DE69827466T2

DE69827466T2 - Geschmacksneutrale pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69827466T2
Application number: DE69827466T
Authority: DE
Inventors: Hamilton Ian PITMAN; Stefan Lukas; Allen Mark Evans; Mark Dwyer
Original assignee: FH Faulding and Co Ltd
Current assignee: Mayne Pharma Pty Ltd
Priority date: 1997-04-23
Filing date: 1998-04-23
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2018-04-24
Also published as: ES2227826T3; EP0935460A1; EP0935460A4; DE69827466D1; EP0935460B1; CA2252773C; WO1998047493A1; ATE281830T1; CA2252773A1; AUPO637197A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung pharmazeutisch aktiver Verbindungen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in vielen Formen bereitgestellt werden, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pastillen oder Pulver. Für einige Patienten ist es vorteilhaft, wenn Pharmazeutika in pulverförmiger Form bereitgestellt werden können; dies ist besonders wichtig für Patienten, die größere Tabletten oder Kapseln nicht tolerieren können. Wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in pulverförmiger Form verwendet, sind Träger im Allgemein nicht notwendig. Daher sind pulverförmige Zusammensetzungen besonders brauchbar, wenn häufige und hohe Dosierungen notwendig sind, wie beispielsweise im Fall von Analgetika.
Die kleinen Teilchen, aus denen das Pulver besteht, haben eine große Oberfläche und tendieren dazu, das Pharmazeutikum sehr schnell freizusetzen. Aus diesem Grund sind Pulver im Allgemeinen für Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung nicht geeignet. Die Bereitstellung von Pulvern ist auch schwierig, wenn das Pharmazeutikum einen unangenehmen Geschmack aufweist, da sich dieser in dem Produkt bemerkbar macht.
Herkömmlich werden Geschmacksneutralität und eine verzögerte Freisetzung von Zusammensetzungen dadurch erreicht, dass die aktive pharmazeutische Substanz entweder in einer Kapsel eingeschlossen oder Mikroverkapselungsverfahren eingesetzt werden, wobei die Zusammensetzung mit einem polymeren Überzug versehen wird.
Das bevorzugte Herstellungsverfahren für Pulver ist die Sprühtrocknung einer Lösung. Die herkömmliche Lehre besagt jedoch, dass auf diese Weise kein beschichtetes Pulver mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden kann, da der so erzeugte Überzug als zu porös angesehen wird. (Siehe P. B. Deasey (1984) in: Microencapsulation and Related Drug Processes, Kapitel 8, SS. 181–192, Marcel Dekker, Inc. N.Y.).
In der US-Patentschrift 4,767,789 wird Ethylcellulose zur Beschichtung von Acetaminophen verwendet, um den bitteren Geschmack zu neutralisieren. Die Mindestmenge an Ethylcellulose beträgt jedoch 24% und es ist ausdrücklich angegeben, dass keine Geschmacksneutralisierung von Acetaminophen stattfindet, wenn weniger Ethylcellulose verwendet wird. Die zur Beschichtung von Acetaminophen verwendeten Sprühtrocknungsverfahren ergeben bei niedrigen Ethylcellulose-Konzentrationen keine Geschmacksneutralisierung, da die Beschichtung im Allgemeinen porös und unregelmäßig ist und eine raue Oberfläche aufweist; dies führt wegen der schnellen Freisetzung des Pharmazeutikums aus der Dosierungsform zu einer unwirksamen Geschmacksneutralisierung.
In der AU 79507/87 A wird ebenfalls Ethylcellulose verwendet, um Acetaminophen beim Sprühtrocknen zu beschichten und ein geschmacksneutrales Pulver bereitzustellen. Die AU 49161/85 A offenbart Mikropartikel mit kontrollierter Freisetzung, die durch Sprühtrocknen erhalten werden können. Die Mikropartikel umfassen einen aktiven Bestandteil und optional einen Träger in inniger Vermischung mit einem Polymer, wobei der aktive Bestandteil und der Träger gleichmäßig in der Matrix verteilt sind.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass pulverförmige Zusammensetzungen in zufriedenstellender Weise durch Sprühtrocknungsverfahren hergestellt werden können, die eine geeignete Geschmacksneutralisierung und eine verzögerte Freisetzung aufweisen. Es wird angenommen, dass die frühere falsche Annahme, dass geeignete Pulver nicht durch Sprühtrocknungsverfahren hergestellt werden können, auf eine Schädigung des Polymerüberzugs beim Verpressen des Pulvers zur Bildung von Tabletten zurückzuführen ist.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine geschmacksneutrale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung bereit, umfassend sprühgetrocknete Pulverteilchen mit einem Kernelement, das eine oder mehrere pharmazeutisch aktive Verbindungen enthält, und einen im Wesentlichen durchgängigen polymeren Überzug, wobei nicht mehr als 25% der Teilchen ein Kernelement von weniger als 25 μm und nicht mehr als 2% der Teilchen ein Kernelement von mehr als 250 μm aufweisen, und wobei die eine oder mehrere pharmazeutisch aktive(n) Verbindung(en) eine Kristallmorphologie mit einem Aspektverhältnis von weniger als 3 haben.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, umfassend die Schritte des Mischens des Kernelements und des Überzugs in einem Verdünnungsmittel und Sprühtrocknen des Gemisches, um ein Pulver zu erzeugen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine geschmacksneutrale Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung wie vorstehend beschrieben bereit, die eine Kontrolle des Pharmazeutikums über 24 Stunden liefert.
Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält vorzugsweise:
etwa 90 bis 77 Gew.-%, vorzugsweise 90 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines Kernelements, welches mindestens einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil enthält; und
etwa 20 bis 70 Gew.-% eines im Wesentlichen durchgängigen Überzugs auf dem Kernelement, der aus einem Beschichtungsmaterial gebildet wird, welches ein Polymer enthält.
Das Kernelement in der erfindungsgemäß beschichteten pharmazeutischen Zusammensetzung enthält vorzugsweise bis zu 100 Gew.-% des pharmazeutisch aktiven Bestandteils.
Das Kernelement kann weiterhin Träger oder Bindemittel, Füllstoffe, Geschmacksmittel, Stabilisatoren und/oder Farbstoffe enthalten. Geeignete Füllstoffe können ausgewählt werden aus unlöslichen Materialien wie Siliciumdioxid, Titandioxid, Talk, Aluminiumoxid, Stärke, Kaolin, Kaliumpolacrilin, pulverförmiger Cellulose, mikrokristalliner Cellulose und Gemischen daraus. Lösliche Füllstoffe können ausgewählt werden aus Mannitol, Saccharose, Lactose, Dextrose, Natriumchlorid, Sorbitol und Gemischen daraus.
Der Füllstoff kann in Mengen bis zu etwa 75 Gew.-% auf der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorhanden sein.
Am meisten bevorzugt weist das Kernelement eine Teilchengrößenverteilung mit einem Mittelwert von etwa 100 μm auf. Die Teilchengrößen können zwischen etwa 1 μm bis etwa 250 μm schwanken, bevorzugt von 25 μm bis etwa 250 μm. Die am meisten bevorzugte Teilchengröße ist 35 bis 125 μm. Liegt der Mittelwert der Verteilung nahe eines Extrems der Verteilung, können die Geschmacksneutralität oder die verzögerte Freisetzung beeinträchtigt werden. Nicht mehr als 25% der Teilchen sollten eine Größe von weniger als 25 μm und nicht mehr als 2% eine Größe oberhalb von 250 μm aufweisen.
Der pharmazeutisch aktive Bestandteil kann ausgewählt werden aus einem der nachstehenden:
Antazida, entzündungshemmende Substanzen, Koronardilatatoren, periphere Vasodilatatoren, infektionshemmende Mittel, Psychotropika, Mittel gegen Manie, Stimulantien, Antihistamine, Laxativa, abschwellende Mittel, Vitamine, gastrointestinale Beruhigungsmittel, Mittel gegen Diarrhöe, Mittel gegen Angina, Vasodilatatoren, Antiarrhythmika, Mittel gegen Bluthochdruck, Vasokonstriktoren und Migränemittel, Antikoagulantien und Mittel gegen Thrombose, Analgetika, fiebersenkende Mittel, Hypnotika, Beruhigungsmittel, Mittel gegen Erbrechen, Mittel gegen Übelkeit, Mittel gegen Krämpfe, neuromuskuläre Arzneimittel, Mittel gegen Hyper- und Hypoglykämie, Mittel zur Stimulation und Hemmung der Schilddrüse, Diuretika, antispastische Mittel, Uterusrelaxantien, Mineral- und Nahrungszusätze, Mittel gegen Fettleibigkeit, Anabolika, blutbildende Mittel, Mittel gegen Asthma, Bronchodilatatoren, Expektorantien, hustenunterdrückende Mittel, Mukolytika, Mittel gegen Magengeschwüre und Urikämie;
gastrointestinale Beruhigungsmittel wie Metoclopramid und Propanthelinbromid, Antazida wie Aluminiumtrisilicat, Aluminiumhydroxid und Cimetidin;
entzündungshemmende Mittel wie Phenylbutazon, Indomethicin, Naproxen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Dexamethason, Prednison und Prednison;
koronare Vasodilatatoren wie Glyceryltrinitrat, Isosorbidtrinitrat und Pentaerythrittetranitrat, peripheral;
cerebrale Vasodilatatoren wie Soloctidilum, Vincamin, Naftidrofuryloxalat, Codergocrinmesylat, Cylandelat, Papaverin und Nikotinsäure;
infektionshemmende Substanzen wie Erythromycinstearat, Cephalexin, Nalidixinsäure, Tetracyclinhydrochlorid, Ampicillin, Flucloxacillin-Natrium, Hexaminmandelat, Hexaminhippurat, und Amoxacylin und Vancomycin;
Neuroleptika wie Flurazepam, Diasepam, Ternazepam, Amitryptylin, Doxepin, Lithiumcarbonat, Lithiumsulfat, Chlorpromazin, Thioridazin, Trifluperazin, Fluphenazin, Piperothiazin, Haloperidol, Maprotilinhydrochlorid, Imipramin und Desmethylimipramin;
Stimulantien für das zentrale Nervensystem wie Methylphenidat, Ephedrin, Epinephrin, Isoproterenol, Amphetaminsulfat und Amphetaminhydrochlorid;
Antihistaminika wie Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Chlorpheniramin und Brompheniramin;
Mittel gegen Diarrhöe wie Bisacodyl und Magnesiumhydroxid, Laxantien, Dioctylnatriumsulfosuccinat;
Nahrungsmittelergänzungen wie Ascorbinsäure, Alphatocopherol, Thiamin und Pyridoxin;
Mittel gegen Viren wie Acyclovir;
antispastische Mittel wie Dicyclomin und Diphenoxylat, den Herzrhythmus beeinflussende Mittel wie Verapamil, Nifedipin, Diltiazem, Procainamid, Disopyramid, Bretyliumtosylat, Chinidinsulfat und Chinidingluconat;
zur Behandlung von Bluthochdruck verwendete Mittel wie Propranololhydrochlorid, Guanethidinmonosulfat, Methyldopa, Oxprenololhydrochlorid, Captopril und Hydrazalin;
zur Behandlung von Migräne verwendete Mittel wie Ergotamin;
die Blutgerinnung beeinflussende Mittel wie Epsilonaminocapronsäure und Protaminsulfat;
Analgetika wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Codeinphospat, Codeinsulfat, Oxycodon, Dihydrocodeintartrat, Oxycodeinon, Morphium, Heroin, Nalbuphin, Butorphanoltartrat, Pentazocinhydrochlorid, Cyclazacin, Pethidin, Buprenorphin, Scopolymin und Mefenaminsäure;
Antiepileptika wie Phenytoin-Natrium und Natriumvalproat,
neuromuskuläre Arzneimittel wie Dantrolen-Natrium;
zur Behandlung von Diabetes verwendete Substanzen wie Tolbutamid, Disbenaseglucagoninsulin und Metformin;
zur Behandlung einer Schilddrüsendisfunktion verwendete Arzneimittel wie Triiodothyronin, Thyroxin und Propylthiouracil;
Diuretika wie Furosemid, Chlorthalidon, Hydrochlorthiazid, Spironolacton und Trimteron, das Uterusrelaxans Ritodrin;
Appetithemmer wie Fenfluraminhydrochlorid, Phentermin und Diethylproprionhydrochlorid;
Mittel gegen Asthma und Bronchodilatatoren wie Aminophyllin; Theophyllin, Salbutamol, Orciprenalinsulfat und Terbutalinsulfat;
Expektorantien wie Guaiphenesin, hustenunterdrückende Mittel wie Dextromethorphan und Noscapin;
Mucolytika wie Carbocistein;
Antiseptica wie Cetylpyridiniumchlorid, Tyrothricin und Chlorhexidin;
abschwellende Mittel wie Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin, Hypnotika wie Dichloralphenazon und Nitrazepam;
Mittel gegen Übelkeit wie Promethazintheoclat;
blutbildende Arzneimittel wie Eisensulfat, Folsäure und Calciumgluconat; und
harnsäuretreibende Arzneimittel wie Sulphinpyrazon, Allopurinol und Probenecid.
Besonders bevorzugte Arzneimittel sind:
Ambroxol, Ibuprofen, Paracetamol, 5-Aminosalicylsäure, Dextromethorphan, Propanolol, Theophyllin, Diltiazem, Methyldopa, Pseudoephedrin, Cimetidin, Cephalexin, Cephaclor, Cephradin, Naproxen, Piroxicam, Diazepam, Diclofenac, Indomethicin, Amoxycillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Dicloxacillin, Erythromycin, Erythromycinstearat, Lincomycin, Codergocrinmesylat, Doxycyclin, Dipyridamol, Frusemid, Triamteren, Sulindac, Nifedipin, Atenolol, Lorazepam, Glibencalamid, Salbutamol, Trimethoprim/sulfamethoxazol, Spironolacton, Carbinoxaminmaleat, Guaiphenesin, Kaliumchlorid und Metoprololtartrat.
Besonders bevorzugte Arzneimittel umfassen Paracetamol, Cimetidin, Dextromethorphan, Ambroxol, Risperidon, Ibuprofen, Amoxycillin, Vancomycin, Acyclovir, Methylphenidat, Metformin und Phenytoin.
Das Beschichtungsmaterial kann ein Polymer umfassen, einschließlich zumindest eines der nachstehenden: Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (mit niedrigem, mittlerem oder hohem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat, Cellulosesulfatnatriumsalz, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(octadecylacrylat), Poly(ethylen), Poly(ethylen) niedriger Dichte, Poly(ethylen) hoher Dichte, (Polypropylen), Poly(ethylenglycol), Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid) und Polyvinylpyrrolidon.
Vorzugsweise ist das Polymer ein wasserunlösliches Polymer.
Das wasserunlösliche Polymer ist vorzugsweise ausgewählt aus Ethylcellulose oder Dispersionen von Ethylcelluloseacryl- und/oder -methacrylesterpolymeren, Celluloseacetaten, -butyraten oder -propionaten oder Copolymeren von Acrylaten oder Methacrylaten mit einem niedrigem quaternären Ammoniumgehalt und dergleichen.
Vorzugsweise enthält das polymere Beschichtungsmaterial Ethylcellulose.
Das Beschichtungsmaterial kann gemäß diesem Aspekt der Erfindung weiter mindestens einen Weichmacher enthalten.
Der Weichmacher kann ausgewählt werden aus Diethylphthalat, Triethylcitrat, Triethylacetylcitrat, Triacetin, Tributylcitrat, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Dibutylsebacat, Rizinusöl und dergleichen.
Der Weichmacher kann in Mengen zwischen 0 bis etwa 50 Gew.-% basierend auf dem Gesamtgewicht der Beschichtung enthalten sein.
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmaterial kann jede geeignete Form annehmen, die eine durchgängige Beschichtung und eine verzögerte Freisetzung und Geschmacksneutralität bereitstellt.
Der im Wesentlichen durchgängige Überzug ist im Wesentlichen frei von Löchern. Die im Wesentlichen durchgängige Beschichtung kann aus einer Lösung oder Dispersion des pharmazeutisch aktiven Bestandteils in einer Lösung der Beschichtungszusammensetzung, welche ein Polymer in einem Lösungsmittel ent hält, durch Sprühtrocknen in einem Trocknungsgas mit einem niedrigen Taupunkt erhalten werden. Der Taupunkt beträgt vorzugsweise weniger als 0°C, besonders bevorzugt weniger als etwa –15°C.
Mit "im Wesentlichen durchgängiger Überzug" ist ein Überzug gemeint, der ein glattes und durchgängiges Aussehen beibehält, wenn er unter einem Rasterelektronenmikroskop 1000fach vergrößert wird und wobei keine Löcher oder Risse in der Beschichtung auftreten, die einen negativen Einfluss auf die Geschmacksneutralität haben.
Typische Beschichtungen liegen im Bereich von etwa 0,005 bis 25 μm, vorzugsweise etwa 0,05 μm bis 5 μm.
Das zur Herstellung der Beschichtungszusammensetzung verwendete Lösungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel sein. Das Lösungsmittel kann so ausgewählt werden, dass es ein gutes Lösungsmittel für das Beschichtungsmaterial darstellt, aber im Wesentlichen kein oder ein schlechtes Lösungsmittel für den pharmazeutisch aktiven Bestandteil darstellt. Während der aktive Bestandteil in dem Lösungsmittel teilweise löslich sein kann, fällt gemäß einem Aspekt der Erfindung der aktive Bestandteil während des Sprühtrocknungsverfahrens viel schneller aus dem Lösungsmittel aus als das Beschichtungsmaterial.
Das Lösungsmittel kann ausgewählt werden aus Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, (Methylenchlorid), Kohlenwasserstoffen, wie Cyclohexan, und deren Gemischen. Als besonders geeignet hat sich Dichlormethan, (Methylenchlorid) erwiesen.
Die Konzentration des Polymers in dem Lösungsmittel beträgt vorzugsweise weniger als 75 Gew.-%. Normalerweise liegt die Konzentration in einem Bereich von 10 bis 30 Gew.-%.
Ist das Polymer Ethylcellulose, ist das Lösungsmittel vorzugsweise Methylenchlorid. Die Konzentration von Ethylcellulose liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 7 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtkonzentration des Beschichtungsmaterials.
Der in einer zur Beschichtung geeigneten Form bereitgestellte pharmazeutisch aktive Bestandteil kann in der Lösung des Beschichtungsmaterials in dem organischen Lösungsmittel suspendiert werden, vorzugsweise in einer Ethylcellulose/Methylenchloridlösung bei einer Konzentration im Bereich von 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 20 Gew.-%.
Die Ausbildung und Stabilität der Beschichtung wird durch ihre Form beeinflusst. Scharfe Kristallkanten können die Beschichtung schwächen. Solche scharfen Kanten können zu Schwachpunkten in der Beschichtung führen und die Struktur schwächen, wodurch möglicherweise das Pharmazeutikum frühzeitig aus der pharmazeutischen Zusammensetzung freigesetzt wird.
Auch ein dünnerer Überzug an den Scheitelpunkten führt zu einer schnelleren Freisetzung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist geeignet für pharmazeutisch aktive Bestandteile, die eine kristalline Morphologie und insbesondere ein niedriges Aspektverhältnis aufweisen. Das Aspektverhältnis wird als Verhältnis der Länge zur Breite gemessen. Ein Aspektverhältnis von 1 entspricht beispielsweise einem Quadrat oder einer Kugel. Je höher das Aspektverhältnis, desto spitzer und nadelähnlicher sind die Kristalle.
Aus der Kristallgeometrie kann sich ein relativ dünner Überzug an den Nadelspitzen der Kristalle ergeben, wodurch eine schnellere Freisetzung des aktiven Bestandteils erfolgen kann, als bevorzugt wird. Auch wenn der pharmazeutisch aktive Bestandteil eine gute Löslichkeit in Wasser oder organischen Lösungsmitteln aufweist, kann die Freisetzungsrate schneller sein als bei einer bestimmten Anwendung nötig. Weiterhin können Bereiche dünner Beschichtung brechen oder aufreißen und sind so für eine verzögerte Freisetzung sowie eine Geschmacksneutralisierung nicht geeignet.
Es wurde gefunden, dass eine runde Teilchenform in Bezug auf sowohl die Stabilität der Beschichtung als auch auf eine hohe Beladung mit dem aktiven Pharmazeutikum die meisten Vorteile aufweist. Daher beträgt das Aspektverhältnis weniger als 3, vorzugsweise 1 bis 2 und am meisten bevorzugt etwa 1 und stellt eine im Wesentlichen runde Form bereit. Bevorzugt beträgt das Aspektverhältnis 1 und die Form ist rund.
Es ist auch bevorzugt, dass alle Teilchen die gleiche Größe und Form aufweisen. Unregelmäßigkeiten in der Größe und Form können zu Unregelmäßigkeiten in der Beschichtung führen. Weisen die Arzneimittelteilchen unterschiedliche Größe und Form auf, werden polymere Beschichtungsmaterialien, wie Ethylcellulose, unregelmäßig auf den Teilchen abgeschieden. Es ist daher bevorzugt, dass alle Teilchen die gleiche Größe und Form aufweisen, so dass das Beschichtungsverfahren besser eingestellt und kontrolliert werden kann.
Dementsprechend umfasst die Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform ein Kernelement, welches etwa 30 bis 80 Gew.-% des Gewichts der Zusammensetzung entspricht, wobei das Kernelement umfasst:
etwa 52 bis 85 Gew.-% eines pharmazeutisch aktiven Bestandteils; und
etwa 5 bis 25 Gew.-% eines zusätzlichen Bestandteils, ausgewählt aus [der Gruppe der] Wachse, wasserunlöslichen Po lymere, enterischen Polymere, teilweise wasserlöslichen Polymere und anderen geeigneten pharmazeutischen Bindemitteln.
Der zusätzliche Bestandteil kann in inniger Mischung mit dem aktiven Bestandteil oder als Beschichtung darauf bereitgestellt werden. Wird eine innige Mischung hergestellt, können Polymere, wie Hydroxypropylmethylcellulose, verwendet werden.
Wird eine Beschichtung hergestellt, wird eine Wachsbeschichtung bevorzugt. Es kann ein Paraffinwachs oder ein Kanaubawachs verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der pharmazeutisch aktive Bestandteil eine Verbindung, die in Wasser oder Lösungsmitteln gut löslich ist, und der zusätzliche Bestandteil bildet eine Beschichtung auf dem aktiven Bestandteil.
Ein Sprühtrocknen des pharmazeutische aktiven Bestandteils und des Polymers in einem Lösungsmittel erfolgt, indem ein Luftstrom in eine fein verteilte Suspension gesprüht wird, so dass das Lösungsmittel verdampft und das pharmazeutische Mittel mit dem polymeren Beschichtungsmaterial beschichtet wird.
Die Lösungsmittelkonzentration in der Trockenkammer beträgt für ein Lösungsmittel wie Methylenchlorid vorzugsweise mehr als 40.000 ppm, am meisten bevorzugt im Bereich von etwa 40.000 bis 100.000 ppm organischen Lösungsmittels.
Das Sprühtrocknungsverfahren kann mit diesen Lösungsmitteln bei einer Verfahrenstemperatur von etwa 5°C bis 35°C durchgeführt werden.
Die Verwendung eines Trocknungsgases mit einem niedrigen Taupunkt verbessert die Bildung einer im Wesentlichen gleichmäßigen Beschichtung. Es wurde auch gefunden, dass die Anwesenheit eines Lösungsmittels während der Trocknungsschritte die Verdampfungsrate des Lösungsmittels herabsetzt, so dass eine im Wesentlichen gleichmäßige Beschichtung mit einer reduzierten Permeabilität gebildet wird. Die Konzentration von Nicht-Lösungsmitteln (z. B. Wasser) sollte sehr niedrig gehalten werden, wodurch, zusammen mit den kontrollierten Trocknungsbedingungen, Mikrokapseln mit gleichmäßiger Beschichtung entstehen. Diese beiden Faktoren können zusammenwirken. Ist daher der Taupunkt des Trocknungsgases höher, wird ein höherer Lösungsmitteldampfdruck im System erforderlich, um eine im Wesentlichen gleichmäßige Beschichtung bereitzustellen.
Für das Sprühtrocknungsverfahren kann jedes geeignete Verfahren ausgewählt werden.
Die Sprühtrocknung der pharmazeutischen Zusammensetzungen kann unter Verwendung von rotierenden, pneumatischen oder Druckzerstäubern in einem Gegenstrom-, Gleichstrom- oder Mischstrom-Sprühtrockner oder Variationen davon durchgeführt werden.
Das Trocknungsgas kann erhitzt oder gekühlt werden, um die Trocknungsrate einzustellen. Es kann eine Temperatur unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels verwendet werden. Die Eingangstemperatur liegt typischerweise im Bereich von etwa 40°C bis 120°C und die Auslasstemperatur bei etwa 5°C bis 35°C.
Die vorliegende Erfindung erlaubt eine optimierte Bildung der Beschichtung je nach Anforderungen des Materials oder der Anwendung. Die Anpassung der Beschichtungszusammensetzung erlaubt eine Modifikation im Freisetzungsprofil für das Material. Die Einstellung der Verfahrensparameter, einschließlich Temperatur, Lösungsmittelkonzentration, Kapazität des Sprühtrockners, Zerstäubungsdruck, Tröpfchengröße, Viskosität, Gesamtdruck im System und im Lösungsmittelsystem erlaubt die Bildung einer Anzahl von Beschichtungen, von dichten, gleichmäßigen, nichtporösen Beschichtungen bis zu eher porösen Mikrokapsel/Polymer-Matrices.
Für das Sprühtrocknungsverfahren kann ein Verfahren mit einer Düse verwendet werden, um das Arzneimittel in der Lösung aus polymerem Beschichtungsmaterial/organischem Lösungsmittel zu zerstäuben. Vorzugsweise wird eine pneumatische Zerstäubung verwendet. Die Düse erzeugt einzelne Tröpfchen, wobei eine einzelne Arzneimitteleinheit in der Lösung aus polymerem Beschichtungsmaterial/organischem Lösungsmittel suspendiert wird. Durch die Entfernung des organischen Lösungsmittels wird eine Dosis einer Arzneimitteleinheit hergestellt, die mit dem polymeren Beschichtungsmaterial beschichtet ist.
Die Düse ist vorzugsweise eine 2-Flüssigkeiten-Düse. Bei einer 2-Flüssigkeiten-Düse ist das Verhältnis Lösungsmittel/Arzneimittel zu Luft wichtig und kann durch eine Optimierung der relativen Positionen von Auslasspassagen und inneren Passagen variiert werden. Bei den Verfahrensbedingungen können die Lufteingangstemperatur, Luftauslasstemperatur, Luftdruck, Zufuhrraten von Lösungsmittel und Arzneimittelsuspension, Zerstäubung, Luftqualität und Auslassdurchmesser der Eingangs- und Auslasspassagen des Zerstäubers variiert werden. Vorzugsweise beträgt die Lufteingangstemperatur etwa 70 bis 150°C, die Luftauslasstemperatur liegt im Bereich von 20 bis 50°C, die Luftflussrate im Bereich von 40 bis 1.300 kg/h, die Zufuhrraten von Lösungsmittel und Arzneimittel im Bereich von 3 bis 75 kg/h, die Menge der Zerstäuberluft im Bereich von 6 bis 60 kg/h und der Auslassdurchmesser der Eingangs- und Auslasspassagen beträgt etwa 2 bis 6 mm bzw. 4 bis 12 mm im Durchmesser.
Besonders bevorzugt beträgt die Lufteingangstemperatur etwa 100°C, die Luftauslasstemperatur liegt im Bereich von 25 bis 35°C, die Luftflussrate im Bereich von 40 bis 80 kg/h, die Zufuhrraten von Lösungsmittel und Arzneimittel im Bereich von 8 bis 9 kg/h, die Menge der Zerstäuberluft im Bereich von 7 bis 9 kg/h und der Auslassdurchmesser der Eingangs- und Auslasspassagen beträgt etwa 2 bis 3 mm bzw. 4 bis 6 mm im Durchmesser.
Das Produkt kann durch jedes dem Fachmann bekannte Verfahren gesammelt werden. Das bevorzugte Sammelverfahren verwendet Filterbeutel oder Zyklone.
Dementsprechend liefert die Erfindung unter einem bevorzugten Aspekt einen Nachbehandlungsschritt zur Entfernung restlichen Lösungsmittels. Die Nachbehandlung kann einen Nachtrocknungsschritt umfassen, wobei das Endprodukt auf einer Schale bei einer Betttemperatur getrocknet wird, die ausreichend ist, um restliches Lösungsmittel zu entfernen, aber keinen Abbau des Pharmazeutikums bewirkt. Vorzugsweise liegt diese Temperatur im Bereich von 35°C bis 45°C und am meisten bevorzugt bei 40°C.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als Pulver mit einer Teilchengrößenverteilung im Bereich von 0,1 μm bis 250 μm, am meisten bevorzugt im Bereich von 35 μm bis 125 μm vorliegen. Durch die kleine Teilchengröße wird sichergestellt, dass sich die Teilchen im Mund im Wesentlichen nicht wie Sand anfühlen. Durch die kleine Teilchengröße wird auch ein Aufbrechen im Mund, beispielsweise durch die Zähne, verringert. Durch die Pulverform kann die pharmazeutische Zusammensetzung direkt eingenommen oder mit einem Träger wie Wasser, oder mit halbflüssigen Zusammensetzungen, wie Sirup oder Joghurt, vermischt werden. Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung ein Pulver, das vor der Einnahme mit Wasser gemischt wird.
Die geschmacksneutrale pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin in jeder geeigneten Dosierungsform bereitgestellt werden.
Durch die verzögerte Freisetzung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann sie zur Behandlung von Störungen eingesetzt werden, bei denen eine Wirkung über einen längeren Zeitraum erforderlich ist. Beispiele solcher Störungen umfassen bakterielle Infektionen; mit Schmerzen verbundene Störungen, wie Arthritis, Rheumatismus, Muskelschmerzen; Virusinfektionen; Depressionen; Diabetes und Epilepsie. Zur Behandlung dieser Störungen geeignete Pharmazeutika umfassen Antibiotika wie Amoxycillin oder Vancomycin; Analgetika wie Paracetamol oder Ibuprofen; Virenmittel wie Acyclovir; Stimulantien wie Methylphenidat; Diabetika wie Metformin und Antiepileptika wie Phenytoin.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert.
BEISPIEL 1
Paracetamolformulierung mit Nopap-Pulver
Es wurde Ethylcellulose in Methylenchlorid gelöst und anschließend Paracetamol in der Lösung dispergiert, um eine Slurry der nachstehenden Zusammensetzung herzustellen.
Diese Slurry wurde anschließend in einem "NIRO PM Typ 2"-Flüssigkeiten-Zerstäuber sprühgetrocknet.
Die endgültige Formulierung des Produktes ist ein weißes, fließfähiges, geschmacksneutrales Pulver, das aus 80% Paracetamol und 20% Ethylcellulose besteht und eine mittlere Teilchengröße von weniger als 150 μm aufweist.
BEISPIEL 2
Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis Tylenol Extrastark 1000 mg im Vergleich zu testbeschichtetem Paracetamolpulver (Nopap-Pulver)
Es wurde eine Pilotstudie mit sechs gesunden männlichen Probanden durchgeführt, um die pharmakokinetischen Parameter nach Aufnahme einer Einzeldosis Tylenol Extrastark 1000 mg (sofortige Freisetzung) und testbeschichtetem Paracetamolpulver (Nopap-Pulver)(verzögerte Freisetzung, hergestellt nach Beispiel 1) zu bewerten.
Methoden
Es wurden 1000 mg Tylenol^® Extrastark Tabletten oder das nach Beispiel 1 hergestellte testbeschichtete Paracetamol (Nopap) an 6 gesunde männliche Probanden verabreicht. Die Paracetamol-Plasmakonzentrationen wurden im nüchternen Zustand und nach Nahrungsaufnahme gemessen.
Die Tabellen 1, 2 und 3 fassen statistische Vergleiche zusammen. Das arithmetische Mittel und die individuellen pharmakokinetischen Parameter für jede Studie sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
DISKUSSION DER ERGEBNISSE
Bei der Bewertung von Zusammensetzungen zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit werden die 90% Vertrauensintervalle und die mittleren Verhältnisse der In-transformierten pharmakokinetischen Parameter CMAX, AUC und AUC-INF verglichen.
(a) Vergleich der Referenz Tylenol Extrastark-Tabletten (nüchtern) und Testsubstanz Nopap-Pulver (nüchtern) – siehe Tabelle 1
Das 90% Vertrauensintervall und das mittlere Verhältnis der CMAX lagen außerhalb des erlaubten Bioäquivalenzbereiches von 80–125%; der Unterschied war statistisch signifikant, wie beim Vergleich einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung und einer Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung erwartet. Tatsächlich ergab sich für den mittleren CMAX-Wert eine etwa 70%-ige Erniedrigung. Obwohl das 90% Vertrauensintervall für den In-transformierten AUC und AUC-INF unterhalb des für die Bioäquivalenz erlaubten unteren Bereichs lagen und der Unterschied für beide Parameter statistisch signifikant war, lagen die mittleren Verhältniswerte, die einen Messwert für die Bioverfügbarkeit darstellen, innerhalb des 80–125% "Bioäquivalenz-" Bereichs für beide "Ausmaß der Absorptions-"Parameter (83,5% bzw. 86,4% für AUC bzw. AUC-INF). Die mittleren TMAX-Werte betrugen 2,92 h für Nopap-Pulver und 0,58 h für die Tylenoltabletten; der Unterschied war statistisch signifikant, wie beim Vergleich einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung und einer Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung erwartet.
In nüchternem Zustand zeigt Nopap-Pulver also eine verzögerte Freisetzung im Vergleich mit Tylenoltabletten und eine signifikant verminderte Paracetamol-Absorption, gezeigt anhand der signifikanten Erniedrigung des CMAX und der signifi kanten Erhöhung des TMAX. Nur ein Proband zeigte eine verminderte CMAX unter Nopap-Pulver (nüchtern) im Vergleich zu Trylenol Extrastark-Tabletten (nüchtern), ohne eine Erhöhung des TMAX (1,5 h für beide Zusammensetzungen).
(b) Vergleich von Testsubstanz Nopap-Pulver nüchtern und nach Nahrungsaufnahme – siehe Tabelle 2
Das 90% Vertrauensintervall der CMAX lag außerhalb des erlaubten Bioäquivalenzbereiches von 80–125%; der mittlere Verhältniswert (84,8%) lag jedoch innerhalb des erlaubten Bioäquivalenzbereichs. Außerdem fand sich nach Nahrungsaufnahme keine signifikante Erniedrigung des CMAX (p > 0,05). Das 90% Vertrauensintervall für den In-transformierten AUC und AUC-INF lag innerhalb des erlaubten Bioäquivalenzbereichs, die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant, und die mittleren Verhältniswerte, die einen Messwert für die Bioverfügbarkeit darstellen, lagen innerhalb des 80–125% "Bioäquivalenz-" Bereichs für beide "Ausmaß der Absorptions-"Parameter (97,9% bzw. 101,1% für AUC bzw. AUC-INF). Die mittleren TMAX-Werte von 6,0 h bei Nopap Pulver (nach Nahrungsaufnahme) und 2,92 h nach Nopap Pulver (nüchtern) waren statistisch signifikant unterschiedlich.
Gemäß den Bioäquivalenz-Richtlinien der FDA 1992 müssen, damit ein Erzeugnis mit verzögerter Freisetzung eine vergleichbare Wirkung nach Nahrungsaufnahme zeigt, die mittleren Verhältnisse der In-transformierten kleinsten Fehlerquadrate der pharmakokinetischen Parameter AUC, AUC-INF und CMAX innerhalb des 80–125% Bereichs liegen. Auf der Basis dieser Richtlinien ist Nopap-Pulver daher bioäquivalent unter nüchternen Bedingungen und nach Nahrungsmittelaufnahme, wobei die einzige Wirkung einer Nahrungsaufnahme eine signifikante Verlängerung der TMAX ist.
Tabelle 3 fasst den Vergleich von Tylenol Extrastark Tabletten (nüchtern) und Testsubstanz Nopap Pulver (nach Nahrungsaufnahme) zusammen.
BEISPIEL 3
Paracetamol-Pulver – Simulation zum Gleichgewichtszustand
Auf der Basis der Daten aus Beispiel 2 wurde eine Studie zur Voraussage der 24 h-Plasmakonzentration nach Einmalgabe durchgeführt. Es wurde die Plasmakonzentration gegen das Zeitprofil einer zweimal täglichen Gabe von beschichtetem Paracetamolpulver (entsprechend Beispiel 1) untersucht.
In einer simulierten Studie wurde beschichtetes Paracetamolpulver in einer Dosis von 2 g alle 12 h verabreicht. Die tägliche Gesamtdosis (4 g) stimmt daher mit der derzeitigen Dosisempfehlung für Paracetamol bei Erwachsenen überein.
Bei einer Dosierung von 2 g zweimal täglich fällt die Plasmakonzentration von Paracetamol nicht unter 4 mg/l und bleibt weit unterhalb 20 mg/l. Wie in einer Übersicht von Prescott [Paracetamol, A Critical Bibliographic review, Taylor & Francis, London, 1996, S. 228–229] beschrieben, liegt der therapeutische Bereich für eine wirksame Schmerzlinderung bei etwa 5 bis 20 mg/l, wobei für eine antipyretische Aktivität ein gleicher Bereich gilt.
Bei einer wiederholten Verabreichung von herkömmlichem Paracetamol in einer Dosierung von 1 g alle 6 h (4 g täglich in vier Dosen aufgeteilt) beträgt weiterhin die mittlere Plasmamindestkonzentration (unmittelbar vor der nächsten Dosis) 3 mg/l, und die mittlere Maximalkonzentration betrug etwa 12 mg/l [Nielson et al. (1991) British Journal of Clinical Pharmacology 31: 267–270]. Daher liegen bei der beschichteten Paracetamol-Formulierung die Gleichgewichtszustand-Konzentrationen für beschichtetes Paracetamol-Pulver innerhalb dieses Bereiches.
Zusammenfassend gestatten die vorläufigen Ergebnisse die Annahme, dass die bei einer zweimal täglichen Verabreichung von beschichtetem Paracetamol-Pulver erhaltenen Paracetamol-Plasmakonzentrationen innerhalb des Konzentrationsbereiches liegen, der mit einer viermal täglichen Dosierung herkömmlicher Paracetamol-Formulierungen erreicht wird. Eine zweimal tägliche Gabe von erfindungsgemäß beschichtetem Paracetamol-Pulver liefert eine gute antipyretische und analgetische Wirkung während 24 Stunden. Der vielleicht wichtigste Vorteil ist eine Linderung des Nachtschmerzes, insbesondere bei Patienten mit arthritischen Zuständen, die zu einer Morgensteifheit führen.
BEISPIEL 4
Es wurde eine Slurry der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Die Slurry wurde bei einer Gaseinlasstemperatur von 100°C sprühgetrocknet und ein frei fließendes feines Pulver erhalten, das zufriedenstellende Eigenschaften bezüglich der verzögerten Freisetzung und eine ausreichende Geschmacksneutralisierung des Clarithromycin bereitstellte.

Claims

Geschmacksneutrale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, umfassend sprühgetrocknete Pulverteilchen mit einem Kernelement, das eine oder mehrere pharmazeutisch aktive Verbindungen enthält, und einen im Wesentlichen durchgängigen polymeren Überzug, wobei nicht mehr als 25% der Teilchen ein Kernelement von weniger als 25 μm und nicht mehr als 2% der Teilchen ein Kernelement von mehr als 250 μm aufweisen, und wobei die eine oder mehrere pharmazeutisch aktive(n) Verbindung(en) eine Kristallmorphologie mit einem Aspektverhältnis von weniger als 3 haben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Aspektverhältnis zwischen 1 und 2 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Aspektverhältnis etwa 1 beträgt und sich eine im Wesentlichen runde Form ergibt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Aspektverhältnis 1 und die Form rund ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Kernelement eine Teilchengröße zwischen 0,1 μm und 250 μm aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Teilchengröße 35 bis 125 μm ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Überzug weniger als 20 Gew.-% des Gewichts der Zusammensetzung entspricht.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der polymere Überzug ein Ethylcelluloseüberzug ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Dicke des Überzugs im Bereich von 0,005 bis 25 μm liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutisch aktive Verbindung Paracetamol ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die pharmazeutisch aktive Verbindung Clarithromycin ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte des Mischens des Kernelements und des Überzugs in einem Verdünnungsmittel und Sprühtrocknen des Gemisches, um ein Pulver zu erzeugen.