CN113194929B - Glp-1肽的喷雾干燥工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含GLP‑1肽司美格鲁肽的进料溶液的喷雾干燥工艺，其中雾化气体流速(kg/h)与进料溶液流速(kg/h)之比为1.0‑1.7。

Description

GLP-1肽的喷雾干燥工艺
本发明涉及包含GLP-1肽，例如司美格鲁肽的进料溶液的喷雾干燥领域。更具体地，本发明涉及包含司美格鲁肽的进料溶液的喷雾干燥工艺(其中获得改善的收率)、可通过所述工艺获得的司美格鲁肽及其在医药中的用途。
背景
在确保降低药物产品的生产成本的过程中，工艺收率非常重要。在原料药的喷雾干燥过程中，产品不可避免地会损失，例如附着到喷雾干燥器的壁上。非常希望获得原料药的喷雾干燥工艺，其中在干燥过程中损失尽可能少的产物，并且其中获得最高的可能收率。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及包含司美格鲁肽的进料溶液的喷雾干燥工艺，其中所述工艺包括以进料流速(kg/h)将包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以雾化气体流速(kg/h)将雾化气体引入喷雾干燥器中，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7。
附图说明
图1是来自乙醇水溶液中的司美格鲁肽的实验室规模实验的数据图(实施例1，表3)。可以看出，当雾化气体流速(kg/h)/进料流速(kg/h)之比为1.1-1.7时，与在该指定比率之外进行的实验相比，获得更高的收率。
图2是来自乙醇水溶液中的司美格鲁肽的生产规模实验的数据图(实施例2，表4)。可以看出，当雾化气体流速/进料流速之比为1.0-1.7时，与在该指定比率之外进行的实验相比，获得更高的收率。
图3是来自乙腈水溶液中的司美格鲁肽的实验室规模实验的数据图(实施例3，表5)。可以看出，当雾化气体流速(kg/h)/进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7时，与在该指定比率之外进行的实验相比，获得更高的收率。
描述
喷雾干燥通常用作原料药和药物产品制造中的一个步骤，并且该工艺的收率对于最终药物产品的总产品成本而言至关重要。若干参数影响获得的收率，例如，通常认为，较高的出口温度导致较高的收率。这是因为在较高的温度下得到的更干燥的颗粒在碰撞时更不易粘附在喷雾干燥器的内壁上。
本发明人已经观察到，在喷雾干燥包含GLP-1肽，例如司美格鲁肽的进料溶液时，通过提高出口温度观察到最小的收率差异。相反，令人惊讶地发现，雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之间的比率对于获得增加的收率具有更高的重要性。在一些实施方案中，当雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.0-1.7的范围内时，获得更高的收率。以kg/h为单位的雾化气体流速与以kg/h为单位的进料流速之比基本上与所用设备(例如实验室规模相比于生产规模)和出口温度无关。因此，即使雾化气体流速和进料流速在规模之间明显不同，雾化气体流速与进料流速之比也可以在相同范围内操作。
喷雾干燥工艺
本发明涉及包含GLP-1肽的进料溶液的喷雾干燥工艺。在一个实施方案中，本发明涉及包含GLP-1肽司美格鲁肽的进料溶液的喷雾干燥工艺，所述工艺包括以进料流速将在溶剂中包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以雾化气体流速引入雾化气体，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7。在一些实施方案中，雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.1-1.7或1.2-1.7。
在一些实施方案中，进料溶液包含GLP-1肽在溶剂中的溶液。在一些实施方案中，进料溶液包含GLP-1肽司美格鲁肽在溶剂中的溶液。在一些实施方案中，该溶剂是水性有机溶剂，如乙醇或乙腈，即可与水混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，该溶剂是水性醇溶剂，如乙醇水溶液，即包含水和乙醇。在一些实施方案中，进料溶液基本上由乙醇水溶液中的司美格鲁肽组成。在一些实施方案中，乙醇水溶液的浓度为40-70％(w/w)，如45-60％(w/w)或48-53％(w/w)。乙醇水溶液的浓度由乙醇的含量来定义，即70％(w/w)乙醇水溶液基本上由70重量％的乙醇和30重量％的水组成。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈水溶液，即包含水和乙腈。在一些实施方案中，进料溶液基本上由乙腈水溶液中的司美格鲁肽组成。在一些实施方案中，乙腈水溶液的浓度为40-70％(w/w)，如45-60％(w/w)或48-55％(w/w)。乙腈水溶液的浓度由乙腈的含量来定义，即70％(w/w)乙腈水溶液基本上由70重量％的乙腈和30重量％的水组成。
在一些实施方案中，进料溶液中司美格鲁肽的浓度为0.5-10％(w/w)，如1-5％(w/w)或1-3％(w/w)。在一些实施方案中，进料溶液在48-53％(w/w)的乙醇水溶液中包含2.0-2.5％(w/w)的司美格鲁肽。在一些实施方案中，进料溶液基本上由48-53％(w/w)乙醇水溶液中的2.0-2.5％(w/w)司美格鲁肽组成。在一些实施方案中，进料溶液在50-55％(w/w)的乙腈水溶液中包含2.0-2.5％(w/w)的司美格鲁肽。在一些实施方案中，进料溶液基本上由50-55％(w/w)乙腈水溶液中的2.0-2.5％(w/w)司美格鲁肽组成。如本文所用的，“进料溶液基本上由司美格鲁肽组成”是指可能存在来自制造工艺的其他试剂，例如盐或肽杂质；例如，主要组分是司美格鲁肽，并且未添加任何赋形剂。在一些实施方案中，引入到喷雾干燥器中的进料溶液来自最后的色谱制造步骤，并且将包含司美格鲁肽(80-100％)作为主要组分，但也包含例如制造中残留的盐和杂质。
在一些实施方案中，将进料溶液以20-60kg/h，如36-56kg/h或41-51kg/h的进料流速引入喷雾干燥室中。
使用雾化气体将进料溶液雾化到喷雾干燥室中。在一些实施方案中，雾化气体是空气或氮气。在一些实施方案中，以20-80kg/h的雾化气体流速引入雾化气体。在一些实施方案中，雾化气体流速为30-77kg/h。在一些实施方案中，雾化气体流速为52-62kg/h。
使用喷嘴来雾化进料溶液，即，将进料溶液转化为小颗粒的喷雾剂。进料溶液和雾化气体经由喷嘴被引入到喷雾干燥室中。在一些实施方案中，所使用的喷嘴至少具有双流体进入通道，如双流体喷嘴或三流体喷嘴。在一些实施方案中，该喷嘴是双流体喷嘴，例如，内径为1.0mm，具有5mm或6.5mm的帽。
使用干燥气体在喷雾干燥室中干燥经雾化的进料溶液。在一些实施方案中，干燥气体是空气或氮气。在一些实施方案中，在85-200℃的入口温度(T入口)下引入干燥气体。在一些实施方案中，入口温度为100-180℃，例如，120-160℃。调节入口温度以维持出口温度、进料流速、雾化气体流速和干燥气体流速的期望设定点，因此其可以根据实施例中描述的所述参数而变化。在一些实施方案中，干燥气体的出口温度(T出口)为50-100℃，如55-90℃。在一些实施方案中，干燥气体流速为1000-1800kg/h。在一些实施方案中，干燥气体流速为1200-1750kg/h，如1300-1400kg/h或1345-1355kg/h。
在一些实施方案中，所述工艺包括以进料流速(kg/h)将在溶剂中包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以雾化气体流速(kg/h)将雾化气体引入喷雾干燥器中，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7。
在一些实施方案中，所述工艺包括以20-60kg/h的进料流速将在溶剂中包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以20-80kg/h的雾化气体流速将雾化气体引入喷雾干燥器中，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7。
在一些实施方案中，所述工艺包括以20-60kg/h的进料流速将在溶剂中包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以20-80kg/h的雾化气体流速将雾化气体引入喷雾干燥器中，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7，并且出口温度为55-90℃。
在一些实施方案中，所述工艺包括以20-60kg/h的进料流速将在40-70％(w/w)乙醇水溶液中包含0.5-10％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以20-80kg/h的雾化气体流速将雾化气体引入喷雾干燥器中，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7。
在一些实施方案中，所述工艺包括以20-60kg/h的进料流速将在40-70％(w/w)乙醇水溶液中包含0.5-10％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以20-80kg/h的雾化气体流速将雾化气体引入喷雾干燥器中，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7，并且出口温度为55-90℃。
在一些实施方案中，所述工艺包括以41-51kg/h的进料流速经由双流体喷嘴将在48-53％(w/w)乙醇水溶液中包含2.0-2.5％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥室中，并以52-62kg/h的雾化流速引入雾化气体，其中干燥气体流速为1345-1355kg/h，入口温度为120-160℃，出口温度为55-90℃，并且干燥气体和雾化气体均为氮气。
在一些实施方案中，所述工艺包括以45-47kg/h的进料流速经由双流体喷嘴将在50-55％(w/w)乙醇水溶液中包含2.0-2.2％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器室中，雾化气体流速为55-59kg/h，导致1.2的比率，其中干燥气体流速为1348-1355kg/h，出口温度为73℃，并且干燥气体和雾化气体均为氮气。相应地调节入口温度，例如调节至130-150℃区间的入口温度。在特定实施方案中，所述工艺包括以46kg/h的进料流速经由双流体喷嘴将在53％(w/w)乙醇水溶液中包含2.1％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器室中，雾化气体流速为57kg/h，导致1.2的比率，其中干燥气体流速为1350kg/h，出口温度为73℃，并且干燥气体和雾化气体均为氮气。相应地调节入口温度，例如调节至130-150℃或137-139℃的入口温度。
在一些实施方案中，所述工艺包括以20-60kg/h的进料流速将在40-70％(w/w)乙腈水溶液中包含0.5-10％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以20-80kg/h的雾化气体流速将雾化气体引入喷雾干燥器中，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7。
在一些实施方案中，所述工艺包括以20-60kg/h的进料流速将在40-70％(w/w)乙腈水溶液中包含0.5-10％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以20-80kg/h的雾化气体流速将雾化气体引入喷雾干燥器中，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比为1.0-1.7，并且出口温度为55-90℃。
在一些实施方案中，所述工艺包括以41-51kg/h的进料流速经由双流体喷嘴将在48-53％(w/w)乙腈水溶液中包含2.0-2.5％(w/w)司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥室中，并以52-62kg/h的雾化流速引入雾化气体，其中干燥气体流速为1345-1355kg/h，出口温度为55-90℃，并且干燥气体和雾化气体均为氮气。相应地调节入口温度，例如调节至100-160℃的入口温度。
司美格鲁肽
GLP-1肽司美格鲁肽可以如WO2006/097537的实施例4所述制备。司美格鲁肽也被称为N6,26-{18-[N-(17-羧基十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见WHO Drug Information Vol.24,No.1,2010，并且具有以下结构：
Figure BDA0003122823510000061
在一些实施方案中，司美格鲁肽可以以其完全或部分离子化的形式存在；例如，一个或多个羧酸基团(-COOH)可被去质子化为羧酸根基团(-COO-)，并且/或者一个或多个氨基(-NH2)可被质子化为-NH3 +基团。在一些实施方案中，司美格鲁肽为盐的形式。
用途
可通过本发明的工艺获得的产品旨在与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起用于药物组合物中。在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于皮下给药。在一些实施方案中，可通过该工艺获得的产品用于口服给药，例如以片剂的形式。
在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于医药用途。
在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品可以在2型糖尿病和/或肥胖症的治疗或预防中使用。
除非在本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语也包括复数形式。
在一些实施方案中，如本文所用的，关于数字或区间给出的具体值可以被理解为该具体值或大约该具体值(例如，该具体值加或减10％)。
实施方案
以下是本发明的非限制性实施方案：
1.包含司美格鲁肽的进料溶液的喷雾干燥工艺，所述工艺包括以进料流速将在溶剂中包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以雾化气体流速引入雾化气体，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.0-1.7的范围内。
2.根据实施方案1所述的工艺，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.1-1.7的范围内。
3.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.2-1.7的范围内。
4.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.2-1.6的范围内。
5.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.2-1.5的范围内。
6.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料流速为20-60kg/h。
7.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料流速为30-58kg/h。
8.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料流速为35-56kg/h。
9.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料流速为41-51kg/h。
10.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体流速为20-80kg/h。
11.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体流速为30-77kg/h。
12.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体流速为38-65kg/h。
13.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体流速为52-62kg/h。
14.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液基本上由溶剂中的司美格鲁肽组成。
15.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂包含可与水混溶的有机溶剂。
16.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂包含有机醇溶剂。
17.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂包含乙醇。
18.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是乙醇水溶液。
19.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是40-70％(w/w)的乙醇水溶液。
20.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是45-60％(w/w)的乙醇水溶液。
21.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是48-55％(w/w)的乙醇水溶液。
22.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是48-53％(w/w)的乙醇水溶液。
23.根据实施方案1-15中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂包含乙腈。
24.根据实施方案1-15或23中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是乙腈水溶液。
25.根据实施方案1-15或23-24中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是40-70％(w/w)的乙腈水溶液。
26.根据实施方案1-15或23-25中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是45-60％(w/w)的乙腈水溶液。
27.根据实施方案1-15或23-26中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是48-55％(w/w)的乙腈水溶液。
28.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液包含0.5-10％(w/w)的司美格鲁肽。
29.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液包含1-5％(w/w)的司美格鲁肽。
30.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液包含1-3％(w/w)的司美格鲁肽。
31.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液包含2.0-2.5％(w/w)的司美格鲁肽。
32.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液在48-53％(w/w)的乙醇水溶液中包含2.0-2.5％(w/w)的司美格鲁肽。
33.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液基本上由48-53％(w/w)乙醇水溶液中的2.0-2.5％(w/w)司美格鲁肽组成。
34.根据实施方案1-15或23-31中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液在48-55％(w/w)的乙腈水溶液中包含2.0-2.5％(w/w)的司美格鲁肽。
35.根据实施方案1-15或23-31中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液基本上由48-55％(w/w)乙腈水溶液中的2.0-2.5％(w/w)司美格鲁肽组成。
36.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体是氮气或空气。
37.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体是氮气。
38.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述干燥气体是氮气或空气。
39.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述干燥气体是氮气。
40.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体和所述干燥气体均为氮气。
41.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中出口温度为50-100℃。
42.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中出口温度为55-90℃。
43.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中出口温度为68-80℃。
44.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中调节入口温度以维持出口温度、雾化气体流速、进料流速和干燥气体流速的期望设定点。
45.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中入口温度为85-200℃。
46.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中入口温度为100-180℃。
47.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中入口温度为120-160℃。
48.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中干燥气体流速为1000-1800kg/h。
49.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中干燥气体流速为1200-1750kg/h。
50.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中干燥气体流速为1300-1400kg/h。
51.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中干燥气体流速为1345-1355kg/h。
52.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中用于雾化的喷嘴至少具有双流体进入通道，如双流体喷嘴或三流体喷嘴。
53.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所使用的喷嘴是双流体喷嘴。
54.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所使用的喷嘴的内径为1.0mm，具有5mm或6.5mm的帽。
55.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其中所使用的喷嘴的内径为1.0mm，具有6.5mm的帽。
56.可通过根据前述实施方案中任一项所述的工艺获得的产品。
57.药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施方案56的产品。
58.根据实施方案57所述的药物组合物，其为片剂形式。
59.根据实施方案57-58所述的药物组合物，其用于医药用途。
60.根据实施方案57-58所述的药物组合物，其用于治疗糖尿病或肥胖症。
61.在有需要的患者中治疗糖尿病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的可通过实施方案1-55中任一项的工艺获得的产品、根据实施方案56的产品或根据实施方案57-58中任一项的药物组合物。
62.在有需要的患者中治疗肥胖症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的可通过实施方案1-55中任一项的工艺获得的产品、根据实施方案56的产品或根据实施方案57-58中任一项的药物组合物。
实施例
通用方法
实验室规模：
将司美格鲁肽在水性有机溶剂中的进料溶液用于所有实验室规模的实验，并在每个实施例中给出浓度。
喷雾干燥实验在与用于干燥气体再循环的惰性环路B-295耦合的Büchi B-290实验室规模喷雾干燥器上进行。氮气用作雾化气体和干燥气体。内径为0.7mm且帽直径为1.5mm的双流体喷嘴用于雾化。
对于所有实验，冷凝器温度设定点均为5℃，并且用于稳定化的溶剂对应于每个实施例的进料溶液的水性有机溶剂。
以100％开启抽吸器，随后以给定实验条件所需的水平(内置转子流量计上22-39mm Hg，相当于0.33-0.79kg/h)应用氮气。当在喷雾干燥器内达到足够低的氧气水平(<6vol％)时，将加热器以90-100℃的设定点开启，以加热喷雾干燥器(气体稳定化)。当达到预期的出口温度时，增加入口温度设定点(104-134℃)，然后开始进料溶液流动并逐渐增加以保持目标出口温度(溶剂稳定化)。一旦达到目标进料溶液流速(0.37kg/h±0.06kg/h)，就通过微调入口温度(100-134℃，取决于所测试的出口温度)来获得实际的目标出口温度。最后，所有参数均按要求进行验证。表1中显示了该实验中使用的参数的下限和上限。
参数 下限 上限
出口温度(T<sub>出口</sub>)[℃] 68 88
雾化气体流速(F<sub>雾化</sub>)[kg/h] 0.33 0.79
进料流速(F<sub>进料</sub>)[kg/h] 0.31 0.43
比率(F<sub>雾化</sub>/F<sub>进料</sub>) 0.8 2.5
入口温度(T<sub>入口</sub>)[℃] 104 134
表1：在实验室规模实验中变化的参数的下限和上限。
一旦达到稳定的温度曲线，就将喷雾干燥器的进料管从稳定化溶剂转移到如上所述的司美格鲁肽在给定水性有机溶剂中的进料溶液中，以开始实际的喷雾干燥工艺。通过连接到干燥室的高性能旋风分离器收集产品40-70分钟。考虑用干燥失重法(LOD)获得的溶剂/水分含量，将收率计算为收集到的材料。
生产规模：
将1-5％(w/w)司美格鲁肽在42-60％(w/w)水性乙醇溶剂中的进料溶液用于生产规模实验。
喷雾干燥实验在PSD4生产规模喷雾干燥器上进行，其使用双流体喷嘴和氮气用于雾化。双流体喷嘴的内径为1.0mm，帽的直径为6.5mm。氮气也用作干燥气体。
用于稳定化的溶剂与包含司美格鲁肽(42-60％(w/w))的溶液的水性乙醇组合物相匹配。在批次开始之前，将喷雾干燥器稳定在所需的设定点值上，并调节入口温度以获得所需的出口温度。表2中显示了该生产规模实验中使用的参数的下限和上限。
参数 下限 上限
出口温度(T<sub>出口</sub>)[℃] 58 90
雾化气体流速(F<sub>雾化</sub>)[kg/h] 38 65
进料流速(F<sub>进料</sub>)[kg/h] 35 56
比率(F<sub>雾化</sub>/F<sub>进料</sub>) 0.7 1.8
入口温度(T<sub>入口</sub>)[℃] 106 179
其他参数 下限 上限
冷凝器温度(T<sub>冷凝器</sub>)[℃] -5 5
干燥气体流速(F<sub>干燥气体</sub>)[kg/h] 1198 1748
司美格鲁肽浓度[w/w％] 1 5
乙醇水溶液浓度[w/w％] 42 60
表2：在生产规模实验中变化的参数的下限和上限。
一旦达到稳定的参数，就从稳定化溶剂切换到司美格鲁肽进料溶液，以开始实际的喷雾干燥工艺。以预定的间隔，使用具有滤袋反吹的滤袋套筒收集产品1-71小时。考虑通过RP-HPLC获得的原料药的司美格鲁肽含量，将收率计算为收集到的材料。
实施例1：
如通用方法—实验室规模所述，对在53.5％(w/w)乙醇水溶液中的2.1％(w/w)司美格鲁肽溶液进行喷雾干燥。结果呈现在表3和图1中。除非标有*，否则以下数据均基于单个实验，*代表2个实验的平均值。
对选定的实验分析所收集到的材料的纯度，未观察到产品的分解。
Figure BDA0003122823510000141
表3：使用乙醇水溶液中的司美格鲁肽进行的实验室规模实验的数据。
表3和图1中呈现的结果显示，当雾化气体流速(kg/h)/进料流速(kg/h)之比约为1.1-1.7时，与在该指定比率之外进行的实验相比，获得更高的收率。
实施例2：
司美格鲁肽的喷雾干燥如通用方法—生产规模所述进行，如表2所示改变参数。结果呈现在表4和图2中。以下数据基于单个实验。对选定的实验分析所收集到的材料的纯度，未观察到产品的分解。
Figure BDA0003122823510000151
Figure BDA0003122823510000161
表4：使用乙醇水溶液中的司美格鲁肽进行的生产规模实验的数据。
表4和图2中呈现的结果显示，当雾化气体流速/进料流速之比为1.0-1.7时，与在该指定比率之外进行的实验相比，获得更高的收率。
使用SAS
Figure BDA0003122823510000162
软件(12.2版)对表4中的数据进行的标准最小二乘法数据分析表明，雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.0-1.7区间内对收率具有显著影响。
实施例3：
如通用方法—实验室规模所述，对在53.5％(w/w)乙腈水溶液中的2.1％(w/w)司美格鲁肽溶液进行喷雾干燥。结果呈现在表5和图3中。以下数据基于单个实验。对选定的实验分析所收集到的材料的纯度，未观察到产品的分解。
Figure BDA0003122823510000171
表5：使用乙腈水溶液中的司美格鲁肽进行的实验室规模实验的数据。
表5和图3中呈现的结果显示，当雾化气体流速(kg/h)/进料流速(kg/h)之比在1.0-1.7的区间内时，与在该指定比率之外进行的实验相比，获得更高的收率。
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。

Claims (24)

1.包含司美格鲁肽的进料溶液的喷雾干燥工艺，所述工艺包括以进料流速将在溶剂中包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并以雾化气体流速引入雾化气体，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.0-1.7的范围内，以及出口温度为55-90℃。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.1-1.7的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的工艺，其中雾化气体流速(kg/h)与进料流速(kg/h)之比在1.2-1.6的范围内。
4.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述进料流速为20-60kg/h。
5.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述进料流速为35-56kg/h。
6.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述进料流速为41-51kg/h。
7.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体流速为20-80kg/h。
8.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体流速为38-65kg/h。
9.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述雾化气体流速为52-62kg/h。
10.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液在40-70％(w/w)的水性有机溶剂中包含0.5-10％(w/w)的司美格鲁肽。
11.根据权利要求10所述的工艺，其中所述水性有机溶剂选自乙醇水溶液和乙腈水溶液。
12.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液包含1-5％(w/w)的司美格鲁肽。
13.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液包含1-3％(w/w)的司美格鲁肽。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是45-60％(w/w)的乙醇水溶液。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是48-53％(w/w)的乙醇水溶液。
16.根据权利要求10-13中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液溶剂是40-70％(w/w)的乙腈水溶液。
17.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中入口温度为85-200℃。
18.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中干燥气体流速为1000-1800kg/h。
19.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中干燥气体流速为1300-1400kg/h。
20.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所使用的喷嘴至少具有双流体进入通道。
21.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所使用的喷嘴是双流体喷嘴。
22.根据权利要求20或21所述的工艺，其中所使用的喷嘴的内径为1.0mm，具有5mm或6.5mm的帽。
23.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中所述进料溶液由在50-55％(w/w)乙醇水溶液中的2.0-2.2％(w/w)司美格鲁肽组成，以40-50kg/h的进料流速引入所述喷雾干燥器中，并且所述雾化气体以55-60kg/h的雾化气体流速引入，其中干燥气体流速为1345-1355kg/h，出口温度为70-75℃，干燥气体和雾化气体均为氮气，并且相应地调节入口温度。
24.根据权利要求23所述的方法，其中调节所述入口温度至130-150℃。
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