneten Mengen von Füllstoffen einsetzen, um Eigenschaften zu erzielen, die ähnlich denen sind, die man mit hydrophilen Matrizes erhält. So ergibt z.B. ein in Wasser unlösliches hydrophiles Polymer, z.B. ein Ethylzellulosepolymer, das größere Mengen - d.h. 30 bis 90% - an Talk, Kaolin oder einem anderen Füllstoff enthält, ähnliche Ergebnisse wie eine hydrophile Deckschicht.
Um die Fließeigenschaften dieses Überzuges beim Aufbringen und beim nachfolgenden Handhaben der mit Deckschicht versehenen Verabreichungsform zu verbessern, können übliche Verfahrenshilfsmittel, z.B. oberflächenaktive Mittel, Füllstoffe u.s.w. benutzt werden. Eine bevorzugte Gruppe solcher oberflächenaktiven Mittel sind Silikonpolymere. Polyethylenglykole und andere bekannte hydrophobe Polymere sind als Zusätze sehr bevorzugt. Polyethylenglykol 3350 ist besonders bevorzugt, wenn wässrige Hydroxypropylmethylzellulose die Matrix ist.
Jeder der wahlweisen Bestandteile, der in dem Grundüberzug, der oben beschrieben worden ist, verwendbar ist, kann auch bei der Deckschichtformulierung eingesetzt werden. Die Menge des Matrixmaterials in der Deckschichtzusammensetzung liegt im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Feststoffe.
Das zweistufige überziehen nach der vorliegenden Erfindung kann mit einer üblichen Vorrichtung zum Überziehen ausgeführt werden, übliche Vorrichtungen zum Aufbringen des anfänglichen oder Grundüberzuges schlie-Fließbett-, Granulations- und Trockenvorrichtungen und ähnliche ein. Eine bevorzugte Vorrichtung ist der von
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Glatt hergestellte Rotorgranulator.
Um beim Gesamtverfahren Zeit zu sparen, ist es bevorzugt, daß man nach dem anfänglichen überziehen das mit dem Grundüberzug versehene Substrat sich absetzen läßt, wozu man eine wahlweise Wärmebehandlung bei Temperaturen von etwa 45 bis etwa 7O0C und vorzugsweise etwa 55 bis etwa 600C vornimmt, um die Matrixteilchen zusammenfließen zu lassen, sodaß ein brauchbarer Film erhalten wird. Wird erwärmt, dann erfolgt dies im allgemeinen für etwa 15 bis etwa 60 Minuten, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 40 Minuten.
Das Aufbringen der zweiten oder Deckschicht-Formulierung kann mit der gleichen Vorrichtung erfolgen, mit der der Grundüberzug aufgebracht wurde. Eine bevorzugte Ausführungsform erfordert nur den Einsatz einer einzigen Vorrichtungsart mit kontinuierlichen Überzugsstufen.
20
Die für die Deckschicht benutzten Trockentemperaturen und -zeiten betragen etwa 30 bis etwa 800C für etwa 2 bis etwa 15 Minuten. Bevorzugte Temperaturen und Zeiten hierfür liegen im allgemeinen bei etwa 45 bis etwa 600C und etwa 5 bis etwa 10 Minuten.
Die Trockenparameter, die zum Behandeln des mit dem Grundüberzug versehenen Zwischenproduktes, das heißt des Produktes der Stufe (1) benutzt werden, sind auch in dieser Stufe brauchbar.
Die Gewinnung der fertigen Verabreichungsform erfolgt mit üblichen Techniken. Nachdem die Deckschicht getrocknet ist, werden die behandelten Verabreichungsformen nach bekannten Verfahren verarbeitet, wie 5 sie allgemein verv/endet werden, um die Verpackungs-
:- .; .:-;:-. 36Oiooi
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und/oder Lagerungsanforderungen zu erfüllen.
Andere übliche Techniken zum Handhaben oraler Verabreichungsformen können vor, während und/oder nach dem oben beschriebenen Zwei-Stufen-Verfahren benutzt werden.
Die chemische und physikalische Natur des Substrates bestimmt die Endform, die die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung nehmen. So ist zum Beispiel Diphenhydraminhydrochlorid eine bitter schmeckende feste Substanz. Da es ein Antihistaminikum ist, ist diese Substanz für das erfindungsgemäße Verfahren sehr gut geeignet.
Während einnehmbare Pellets ein bevorzugtes Endprodukt sind, können auch andere überzogene Verabreichungsformen, zum Beispiel Pulver, Kapseln und ähnliche hergestellt werden.
Das folgende Beispiel demonstriert die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung.
Beispiel
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Die in diesem Beispiel benutzten Überzugsformulierungen waren die folgenden:
(a) Formulierung zur fortgesetzten Abgabe
1. Aquacoat 465 g
2. Triethylcitrat 186 g
3. Kaolin 51 g
4. gereinigtes Wasser 990 g
(b) Deckschicht-Formulierung
5. Hydroxypropylmethylzellulose 6.0 g
6. Polyethylenglykol 3350 1.2 g
7. Talk 1.0 g 8. gereinigtes Wasser 91.8 g
I. Überzug zur fortgesetzten Abgabe: (Parameter für kg Pellets)
Es werden 0,564 kg Überzugsdispersion für 1 kg Pellets benutzt.
A. Dispergieren des obigen Bestandteils 3. in Bestandteil 4. und Hydratisieren für 10 Minuten.
B. Hinzugeben des nach A. erhaltenen Produktes und des obigen Bestandteils 2. zum Bestandteil 1.
(in der genannten Reihenfolge) und Mischen für 10 Minuten nach jeder Zugabe.
C. Anordnen der Arzneimittel-Pellets im Behälter
des Rotorgranulators von Glatt (5 kg im Glattmodell GPCG-5).
D. Überziehen der nach C. eingefüllten Pellets mit der nach B. erhaltenen Zusammensetzung unter Verwendung einer Düsenöffnung von 1,2 mm, bei einem Zerstäubungsdruck von 2,5 bar, einer Klappenöffnung von 40%, einer Lufteinlaßtemperatur von 45°C,
einer Bettemperatur von 32 bis 85°C und einer
Rotorgeschwindigkeit von 250 U/min. 8% der Überzugssuspension werden mit einer Rate von 4,0 ml/min pro 1 kg Pellets zerstäubt. Der Rest der Überzugssuspension wird mit einer Rate von 10,0 ml/min pro 1 kg Pellets zerstäubt.
II. Wäßrige Deckschicht;
Es werden 0,415 kg Überzugsdispersion auf 1 kg der Kernpellets benutzt.
5
E. Es wird der obige Bestandteil 6. zu etwa 90% des Bestandteils 8. hinzugegeben, auf 600C erhitzt und der Bestandteil 5. eingesprüht. Unter Vermischen wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis die Auflösung erfolgt ist. Dann dispergiert man den Bestandteil 7., wobei man das Vermischen während des Überziehens fortsetzt.
F. Die nach I. erhaltenen Pellets werden mit der nach E. erhaltenen Zusammensetzung unmittelbar nach dem Aufbringen des Überzuges für die fortgesetzte Abgabe überzogen, wozu man eine Düsenöffnung von 1,2 mm benutzt, den Zerstäubungsdruck bei 2,5 bar einstellt, die Lufteinlaßtemperatur bei 65°C hält und die Bettemperatur bei 45 bis 500C. Pro 1 kg Pellets wird mit einer Rate von 24 ml/min besprüht. Die überzogenen Pellets werden 30 Minuten bei einer Einlaßlufttemperatur von 7O0C und einer Rotorgeschwindigkeit von 100 U/min getrocknet.
Die einzige Figur zeigt die Abgabeprofile von Diphenhydraminpellets, von denen ein Teil nur eine Stunde bei 600C unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens gehärtet wurde (untere Kurve), während ein anderer Teil weiter für eine Woche bei 600C in einem Ofen gelagert wurde (obere Kurve). Die Ähnlichkeit der Kurven unterstreicht die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- Leerseite -

Claims (11)

Henkel, Feller, Hänzel & Partner; '"-.-': ■ :":.:": Patentanwälte Dr. phil G Henkel Dr. rer nat. L. Feiler Dipl.-lng. W. Hänzel Dipl.-Ing. D. Kottmann Warner-Lambert Company Möhlstraße37 D-8000 München 80 Morris Plains, New Jersey, V.St.A. Tel..089/982085-87 Telex: 529802 hnkld Telefax (Gr. 2+3): 089/981426 Telegramm: ellipsoid PD-3302 VERFAHREN ZUM BEHANDELN VON VERABREICHUNGSFORMEN Patentansprüche ^
1. Verfahren zum Behandeln pharmazeutischer Verabrei- * chungsformen, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
(1) Überziehen eines ein Arzneimittel enthaltenden Substrates mit einer Formulierung zur fortgesetzten Abgabe des Arzneimittels,
(2) Überziehen des nach Stufe (1) erhaltenen Produktes mit einer wasserlöslichen Deckschicht und
(3) Gewinnen der behandelten Verabreichungsform.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
die in Stufe (1) benutzte Formulierung ein in Wasser dispergierbares Polymer und ein Adsorptionsmittel enthalt.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Deckschicht ein in Wasser lösliches Polymer und mindestens ein Verfahrenshilfsmittel enthält.
36010Of
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,daß
das Verfahrenshilfsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Adsorptionsmitteln, Weichmachern und deren Mischungen.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
das ein Arzneimittel enthaltende Substrat ein Pellet ist. 10
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Deckschicht mindestens ein hydrophobes Polymer enthält.
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7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
die Stufen (1) und (2) ohne Entfernen des Produktes nach ζ Stufe (1) vor der Stufe (2) in der gleichen Vorrichtung
ausgeführt werden.
8. Verabreichungsform, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 4.
9. Verabreichungsform, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 5.
10. Verabreichungsform, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 6.
30
11. Verabreichungsform, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 7.
35
DE19863601001 1985-01-31 1986-01-15 Verfahren zum behandeln von verabreichungsformen Withdrawn DE3601001A1 (de)

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