ES2227826T3 - Composiciones farmaceuticas con sabor enmascarado. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas con sabor enmascarado.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA FORMULACION FARMACEUTICA EN FORMA DE POLVO OBTENIDA MEDIANTE SECADO POR ATOMIZACION PARA FORMAR UN NUCLEO ENVUELTO DE POLIMERO. ESTA ENVOLTURA PERMITE DISIMULAR EL SABOR DEL PRINCIPIO ACTIVO PRESENTE EN EL NUCLEO Y ASEGURA PROPIEDADES DE LIBERACION PROLONGADA.
Description
Composiciones farmacéuticas con sabor
enmascarado.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica en forma de polvo para la administración de
compuestos farmacéuticamente activos.
Las formulaciones farmacéuticas para la
administración oral se pueden suministrar en una gama de formas, que
incluyen comprimidos, cápsulas, pastillas y polvos. Para algunos
pacientes existen varias ventajas en ser capaces de suministrar
compuestos farmacéuticos en forma de polvo y esto es particularmente
importante para los pacientes incapaces de tolerar comprimidos o
cápsulas grandes. Cuando se usa una forma en polvo de formulación
farmacéutica generalmente no se requieren excipientes. Así, una
formulación en forma de polvo es particularmente útil cuando son
necesarias dosis altas y frecuentes, tal como ocurre en el caso de
los analgésicos.
Sin embargo, las pequeñas partículas que
constituyen el polvo tienen una gran área superficial y tienden a
liberar el compuesto farmacéutico muy rápidamente. Por esta razón,
generalmente los polvos no se consideran adecuados para
formulaciones de liberación sostenida. También es difícil
proporcionar polvos en los que el compuesto farmacéutico tenga un
sabor desagradable ya que esto es obvio en el producto.
Comúnmente, en las formulaciones las propiedades
de enmascaramiento del sabor y de liberación sostenida se logran
mediante la encapsulación de la sustancia farmacéutica activa en una
cápsula o mediante técnicas de microencapsulación en las que se
aplica a la formulación un revestimiento de un polímero.
El método preferido de producción de polvos es
mediante el secado por pulverización de una disolución. Sin embargo,
la enseñanza tradicional es que esto no producirá un polvo revestido
que tenga propiedades de liberación sostenida porque se considera
que el revestimiento producido es demasiado poroso. Véase Deasey,
P.B. (1984), en: Microencapsulation and Related Drug Processes,
capítulo 8; pp. 181-192, Marcel Dekker Inc.,
N.Y.
En el documento US 4.767.789 se ha usado
etilcelulosa para revestir el acetaminofeno para enmascarar el sabor
amargo. Sin embargo, el límite inferior de etilcelulosa es 24% en
peso y se especifica explícitamente que no se consigue el
enmascaramiento del sabor del acetaminofeno si la etilcelulosa cae
por debajo de este límite. Los procedimientos de secado por
pulverización usados para revestir el acetaminofeno fracasan en
enmascarar el sabor a bajas concentraciones de etilcelulosa ya que
el revestimiento es generalmente poroso e irregular con superficies
rugosas y esto conduce a un enmascaramiento del sabor ineficaz
debido a la liberación rápida del compuesto farmacéutico de la forma
de dosificación.
En el documento AU 79507/87 A también se ha usado
etilcelulosa para revestir el acetaminofeno mediante secado por
pulverización, para proporcionar un polvo de sabor neutro. El
documento AU 49161/85 A describe micropartículas de liberación
controlada que se pueden obtener mediante secado por pulverización.
Las micropartículas comprenden un ingrediente activo y opcionalmente
un excipiente en mezcla íntima con un polímero, en las que el
ingrediente activo y el excipiente están uniformemente distribuidos
a lo largo de la matriz.
Ahora se ha encontrado algo sorprendentemente que
se pueden producir satisfactoriamente formulaciones en forma de
polvo formadas por técnicas de secado por pulverización y que tienen
propiedades adecuadas enmascarantes del sabor y de liberación
sostenida. Se cree que el error conceptual anterior de que no se
podían formar polvos adecuados mediante técnicas de secado por
pulverización puede haber surgido porque durante la formación de
comprimidos la compresión del polvo pudo haber dañado los
revestimientos de polímeros.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica de liberación sostenida y
sabor enmascarado que comprende partículas en forma de polvo secadas
por pulverización que tienen un elemento núcleo que contiene uno o
más compuestos farmacéuticamente activos y un revestimiento polímero
sustancialmente continuo sobre el mismo, en la que no más que 25% de
las partículas tienen un elemento núcleo de menos que 25 \mum y no
más que 2% de dichas partículas tienen un núcleo por encima de 250
\mum, y en la que dichos uno o más compuestos farmacéuticamente
activos tienen una morfología cristalina con una relación de aspecto
de menos que 3.
La presente invención también proporciona un
método de preparar formulaciones farmacéuticas que incluye las
etapas de mezclar un elemento núcleo y un material de revestimiento
en un diluyente y secar por pulverización la mezcla para formar una
formulación en forma de polvo.
Por consiguiente, en un aspecto preferido, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica de
liberación sostenida y sabor enmascarado como se describió
anteriormente que puede proporcionar control farmacéutico durante 24
horas.
Preferiblemente, la composición farmacéutica
incluye: aproximadamente 90% a 77%, preferiblemente 90 a 80% en
peso, basado en el peso total de la composición, de un elemento
núcleo que al menos incluye un ingrediente farmacéuticamente activo;
y aproximadamente 20% a 70% en peso de un revestimiento
sustancialmente continuo del elemento núcleo formado de un material
de revestimiento que incluye un polímero.
Según la presente invención, el elemento núcleo
de la composición farmacéutica revestida puede preferiblemente
incluir hasta 100% en peso del ingrediente farmacéuticamente
activo.
El elemento núcleo puede además incluir vehículos
o excipientes, cargas, agentes saborizantes, agentes estabilizantes
y/o agentes colorantes. Las cargas adecuadas se pueden seleccionar
de materiales insolubles tales como dióxido de silicio, dióxido de
titanio, talco, alúmina, almidón, caolín, polacrilina de potasio,
celulosa en polvo y celulosa microcristalina y sus mezclas. Las
cargas solubles se pueden seleccionar de manitol, sacarosa, lactosa,
dextrosa, cloruro de sodio, sorbitol y sus mezclas.
La carga puede estar presente en cantidades de
hasta aproximadamente 75% en peso basado en el peso total de la
composición.
Más preferiblemente, el elemento núcleo tiene una
distribución de tamaño de partícula con una mediana de
aproximadamente 100 \mum. En la distribución, las partículas
pueden variar de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 250
\mum, más preferiblemente de 25 \mum a aproximadamente 250
\mum. Mucho más preferiblemente, el tamaño de partícula es 35 a
125 \mum. Si la mediana de la distribución está próxima a ambos
extremos de la distribución pueden ser afectadas las características
de liberación sostenida o de enmascaramiento del sabor. No más que
25% de las partículas serán menores que 25 \mum, y no más que 2%
estarán por encima de 250 \mum.
El ingrediente farmacéuticamente activo se puede
seleccionar de uno cualquiera de los siguientes:
Agentes antiácidos, sustancias antiinflamatorias,
agentes dilatadores coronarios, agentes vasodilatadores periféricos,
agentes antiinfecciosos, agentes psicotrópicos, agentes antimanías,
agentes estimulantes, agentes antihistamínicos, agentes laxantes,
agentes descongestionantes, vitaminas, agentes sedantes
gastrointestinales, preparaciones antidiarreicas, fármacos
antianginales, agentes vasodilatadores, agentes antiarrítmicos,
fármacos antihipertensores, tratamientos vasoconstrictores y contra
la migraña, fármacos anticoagulantes y antitrombóticos, agentes
analgésicos, agentes antipiréticos, agentes hipnóticos, agentes
sedantes, agentes antieméticos, agentes antináuseas, agentes
anticonvulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiper e
hipoglicémicos, preparaciones tiroideas y antitiroideas, agentes
diuréticos, agentes antiespasmódicos, agentes relajantes uterinos,
aditivos minerales y nutricionales, fármacos antiobesidad, fármacos
anabólicos, fármacos eritropoyéticos, agentes antiasmáticos, agentes
broncodilatadores, agentes expectorantes, agentes supresores de la
tos, agentes mucolíticos, fármacos antiúlceras y antiuricémicos;
Agentes sedantes gastrointestinales tales como la
metoclopramida y el bromuro de propantelina, agentes antiácidos
tales como trisilicato de aluminio, hidróxido de aluminio y
cimetidina;
Fármacos antiinflmatorios tales como
fenilbutazona, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno,
diclofenac, dexametasona, y prednisona;
Fármacos vasodilatadores coronarios tales como
trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida y tetranitrato de
pentaeritritol, periféricos;
Agentes vasodilatadores cerebrales tales como
soloctidilo, vincamina, oxalato de naftidrofurilo, mesilato de
co-dergocrina, cilandelato, papaverina y ácido
nicotínico;
Sustancias antiinfecciosas tales como estearato
de eritromicina, cefalexina, ácido nalidixico, hidrocloruro de
tetraciclina, ampicilina, flucloxacilina de sodio, mandelato de
hexamina, hipurato de hexamina, y amoxacilina y vancomicina;
Fármacos neurolépticos tales como flurazepam,
diazepam, temazepam, amitriptilina, doxepina, carbonato de litio,
sulfato de litio, clorpromazina, tioridazina, trifluperazina,
flufenazina, piperotiazina, haloperidol, hidrocloruro de
maprotilina, imipramina y desmetilimipramina;
Agentes estimulantes del sistema nervioso
central, tales como metilfenidato, efedrina, epinefrina,
isoproterenol, sulfato de anfetamina e hidrocloruro de
anfetamina;
Fármacos antihistamínicos, tales como
difenhidramina, difenilpiralina, clorfeniramina y
bromfeniramina;
Fármacos antidiarreicos, tales como bisacodilo e
hidróxido de magnesio, el fármaco laxante, dioctilsulfosuccinato de
sodio;
Suplementos nutricionales tales como ácido
ascórbico, alfa-tocoferol, tiamina y piridoxina;
Agentes antivíricos tales como aciclovir;
Fármacos antiespasmódicos, tales como diciclomina
y difenoxilato, fármacos que afectan el ritmo del corazón tales como
verapamilo, nifedipina, diltiazem, procainamida, disopiramida,
tosilato de bretilio, sulfato de quinidina y gluconato de
quinidina;
Fármacos usados en el tratamiento de la
hipertensión tales como hidrocloruro de propranolol, monosulfato de
guanetidina, metildopa, hidrocloruro de oxprenolol, captopril e
hidralazina;
Fármacos usados en el tratamiento de la migraña,
tal como la ergotamina;
Fármacos que afectan a la capacidad de
coagulación de la sangre, tales como el ácido
epsilón-aminocaproico y sulfato de protamina;
Fármacos analgésicos tales como ácido
acetilsalicílico, acetaminofeno, fosfato de codeína, sulfato de
codeína, oxicodona, tartrato de dihidrocodeína, oxicodeinona,
morfina, heroína, nalbufina, tartrato de butorfanol, hidrocloruro de
pentazocina, ciclazacina, petidina, buprenorfina, escopolamina y
ácido mefenámico;
Fármacos antiepilépticos, tales como fenotoína de
sodio y valproato de sodio;
Fármacos neuromusculares tales como dantroleno de
sodio;
Sustancias usadas en el tratamiento de la
diabetes, tales como tolbutamida, disbenasa, glucagón, insulina y
metformin;
Fármacos usados en el tratamiento de la
disfunción de la glándula tiroides, tales como triyodotironina,
tiroxina y propiltiouracilo;
Fármacos diuréticos, tales como furosemida,
clortalidona, hidroclortiazida, espironolactona y trimterona, el
fármaco relajante uterino ritodrina;
Agentes supresores del apetito, tales como
hidrocloruro de fenfluramina, fentermina e hidrocloruro de
dietilproprión;
Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores, tales
como aminofilina, teofilina, salbutamol, sulfato de orciprenalina y
sulfato de terbutalina;
Fármacos expectorantes, tales como guaifenesina,
agentes supresores de la tos, tales como dextrometorfano y
noscapina;
Fármacos mucolíticos tales como
carbocisteína;
Agentes antisépticos, tales como cloruro de
cetilpiridinio, tirotricina y clorhexidina;
Fármacos descongestionantes, tales como
fenilpropanolamina y pseudoefedrina, fármacos hipnóticos, tales como
dicloralfenazona y nitrazepam;
Fármacos antináuseas tales como teoclato de
prometazina;
Fármacos hemopoyéticos, tales como sulfato
ferroso, ácido fólico y gluconato de calcio; y
Fármacos uricosúricos, tales como sulfinpirazona,
alopurinol y probenecid.
Los fármacos particularmente preferidos son:
ambroxol, ibuprofeno, paracetamol, ácido
5-aminosalicílico, dextrometorfano, propranolool,
teofilina, diltiazem, metildopa, pseudoefedrina, cimetidina,
cefalexina, cefaclor, cefradina, naproxeno, piroxicam, diazepam,
diclofenac, indometicina, amoxicilina, pivampicilina, bacampicilina,
dicloxacilina, eritromicina, estearato de eritromicina, lincomicina,
mesilato de co-dergocrina, doxiciclina, dipiridamol,
frusemida, triamtereno, sulindac, nifedipina, atenolol, lorazepam,
gilbencalamida, salbutamol, trimetoprim/sulfametoxazol,
espironolactona, maleato de carbinoxamina, guaifenesina, cloruro de
potasio y tartrato de metoprolol.
Los fármacos especialmente preferidos incluyen
paracetamol, cimetidina, dextrometorfano, ambroxol, risperidona,
ibuprofeno, amoxicilina, vancomicina, aciclovir, fenidato de metilo,
metformin y fenitoína.
El material de revestimiento puede incluir un
polímero que al menos incluya uno de los siguientes: metilcelulosa,
etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de
celulosa (de peso molecular bajo, medio o alto), acetato propionato
de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de
celulosa, carboximetilcelulosa, triacetato de celulosa, sal sódica
del sulfato de celulosa, poli(metacrilato de metilo),
poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de
butilo), poli(metacrilato de isobutilo),
poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de
fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de
isopropilo), poli(acrilato de isobutilo),
poli(acrilato de octadecilo), polietileno, polietileno de
baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno,
polietilenglicol, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de
etileno), poli(alcohol vinílico),
poli(vinil-isobutil-éter),
poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo),
polivinilpirrolidona.
Preferiblemente, el polímero es un polímero
insoluble en agua.
Preferiblemente, el polímero insoluble en agua se
selecciona de etilcelulosa o dispersiones de etilcelulosa y
polímeros de ésteres acrílicos y/o metacrílicos, acetatos, butiratos
o propionatos de celulosa, o copolímeros de acrilatos o metacrilatos
que tengan un bajo contenido de amonio cuaternario, y
semejantes.
Preferiblemente, el material polímero de
revestimiento incluye etilcelulosa.
El material de revestimiento según este aspecto
de la presente invención puede además incluir al menos un
plastificante.
El plastificante se puede seleccionar de ftalato
de dietilo, citrato de trietilo, citrato de acetilo y trietilo,
triacetina, citrato de tributilo, polietilenglicol, propilenglicol,
glicerina, sebacato de dibutilo, aceite de ricino y semejantes.
El plastificante puede estar presente en
cantidades de 0 a aproximadamente 50% en peso basado en el peso
total del revestimiento.
El material de revestimiento según la presente
invención puede tomar cualquier forma adecuada que proporcione un
revestimiento continuo y aún proporcione liberación sostenida y
enmascaramiento del sabor.
El revestimiento sustancialmente continuo está
sustancialmente exento de agujeros. La naturaleza sustancialmente
continua del revestimiento se puede lograr secando por pulverización
una suspensión o dispersión del ingrediente farmacéuticamente activo
en una disolución de la composición de revestimiento que incluye un
polímero en un disolvente en un gas de secado que tenga un bajo
punto de rocío. Preferiblemente, el punto de rocío puede ser menor
que 0ºC, más preferiblemente menor que aproximadamente -15ºC.
Por "revestimiento sustancialmente continuo"
se quiere decir un revestimiento que retiene un aspecto uniforme y
continuo cuando se aumenta 1000 veces en un microscopio de barrido
electrónico, y en el que no es evidente ningún agujero o ruptura del
revestimiento que reduzca el enmascaramiento del sabor.
Los revestimientos típicos pueden estar en el
intervalo de aproximadamente 0,005 a 25 \mum, preferiblemente de
aproximadamente 0,05 \mum a 5 \mum.
El disolvente que se puede usar en la preparación
del revestimiento de la composición puede ser un disolvente
orgánico. El disolvente puede ser tal que constituya un buen
disolvente del material de revestimiento, pero es sustancialmente un
no solvente o un disolvente pobre del ingrediente farmacéuticamente
activo. Aunque el ingrediente activo se puede disolver parcialmente
en el disolvente, en este aspecto de la invención el ingrediente
activo se separará del disolvente por precipitación durante el
procedimiento de secado por pulverización mucho más rápidamente que
el material de revestimiento.
El disolvente se puede seleccionar de alcoholes
tales como metanol, etanol, hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano (cloruro de metileno), hidrocarburos tales como
ciclohexano, y sus mezclas. Se ha encontrado que el diclorometano
(cloruro de metileno) es particularmente adecuado.
Normalmente, la concentración de polímero en el
disolvente será menor que 75% en peso. Normalmente, la concentración
estará en el intervalo de 10-30% en peso.
Cuando el polímero es etilcelulosa, el disolvente
es preferiblemente cloruro de metileno. La concentración de
etilcelulosa está preferiblemente en el intervalo de
5-10%, mucho más preferiblemente 7% en peso basada
en la concentración total del material de revestimiento.
El ingrediente farmacéuticamente activo,
suministrado en una forma adecuada para revestir, se puede suspender
en la disolución de material de revestimiento/disolvente orgánico,
preferiblemente en una disolución de etilcelulosa/cloruro de
metileno en una concentración en el intervalo de
10-30% en peso, preferiblemente en el intervalo de
14-20% en peso.
La forma puede influir en la cobertura y
estabilidad del revestimiento. Los ángulos agudos de un cristal
pueden provocar debilidad en el revestimiento. Estas esquinas agudas
pueden conducir a puntos de tensión en el revestimiento y provocar
debilidad en la estructura, lo que posiblemente conduce a la
liberación prematura del compuesto farmacéutico de la composición
farmacéutica.
Cuando el revestimiento es más fino en los
vértices, esto conduce a una liberación más rápida.
La composición según la presente invención es
aplicable a ingredientes farmacéuticamente activos que tengan una
morfología cristalina y particularmente una baja relación de
aspecto. La relación de aspecto es una medida de la longitud
comparada con la anchura. Por ejemplo, una relación de aspecto de 1
sería una caja o una esfera. Cuanto mayor sea la relación de
aspecto, más puntiagudos serán los cristales y semejantes a
agujas.
La geometría del cristal puede dar lugar a un
revestimiento relativamente fino en las puntas de las agujas
cristalinas, y las velocidades de liberación pueden ser más rápidas
de lo que se prefiere con tales ingredientes activos. Similarmente,
cuando el ingrediente farmacéuticamente activo exhibe una alta
solubilidad en agua o en un disolvente orgánico, las velocidades de
liberación pueden ser más rápidas que las requeridas en una
aplicación particular. Además, las áreas de revestimiento fino son
susceptibles romperse y resquebrajarse y, por lo tanto, ineficaces
para la liberación sostenida y el enmascaramiento del sabor.
Los solicitantes han encontrado que una forma
esférica de la partícula es más ventajosa tanto para la estabilidad
del revestimiento como para una alta carga útil del ingrediente
farmacéuticamente activo. Por lo tanto, la relación de aspecto es
menor que 3, más preferiblemente de 1 a 2, y mucho más
preferiblemente aproximadamente 1, proporcionando una forma
sustancialmente redondeado. Más preferiblemente, la relación de
aspecto es 1 y la forma es redonda.
También es preferible que todas las partículas
sean del mismo tamaño y forma. Inconsistencias en la forma y el
tamaño pueden conducir a un revestimiento inconsistente. Cuando las
partículas del fármaco son de diferentes tamaños y formas, los
materiales polímeros de revestimiento tales como la etilcelulosa se
depositarán diferentemente sobre cada partícula. Por lo tanto, es
preferible tener todas las partículas del mismo tamaño y forma para
que el procedimiento de revestimiento se controle y mantenga
mejor.
Por consiguiente, en una forma preferida, la
composición puede incluir un elemento núcleo que comprende
aproximadamente 30% a 80% en peso basado en el peso total de la
composición, incluyendo dicho elemento núcleo:
Aproximadamente de 52 a 85% en peso de un
ingrediente farmacéuticamente activo; y
Aproximadamente de 5% a 25% en peso de un
componente suplementario seleccionado de ceras, polímeros insolubles
en agua, polímeros entéricos, y polímeros parcialmente solubles en
agua y otros excipientes farmacéuticos adecuados.
El componente suplementario se puede facilitar en
una mezcla íntima con el ingrediente activo o como un
prerrevestimiento sobre el mismo. Cuando se forma una mezcla íntima
se pueden usar polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa.
Cuando se forma un prerrevestimiento se prefiere
un revestimiento de cera. Se puede usar una cera de parafina o cera
carnauba. En una forma preferida, el ingrediente farmacéuticamente
activo es un compuesto de una alta solubilidad en agua o en un
disolvente y el componente suplementario forma un prerrevestimiento
sobre el ingrediente activo.
El secado por pulverización del ingrediente
farmacéuticamente activo y del polímero en el disolvente supone
pulverizar una corriente de aire en una suspensión atomizada de modo
que se provoca que el disolvente se evapore dejando al fármaco
revestido con el material polímero de revestimiento.
Preferiblemente, para un disolvente tal como
cloruro de metileno, la concentración de disolvente en la cámara de
secado se mantiene por encima de 40.000 partes, más preferiblemente
en el intervalo de aproximadamente 40.000 a 100.000 partes por
millón de disolvente orgánico.
El procedimiento de secado por pulverización de
tales disolventes se puede llevar a cabo a una temperatura de
proceso de aproximadamente 5ºC a 35ºC.
La utilización de un gas de secado que exhiba un
bajo punto de rocío ayuda a la producción de un revestimiento
sustancialmente continuo. También se ha encontrado que la presencia
de un disolvente durante la etapa de secado ralentiza la velocidad
de evaporación del disolvente tal que se produce un revestimiento
sustancialmente continuo que exhibe una permeabilidad reducida. La
concentración de no solvente (por ejemplo agua) presente se debe
mantener muy baja lo que, en combinación con las condiciones de
secado controladas, da lugar a microcápsulas con revestimientos
continuos. Estos dos factores pueden estar interrelacionados. Así,
cuanto mayor sea el punto de rocío del gas de secado, mayor será la
presión de vapor del disolvente requerido en el sistema para dar un
revestimiento sustancialmente continuo.
El procedimiento de secado puede ser de cualquier
tipo adecuado.
El secado por pulverización de las composiciones
farmacéuticas se puede emprender utilizando atomizadores rotatorios,
neumáticos o a presión, localizados en un secadero por pulverización
de flujo en corriente directa, contracorriente o mixto, o sus
variaciones.
El gas de secado se puede calentar o enfriar para
controlar la velocidad de secado. Se puede usar una temperatura por
debajo del punto de ebullición del disolvente. Las temperaturas de
entrada estarán típicamente en el intervalo de aproximadamente 40ºC
a 120ºC, y las temperaturas de salida serán aproximadamente de 5ºC a
35ºC.
La presente invención permite la optimización de
la formación del revestimiento para reunir las necesidades del
material o aplicación. El ajuste de la composición de revestimiento
permite la modificación del perfil de liberación del material. El
control de los parámetros de proceso, que incluyen la temperatura,
concentración de disolvente, capacidad del secadero por
pulverización, presión del aire de atomización, tamaño de gotita,
viscosidad, presión total del aire en el sistema y sistema de
disolventes, permite la formación de un intervalo de revestimientos,
que varían desde revestimientos densos, continuos, no porosos hasta
matrices microcápsula/polímero más porosas.
El procedimiento de secado por pulverización
puede utilizar un método que emplea una tobera para atomizar los
fármacos en la disolución de material polímero de
revestimiento/disolvente orgánico. Preferiblemente, se usa
atomización neumática. La tobera produce gotitas individuales con
una única unidad de fármaco suspendida en una disolución de material
polímero de revestimiento/disolvente orgánico. La separación del
disolvente orgánico da lugar a una unidad de dosificación del
fármaco revestida con el material polímero de revestimiento.
Preferiblemente, la tobera es una tobera de dos
fluidos. En una tobera de dos fluidos la relación de
disolvente/fármaco a aire es importante y ésta se puede variar
optimizando las posiciones relativas de los pasos internos y de
salida. Las condiciones de operación incluyen variaciones de las
temperaturas del aire de entrada, temperaturas del aire de salida,
presiones del aire, caudales de alimentación de las suspensiones de
fármaco y disolvente, atomización, calidad del aire y diámetros de
salida de los pasos de entrada y salida del atomizador.
Preferiblemente, la temperatura del aire de entrada es
aproximadamente 70-150ºC, la temperatura del aire
de salida está en el intervalo de 20-50ºC, el caudal
de aire está en el intervalo de 40-1300 kg/h, los
caudales de alimentación de disolvente y fármaco están en el
intervalo de 3-75 kg/h, la cantidad de aire de
atomización está en el intervalo de 6-60 kg/h y los
diámetros de salida de los pasos de entrada y salida son
aproximadamente 2-6 mm y 4-12 mm de
diámetro, respectivamente.
Más preferiblemente, la temperatura del aire de
entrada es aproximadamente 100ºC, la temperatura del aire de salida
está en el intervalo de 25-35ºC, el caudal de aire
está en el intervalo de 40-80 kg/h, los caudales de
alimentación de disolvente y fármaco están en el intervalo de
8-9 kg/h, la cantidad de aire de atomización está en
el intervalo de 7-9 kg/h y los diámetros de salida
de los pasos de entrada y salida son aproximadamente
2-3 mm y 4-6 mm de diámetro,
respectivamente.
El producto se puede recoger por cualquier medio
disponible para el experto. Preferiblemente, el método de recogida
es mediante filtros de mangas o ciclones.
Por consiguiente, en un aspecto preferido la
presente invención proporciona además una etapa de postratamiento
para separar el disolvente residual. El postratamiento puede incluir
una etapa de postsecado que incluya el secado del producto final en
una bandeja y el secado del producto a una temperatura del lecho
suficiente para separar el exceso de disolvente pero no para
degradar el fármaco. Preferiblemente, la temperatura está en el
intervalo de 35ºC a 45ºC, más preferiblemente a 40ºC.
La composición farmacéutica puede estar en forma
de un polvo con una distribución de tamaño de partícula en el
intervalo de 0,1 \mum a 250 \mum, más preferiblemente en el
intervalo de 35 \mum a 125 \mum. El pequeño tamaño de partícula
asegura que las partículas tengan en la boca una sensación
sustancialmente no arenosa. El pequeño tamaño de partícula también
puede minimizar la disgregación de las partículas en la boca, por
ejemplo mediante los dientes. Cuando está en forma de polvo, la
composición farmacéutica se puede administrar directamente en la
boca o mezclarse con un vehículo tal como agua, o composiciones
semilíquidas tales como jarabes y yogurt. Preferiblemente, la
composición farmacéutica es un polvo que se mezcla con agua antes de
la ingestión.
Además, la composición farmacéutica de sabor
enmascarado se puede suministrar en cualquier forma adecuada de
dosificación unitaria.
Debido a las características de liberación
sostenida de la composición farmacéutica, se puede usar como un
medio para tratar trastornos en los que se requiere alivio durante
un período de tiempo. Ejemplos de trastornos incluyen infecciones
bacterianas; trastornos relacionados con el dolor que incluyen
artritis, reumatismo y dolor muscular; infecciones víricas;
depresiones; diabetes y epilepsia. Los compuestos farmacéuticos
útiles para tratar estos trastornos incluyen antibióticos tales como
la amoxicilina o la vancomicina; analgésicos tales como el
paracetamol o el ibuprofeno; agentes antivíricos tales como
aciclovir; agentes estimulantes tales como metilfenidato; agentes
antidiabéticos tales como metformin y agentes antiepilépticos tales
con fenitoína.
La presente invención se describirá ahora más
completamente con referencia a los ejemplos que la acompañan.
Se disolvió etilcelulosa en cloruro de metileno y
a continuación se dispersó paracetamol en la disolución, en la
siguiente formulación, para producir una suspensión.
| Etilcelulosa N10F | 7% en peso |
| Paracetamol | 28% en peso |
| Cloruro de metileno | 65% en peso |
A continuación, esta suspensión se secó por
pulverización en un atomizador de 2 fluidos NIRO "PM" en las
siguientes condiciones de proceso:
| Inserto de fluidos | 1,3 mm |
| Bolsa de aire | 5,0 mm |
| Caudal de alimentación | 3,0 kg/h |
| Caudal de gas atomizador | 5-6 m^{3}/h |
| Temperatura de entrada del gas de proceso | 40ºC |
| Caudal del gas de proceso | 20 m^{3}/h |
El producto final formulado es un polvo blanco de
sabor enmascarado y fluir libre, que consta de 80% de paracetamol y
20% de etilcelulosa con un tamaño medio de partícula menor que 150
\mum.
Se llevó a cabo un estudio piloto en 6 varones
sanos para evaluar los parámetros farmacocinéticos tras la inyección
de 1000 mg de una dosis única de comprimido de tilenol de
resistencia extra (liberación inmediata) y el polvo de paracetamol
revestido de ensayo (nopap) (liberación sostenida, preparado según
el ejemplo 1).
Se administraron a 6 varones sanos 1000 mg de
comprimido Tilenol® de resistencia extra o de polvo de paracetamol
revestido de ensayo (nopap) preparado según el ejemplo 1. Se
midieron las concentraciones de paracetamol en plasma en ayunas y
sin ayunar.
Las tablas 1, 2 y 3 se sumarizan las
comparaciones estadísticas. En la tabla 4 se muestran la media
aritmética y los parámetros farmacocinéticas individuales para cada
tratamiento estudiado.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Tratamiento B: 1 x 1000 mg de polvo nopap, en ayunas (lote nº
50089214)- Faulding - ensayo\cr \begin{minipage}[t]{150mm}
Tratamiento A: 2 x 500 mg de comprimido tilenol de resistencia extra
(lote nº SEA704)- McNeil - referencia, en
ayunas\end{minipage} \cr Los valores de los tratamientos B y A
son las medias de mínimos cuadrados (LSMEANS) del ANOVA\cr Los
parámetros con el prefijo L están transformados a escala
logarítimica.\cr Diferencia PCT = diferencia entre tratamientos
(B - A) expresada como porcentaje de tratamiento A\cr
\bullet = valor no calculado\cr PR>[T] = Ensayo ANOVA de las
diferencias significativas entre tratamientos\cr Poder = Poder (%)
para detectar diferencias del 20% entre tratamientos (a = 0,05)\cr
\begin{minipage}[t]{145mm} Relación media = 100
exp(ensayo-referencia) sólo para parámetros
transformados a escala
logarítmica\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Tratamiento C: 1 x 1000 mg de polvo nopap, sin ayunar (lote nº
50089214)- Faulding - ensayo\cr Tratamiento B: 1 x 1000 mg de polvo
nopap, en ayunas (lote nº 50089214)- Faulding - referencia\cr Los
valores de los tratamientos C y B son las medias de mínimos
cuadrados (LSMEANS) de ANOVA\cr Los parámetros con el prefijo L
están transformados a escala logarítimica.\cr Diferencia PCT =
diferencia entre tratamientos (C-B) expresada como
porcentaje de tratamiento B\cr \bullet = valor no calculado\cr
PR>[T] = Ensayo ANOVA de las diferencias significativas entre
tratamientos\cr Poder = Poder (%) para detectar diferencias del 20%
entre tratamientos (a = 0,05)\cr Relación media = 100
exp(ensayo-referencia) sólo para parámetros
transformados a escala
logarítmica\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Tratamiento C: 1 x 1000 mg de polvo nopap, en ayunas (lote
nº50089214)- Faulding - ensayo\cr \begin{minipage}[t]{150mm}
Tratamiento A: 2 x 500 mg de comprimido tilenol de resistencia extra
(lote nº SEA704)- McNeil - referencia, en
ayunas\end{minipage} \cr Los valores de los tratamientos C y A
son las medias de mínimos cuadrados (LSMEANS) de ANOVA\cr Los
parámetros con el prefijo L están transformados a escala
logarítimica.\cr Diferencia PCT = diferencia entre tratamientos
(C - A) expresada como porcentaje de tratamiento A\cr
\bullet = valor no calculado\cr PR>[T] = Ensayo ANOVA de las
diferencias significativas entre tratamientos\cr Poder = Poder (%)
para detectar diferencias del 20% entre tratamientos (a = 0,05)\cr
Relación media = 100 exp (ensayo - referencia)
sólo para parámetros transformados a escala
logarítmica\cr}
Tratamiento
A
Tratamiento
B
Tratamiento
C
En la evaluación de las formulaciones para
determinar la bioequivalencia se comparan los intervalos de
confianza del 90% y las relaciones medias de los parámetros
farmacocinéticos CMAX, AUC y AUC-INF, transformadas
en logaritmos neperianos.
El intervalo de confianza del 90% y la relación
media para CMAX cayeron fuera del intervalo de bioequivalencia
permitido de 80-125% y la diferencia fue
estadísticamente significativa, como sería de esperar para una
formulación de liberación sostenida comparada con una formulación de
liberación inmediata. De hecho, el valor medio de CMAX mostró
aproximadamente una reducción del 70%. Aunque los intervalos de
confianza del 90% de AUC y AUC-INF transformados en
logaritmos neperianos cayeron fuera del límite inferior permitido
para la bioequivalencia y la diferencia fue estadísticamente
significativa para ambos parámetros, los valores de las relaciones
medias, que son una medida de la biodisponibilidad, estuvieron
dentro del intervalo de "bioequivalencia" de
80-125% para ambos parámetros "exentos de
absorción" (83,5% y 6,4% para AUC y AUC-INF,
respectivamente). Los valores medios de TMAX fueron 2,92 horas para
el polvo nopap y 0,58 horas para el comprimido de tilenol, y la
diferencia fue estadísticamente significativa, como sería de esperar
para una formulación de liberación sostenida comparada con una
formulación de liberación inmediata.
Así, en condiciones de ayuno, el polvo nopap
exhibe características de liberación sostenida, comparado con los
comprimidos de tilenol, con una velocidad de absorción de
paracetamol significativamente reducida como se pone de manifiesto
mediante una reducción significativa de CMAX y un aumento
significativo de TMAX. Sólo un sujeto mostró una CMAX reducida con
el polvo nopap (en ayunas) comparado con el comprimido tilenol de
resistencia extra (en ayunas), sin un aumento de TMAX (1,50 horas
para ambas formulaciones).
El intervalo de confianza del 90% para CMAX cayó
fuera del intervalo de bioequivalencia permitido de
80-125%; sin embargo, el valor de la relación media
(84,8%) estaba incluido en el intervalo de bioequivalencia
permitido. Además, la comida no provocó una reducción significativa
de CMAX (p > 0,05). Los intervalos de confianza del 90% de AUC y
AUC-INF transformados en logaritmos neperianos
cayeron dentro del intervalo permitido para la bioequivalencia, las
diferencias no fueron estadísticamente significativas, y los valores
de las relaciones medias, que son una medida de la
biodisponibilidad, estuvieron dentro del intervalo de
"bioequivalencia" de 80-125% para ambos
parámetros "exentos de absorción" (97,9% y 101,1% para AUC y
AUC-INF, respectivamente). Los valores medios de
TMAX de 6,00 horas para el polvo nopap (sin ayunar) y 2,92 horas
para el polvo nopap (en ayunas) fueron estadísticamente
significativamente diferentes.
Según con las directivas de bioequivalencia de la
FDA de 1992, para que un producto de liberación sostenida demuestre
un efecto alimenticio comparable, las relaciones medias de los
parámetros farmacocinéticas medios, AUC, AUC-INF y
CMAX, transformados en logaritmos neperianos por mínimos cuadrados,
tienen que caer dentro del intervalo de 80-125%. Por
lo tanto, basados en estas directivas, el polvo nopap es
bioequivalente cuando se administra en ayunas y sin ayunar, siendo
el único efecto de la comida un alargamiento significativo de
TMAX.
La tabla 3 sumariza la comparación del comprimido
de tilenol de resistencia extra (en ayunas) frente al polvo nopap
ensayado (sin ayunar).
Para predecir la concentración en el plasma en 24
horas se usó un estudio de dosis única basado en los resultados del
ejemplo 2. Se analizaron los perfiles de concentración en el plasma
frente al tiempo para una administración de dos veces diarias de
polvo de paracetamol revestido (según el ejemplo 1).
En estudios simulados, se administró polvo de
paracetamol revestido como una dosis de 2 g cada 12 horas. Por
tanto, la dosis total diaria (4 g) está de acuerdo las
recomendaciones de actuales de dosis de paracetamol en adultos.
Cuando se dosificó a un valor de 2 g dos veces
por día, la concentración en plasma de paracetamol no cayó por
debajo de 4 mg/l y permaneció bien por debajo de 20 mg/l. Como se
advirtió en una revisión de Prescott [Paracetamol, A Critical
Bibliographic Review, Taylor & Francis, Londres, 1996, página
228-229] el intervalo terapéutico para una analgesia
efectiva es aproximadamente 5 a 20 mg/l, con un intervalo similar
para la actividad antipiré-
tica.
tica.
Además, durante la administración repetida de
paracetamol convencional en una dosis de 1 g cada 6 horas (4 g por
día en 4 dosis divididas), la concentración media a lo largo del
plasma (inmediatamente predosis) fue 3 mg/l, y la concentración
máxima media fue aproximadamente 12 mg/l [Nelson et al.
(1991) British Journal of Clinical Pharmacology 31:
267-270]. Por consiguiente, en el paracetamol
revestido las concentraciones predichas en estado estacionario para
polvo de paracetamol revestido están dentro de este intervalo.
En conclusión, los resultados preliminares
sugieren que las concentraciones en plasma de paracetamol obtenidas
durante la administración de dos veces diarias de polvo de
paracetamol revestido estarán dentro del intervalo de
concentraciones encontradas con una dosificación de cuatro veces
diarias con formulaciones de paracetamol convencionales. Según la
presente invención, una dosificación de dos veces diarias con polvo
de paracetamol revestido proporcionaría un buen control antipirético
y analgésico durante 24 horas. Quizás, la ventaja más importante es
el alivio del dolor durante toda la noche, particularmente en
pacientes con estados artríticos que conducen a rigidez matinal.
Se produjo una suspensión con la siguiente
composición:
| Claritromicina | 50 g |
| Eudragit RS100 | 50 g |
| Etanol | 500 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 2 g |
La suspensión se secó por pulverización a una
temperatura del gas de entrada de 100ºC para producir un polvo fino
que fluía libremente que tenía propiedades satisfactorias de
liberación sostenida y un adecuado enmascaramiento del sabor de la
claritromicina.
Claims (12)
1. Una formulación farmacéutica de liberación
sostenida y sabor enmascarado, que comprende partículas en forma de
polvo secadas por pulverización que tienen un elemento núcleo que
contiene uno o más compuestos farmacéuticamente activos y un
revestimiento polímero sustancialmente continuo sobre el mismo, en
la que no más que 25% de las partículas tienen un elemento núcleo de
menos que 25 \mum y no más que 2% de dichas partículas tienen un
núcleo por encima de 250 \mum, y en la que dichos uno o más
compuestos farmacéuticamente activos tienen una morfología
cristalina con una relación de aspecto de menos que 3.
2. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha relación de aspecto es de 1 a
2.
3. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en la que dicha relación de
aspecto es aproximadamente 1 proporcionando una forma
sustancialmente redondeada.
4. La formulación farmacéutica según cualquier
reivindicación precedente, en la que dicha relación de aspecto es 1
y la forma es redonda.
5. La formulación farmacéutica según cualquier
reivindicación precedente, en la que dicho elemento núcleo tiene un
tamaño de partícula entre 0,1 \mum y 250 \mum.
6. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que dicho tamaño de partícula es 35 a 125
\mum.
7. La formulación farmacéutica según cualquier
reivindicación precedente, en la que dicho revestimiento comprende
menos que 20% del peso de la formulación.
8. La formulación según cualquier reivindicación
precedente, en la que dicho revestimiento de polímero es un
revestimiento de etilcelulosa.
9. La formulación farmacéutica según cualquier
reivindicación precedente, en la que el espesor de dicho
revestimiento está dentro del intervalo de 0,005 a 25 \mum.
10. La formulación farmacéutica según cualquier
reivindicación precedente, en la que dicho compuesto
farmacéuticamente activo es paracetamol.
11. La formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho compuesto
farmacéuticamente activo es claritromicina.
12. Un método para preparar una formulación
farmacéutica según cualquier reivindicación precedente, que
comprende las etapas de mezclar dicho elemento núcleo y dicho
revestimiento en un diluyente y secar por pulverización dicha mezcla
para formar un polvo.
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