JP2019532068A - 噴霧乾燥組成物の製造方法及び噴霧乾燥装置 - Google Patents

Abstract

本開示は、噴霧乾燥組成物の製造方法及び噴霧乾燥装置を提供する。比較的小型のコンパクト噴霧乾燥機は、高さと直径との適切なサイズのアスペクト比が設けられ、固形剤形用途を意図した典型的なサイズの噴霧乾燥分散体粒子に対する十分な乾燥時間を可能にする。乾燥機は、入ってくる熱い乾燥ガスを迅速に混合して、乾燥機の壁上の高温領域を除去するように機能する、乾燥再循環量を提供するように更に設計されている。

Description

本出願は、噴霧乾燥組成物の製造方法及び噴霧乾燥装置に関する。

従来の噴霧乾燥方法は、流体供給原料の所望のスループットでの乾燥を可能にするために、比較的大きな直径の乾燥チャンバを必要とする。噴霧乾燥機は、典型的には、チャンバ内で適切に乾燥するために、材料の破損に関連するリスクを最小限にするように、保守的に設計され、操作される。そのアプローチに固有のものは、非効率性、すなわち、内面に影響を与える前に粒子が乾燥していることを確実にするための過剰に大きな乾燥チャンバ、及び低液体スループットである。これらの非効率性の両方は、製造の総コスト（過剰に大きな乾燥機に対する資本コストの増加）及び低スループット操業のために増加した操業コストを増加させることがある。したがって、最小限の寸法を提供する適切なサイズの乾燥機であり、なおかつ最大可能なスループットで操作され、目標製品特性に対して十分な乾燥時間を可能にする乾燥機は、市販の噴霧乾燥機による現在の噴霧乾燥の欠陥に対処するのに役立つであろう。

以下の工程を含む噴霧乾燥組成物の製造方法が提供される。溶質及び溶媒を含む噴霧溶液を準備する。チャンバ容積、入口端部、及び出口端部を有する乾燥チャンバを準備し、乾燥チャンバは、入口端部に近接して配置された噴霧器を含み、乾燥チャンバは、入口端部から出口端部に向かって延び、かつ噴霧器から半径方向に離間した外壁を有する。乾燥ガスを乾燥チャンバ内に導入する。噴霧溶液は、１ｋｇ／時間より大きな供給速度で噴霧器に導かれ、噴霧溶液は、乾燥チャンバ内に噴霧されて液滴を形成する。溶媒を液滴から除去して、組成物を形成する。乾燥ガスの少なくとも一部は、乾燥チャンバ内で再循環される。加えて、乾燥チャンバは、乾燥チャンバが少なくとも４のＨとＷとのアスペクト比を有するように、入口端部と出口端部との間の高さＨ及び幅Ｗを画定する。乾燥チャンバは、出口端部に近接するテーパ状円錐部分を有し、テーパ状円錐部分の外側壁は、乾燥チャンバの入口端部と出口端部との間に延びる中心軸Ｚに対して円錐角θを画定し、円錐角θは、４０°未満である。加えて、噴霧溶液蒸発速度と乾燥チャンバ容積との比は、１ｋＪ／秒^＊ｍ^３より大きい。

一実施形態では、乾燥チャンバは、少なくとも４．５のアスペクト比を有する。

一実施形態では、噴霧溶液蒸発速度とチャンバ容積との比は、少なくとも３ｋＪ／秒^＊ｍ^３であり、少なくとも５ｋＪ／秒^＊ｍ^３であり、少なくとも８ｋＪ／秒^＊ｍ^３であってもよく、少なくとも１２ｋＪ／秒^＊ｍ^３であってもよい。

一実施形態では、円錐角θは、２５°未満であり、１５°未満であってもよい。

一実施形態では、乾燥チャンバ容積は、１ｍ^３未満であり、０．８ｍ^３未満であってもよく、０．６ｍ^３未満であってもよい。

一実施形態では、乾燥チャンバ容積は、少なくとも０．１ｍ^３であり、少なくとも０．２ｍ^３であってもよく、少なくとも０．３ｍ^３であってもよい。

一実施形態では、乾燥チャンバの幅は、０．７５ｍ未満であり、０．５ｍ未満であってもよい。

一実施形態では、乾燥チャンバの幅は、少なくとも０．２５ｍであり、少なくとも０．４ｍであってもよい。

一実施形態では、溶媒は、少なくとも６０重量％の揮発性有機溶媒を含む。

一実施形態では、溶媒は、揮発性有機溶媒から本質的になる。

一実施形態では、組成物は、２０μｍより大きいＤ５０を有し、噴霧溶液の流量は、少なくとも１５ｋｇ／時間であり、少なくとも２５ｋｇ／時間、更には少なくとも３０ｋｇ／時間であってもよい。

一実施形態では、溶媒は、水からなり、組成物は、１０μｍ未満のＤ５０を有し、噴霧溶液の流量は、少なくとも１ｋｇ／時間であり、少なくとも２ｋｇ／時間、更には少なくとも３ｋｇ／時間であってもよい。

一実施形態では、乾燥ガス入口は、外壁から半径方向距離Ｒだけ離間され、半径方向距離Ｒは、乾燥チャンバの軸の中心に垂直であり、半径方向距離Ｒは、最大チャンバ幅Ｗの半分の少なくとも２５％であり、幅Ｗの半分の少なくとも３０％であってもよく、幅Ｗの半分の少なくとも４０％であってもよい。

一実施形態では、乾燥チャンバの上部から高さＨの５０％の距離で判定された乾燥チャンバ内の乾燥ガスの再循環度は、少なくとも０．５であり、少なくとも１であってもよく、少なくとも１．５であってもよい。

一実施形態では、溶質は、活性剤である。

一実施形態では、噴霧溶液は、賦形剤を更に含む。

一実施形態では、組成物は、活性剤及び賦形剤を含む噴霧乾燥分散体を含む。

一実施形態では、比較的小型のコンパクト噴霧乾燥機は、高さと直径との適切なサイズのアスペクト比が設けられ、固形剤形用途を意図した典型的なサイズの噴霧乾燥分散体粒子に対する十分な乾燥時間を可能にする。乾燥機は、入ってくる熱い乾燥ガスを迅速に混合して、乾燥機の壁上の高温領域を除去するように機能する、乾燥再循環量を提供するように更に設計されている。この乾燥機は、従来の市販の噴霧乾燥機と比較して直径及び体積が著しく小さい乾燥チャンバ内での典型的な噴霧乾燥分散体粉末の製造を可能にするが、同等の市販の噴霧乾燥機の３倍のスループット値を可能にする。

前述の概略の説明及び以下の詳細な説明は、いずれも単に例示的かつ説明的なものであり、特許請求される主題を限定するものではないことを理解されたい。

噴霧乾燥装置の概略図である。 乾燥チャンバの一実施形態の拡大断面図である。

噴霧乾燥方法及びその関連装置の各種実施形態を、本明細書で開示する。以下の説明は本質的に例示的なものであり、決して本発明の範囲、適用性、又は構成を限定することを意図するものではない。本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された要素の機能及び配置に、記載された実施形態に対する様々な変更を行ってよい。

定義
本明細書で使用するとき、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への言及は、文脈上、要素の１つのみが存在することを明確に必要としない限り、要素のうちの１つより多くが存在する可能性を除外するものではない。したがって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常、「少なくとも１つ」を意味する。数値範囲の開示は、特に明記しない限り、端点を含む範囲内の各離散点を指すものとして理解されるべきである。数値範囲の開示において使用される用語「約」は、偏差が測定変動性の結果である、及び／又は同じ若しくは類似の特性の生成物をもたらす程度に、記載される値からの偏差が許容されることを示す。

本明細書で使用するとき、「重量％（w/w %）」及び「重量％（wt%）」は、総重量の百分率としての重量を意味する。

本明細書で使用するとき、「Ｄ５０」は、試料体積の半分がその直径未満である直径の粒径分布を意味する。同様に、「Ｄ９０」は、試料体積の９０パーセントがＤ９０の直径値未満であることを意味し、「Ｄ１０」は、試料体積の１０パーセントがＤ１０の直径値未満であることを意味する。これらの値は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用した測定から得られる。

他に指示がない限り、本明細書又は特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量などの特性、パーセント、測定値、距離、比などを表す全ての数字は、「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、暗黙的又は明示的に示されない限り、記載される数値パラメータは、標準的な試験条件／方法下で求められる所望の特性及び／又は検出の限界に依存し得る近似値である。論じられた先行技術と実施形態を直接的かつ明示的に区別するとき、実施形態の数字は、「約」という語が列挙されない限り、近似ではない。

開示される方法の例示的な実施形態の動作は、簡便な提示のために特定の連続順序で説明する場合があるが、開示される実施形態は、開示される特定の連続順序以外の動作の順序を包含し得ることを理解されたい。例えば、順次説明される動作は、場合によっては、再構成する、又は同時に実行することができる。更に、特定の１つの実施形態に関連して提供される説明及び開示は、その実施形態に限定されず、開示される任意の実施形態に適用されてもよい。

噴霧乾燥方法及び装置
図１に示すように、噴霧乾燥装置１０は、乾燥チャンバ４０と、噴霧器５０と、粒子回収部材６０とを備えることができる。動作中、噴霧溶液は、噴霧器５０に送達され、液滴５２としてチャンバ４０内に噴霧される。乾燥ガス５４は、入口５６を通って乾燥チャンバに入り、液滴５２と混合して、溶媒を液滴から蒸発させて粉末を生成する。粉末は、出口６４で乾燥チャンバ４０から出て、粒子回収部材６０内に回収される。

一実施形態では、噴霧乾燥装置１０は、以下のように利用することができる。噴霧溶液１２は、溶質を溶媒と混合することによって形成することができる。一実施形態では、噴霧溶液は、供給タンク１４内に貯蔵されてもよい。噴霧溶液は、混合手段１６を使用して均質に維持されてもよい。別の実施形態では、噴霧溶液は、連続的に調製されてもよい。

本明細書で使用するとき、用語「噴霧溶液」は、溶質及び溶媒を含む流体組成物を意味する。用語「溶質」は、噴霧乾燥させることが望ましい材料を意味する。一実施形態では、溶質は、少なくとも１種の活性剤を含む。別の実施形態では、溶質は、少なくとも１種の賦形剤を含む。更に別の実施形態では、溶質は、少なくとも１種の活性剤と少なくとも１種の賦形剤との混合物を含む。用語「溶液」が使用されるが、本明細書で使用するとき、用語「噴霧溶液」はまた、供給タンク内の流体の温度で溶媒中のその溶解度を超える濃度である成分を含む混合物を包含し、したがって、懸濁液、乳濁液、又は分散液として特徴付けることができることを理解されたい。

一実施形態では、噴霧溶液は、活性剤及び溶媒を含む。別の実施形態では、噴霧溶液は、賦形剤及び溶媒を含む。更に別の実施形態では、噴霧溶液は、活性剤、少なくとも１種の賦形剤、及び溶媒を含む。噴霧溶液は、例えば、混合物、溶液、及び／又は懸濁液を含むことができる。例えば、一実施形態では、活性剤は、溶媒中に溶解することができる。別の実施形態では、活性剤の一部は、溶媒中に懸濁されてもよく、又は溶解されなくてもよい。別の実施形態では、活性剤は、溶媒中に溶解することができ、賦形剤の一部は、溶媒中に溶解される。別の実施形態では、活性剤の一部、賦形剤の一部、又は活性剤及び賦形剤の両方の一部は、溶媒中に懸濁されてもよく、又は溶解されなくてもよい。

一実施形態では、噴霧溶液は、活性剤、少なくとも１種の賦形剤、及び溶媒から本質的になる。更に別の実施形態では、噴霧溶液は、活性剤、少なくとも１種の賦形剤、及び溶媒からなる。更に別の実施形態では、噴霧溶液は、溶媒中に溶解した少なくとも１種の賦形剤の溶液中に懸濁された活性剤の粒子からなる。更に別の実施形態では、噴霧溶液はまた、溶液中に懸濁された１種以上の賦形剤の粒子を含有する。そのような噴霧溶液では、活性剤及び１種以上の賦形剤の一部は、噴霧溶液の温度でのそれらの溶解限度まで溶解することができることが認識されるであろう。

本明細書で使用するとき、「活性剤」とは、活性医薬成分、薬物、医薬品、医薬、治療薬、栄養補助食品、栄養素、又は他の化合物を意味する。活性剤は、一般的に２０００ダルトン以下の分子量を有する「小分子」であってもよい。活性剤はまた、「生物活性物質」であってもよい。生物活性物質としては、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチド、ワクチン、及びそのような物質の様々な誘導体が挙げられる。一実施形態では、活性剤は、小分子である。別の実施形態では、活性剤は、生物活性物質である。更に別の実施形態では、活性剤は、小分子と生物活性物質との混合物である。更に別の実施形態では、開示される方法のうちの特定のものによって作製される組成物は、２種以上の活性剤を含む。

本開示による活性剤の非限定的な例としては、ビタミン又はプロビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＰＰ、及びそれらのエステル、カロチノイド、抗ラジカル物質、ヒドロキシ酸、防腐剤、色素沈着又は炎症に作用する分子、生物学的抽出物、酸化防止剤、細胞及び細胞器官、抗生物質、マクロライド、抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、駆虫薬、抗マラリア薬、吸着剤、ホルモン及びこれらの誘導体、ニコチン、抗ヒスタミン剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、イブプロフェン、ナプロキセン、コルチゾン及びこれらの誘導体、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、免疫系に作用する抗体及び分子、細胞増殖抑制剤及び抗癌剤、脂質低下剤、血管拡張剤、血管収縮剤、アンギオテンシン変換酵素及びホスホジエステラーゼの阻害剤、フェノフィブラート及びこれらの誘導体、スタチン、ニトレート誘導体及び抗狭心症剤、β遮断剤、カルシウム阻害剤、抗利尿薬及び利尿薬、気管支拡張薬、アヘン剤及びこれらの誘導体、バルビタール酸塩、ベンゾジアゼピン、中枢神経系に作用する分子、核酸、ペプチド、アントラセン化合物、パラフィン油、ポリエチレングリコール、ミネラル塩、鎮痙薬、胃分泌抑制剤、粘土胃包帯剤及びポリビニルピロリドン、アルミニウム塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、デンプン、ベンゾイミダゾールの誘導体、並びにこれらの組み合わせなどの、薬物、サプリメント、栄養補助食品が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、用語「溶媒」は、溶質を溶解又は懸濁させるために使用することができる水又は有機化合物を意味する。一実施形態では、溶媒は、１５０℃以下の常圧沸点を有する揮発性有機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、１００℃以下の常圧沸点を有する。好適な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールなどのアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンなどのケトン、酢酸エチル及び酢酸プロピルなどのエステル、並びにテトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、及び１，１，１−トリクロロエタンなどの様々な他の溶媒が挙げられる。ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドなどの低揮発性溶媒も、一般的に揮発性溶媒と組み合わせて使用することができる。水と混合することができるように、５０％メタノール及び５０％アセトンなどの溶媒の混合物も使用することができる。一実施形態では、溶媒は、少なくとも６０重量％の揮発性有機溶媒であり、少なくとも７５重量％の揮発性有機溶媒であってもよく、少なくとも９０重量％の揮発性有機溶媒であってもよい。一実施形態では、溶媒は、揮発性有機溶媒からなる。一実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択される揮発性有機溶媒である。

本明細書で使用するとき、用語「賦形剤」は、活性剤を有する組成物中に含めるのに有益であり得る物質を意味する。用語「賦形剤」は、不活性物質、並びに組成物の有益な特性をもたらし得る機能性賦形剤を含む。例示的な賦形剤としては、ポリマー、糖、塩、緩衝剤、脂肪、充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、高表面積基材、風味剤、担体、マトリックス材料などが挙げられるが、これらに限定されない。

噴霧溶液は、ポンプ１８又は他の装置を介して噴霧器５０に送達することができる。噴霧乾燥装置は、噴霧前に噴霧溶液の温度を上昇させるための熱交換器２６を含んでもよい。噴霧乾燥装置は、高い噴霧溶液流量で動作することができる。一実施形態では、噴霧乾燥方法を使用して、２０μｍより大きいＤ５０の粒径を有する有機溶媒から粒子を製造する場合、噴霧溶液の流量は、少なくとも１５ｋｇ／時間であり、少なくとも２５ｋｇ／時間、更には少なくとも３０ｋｇ／時間であってもよい。高噴霧溶液流量は、噴霧乾燥装置の高効率に寄与する。

別の実施形態では、噴霧乾燥方法を使用して、１０μｍ未満のＤ５０の粒径を有する水性溶媒から粒子を製造する場合、噴霧溶液の流量は、少なくとも１ｋｇ／時間であり、少なくとも２ｋｇ／時間、更には少なくとも３ｋｇ／時間であってもよい。

噴霧器５０は、噴霧溶液を液滴５２の形態で乾燥チャンバ４０内に噴霧する。噴霧溶液を液滴に分離することができる任意の噴霧器を使用することができる。例示的な噴霧器としては、圧力旋回、２流体、及びフラッシュノズルが挙げられる。好ましい噴霧器は、圧力旋回である。

一実施形態では、噴霧器は、最終用途に基づいて適切なサイズの液滴を形成するように選択される。例えば、肺への送達に使用される粒子は、一般的に、１０μｍ未満のＤ５０を有することになり、したがって、噴霧器は、約２０μｍ未満の液滴を形成することができるべきである。固体経口剤形で使用される粒子は、より大きい、例えば、２０μｍ〜１００μｍのＤ５０であることになり、したがって、典型的な液滴径は、約３０〜１２０μｍの範囲であることになる。

乾燥ガス５４は、乾燥チャンバ４０の第１の端部４２と流体連通している乾燥ガス導管５８を通って流れる。乾燥ガスは、実質上任意のガスであってもよいが、可燃性蒸気の発火による火災又は爆発のリスクを最小化し、活性剤又は他の賦形剤の望ましくない酸化を最小限に抑えるために、窒素、窒素富化空気、ヘリウム、又はアルゴンなどの不活性ガスが利用される。

一般的に、乾燥ガスの温度及び流量は、噴霧溶液の液滴が、少なくとも粒子表面上で、本質的に固体であり、微粉を形成し、装置壁に付着しない、噴霧溶液の液滴が装置の内壁に到達する時間によって十分に乾燥するように選択されるべきである。このレベルの乾燥を達成するための実際の時間長は、液滴のサイズ及び方法が操作される条件に依存する。チャンバ４０のガス入口５６における乾燥ガスの温度は、典型的には、２０°〜２００℃である。

一実施形態では、噴霧乾燥方法を使用して、２０μｍより大きい粒径Ｄ５０を有する有機溶媒から粒子を製造し、噴霧溶液の流量が少なくとも１５ｋｇ／時間である場合、乾燥ガスは、少なくとも１５００ｇ／分の流量を有することになり、少なくとも２０００ｇ／分であってもよく、少なくとも２５００ｇ／分であってもよい。装置１０のガス入口における乾燥ガスの温度は、少なくとも１００℃であってもよく、少なくとも１１０℃、又は少なくとも１２０℃であってもよい。

一実施形態では、乾燥ガス導管５８は、乾燥ガス５４が乾燥チャンバ４０に入るときに乾燥ガスの実質的に平行な流れをもたらす、メッシュ、スクリーン、又は穿孔板などのガス分散装置４４を収容する。本明細書で使用するとき、「実質的に平行な流れ」は、乾燥チャンバ４０の入口５６の断面にわたって平均された乾燥ガス５４の速度ベクトルが、乾燥チャンバ４０の中心軸Ｚに本質的に平行であり、乾燥チャンバ４０の第２の端部４６に実質的に向かうことを意味する。乾燥ガスは、図２の流線７２によって示されるように、概ね中心Ｚ軸の方向に乾燥チャンバ内に進む。

乾燥ガスは、乾燥チャンバ４０内の液滴５２と混合される。乾燥チャンバ４０では、溶媒の少なくとも一部は、液滴５２から除去されて、出口導管６２を通って出る、蒸発した溶媒及び乾燥ガス並びに複数の少なくとも部分的に乾燥した粒子を含む流出流体を形成する。用語「流出流体」は、乾燥チャンバ４０を出る任意の流体、粒子、又は流体と粒子との組み合わせを指す。流出流体中の生成物粒子、乾燥ガス、及び蒸発した溶媒の温度は、典型的には、０℃〜１００℃の範囲である。

図１及び図２に示すように、乾燥チャンバ４０は、第１の端部４２及び第２の端部４６を有する。第１の端部４２は、噴霧器を受け入れるための入口であってもよく、乾燥ガス５４を受け入れるための乾燥ガス導管５８に結合することができる。第２の端部４６は、出口６４であってもよく、出口６４は、出口導管６２に、次いで、粒子回収部材６０又は他のそのような装置に結合されて、粒子が乾燥チャンバ４０を出る際に粒子を受け入れて回収することができる。乾燥チャンバ４０の内部容積Ｖは、第１の端部４２と第２の端部４６との間に延びる１つ以上の側壁４８によって画定することができる。乾燥チャンバ４０が単一の一体構造を備える場合、単一の側壁４８は、第１の端部４２から第２の端部４６に延びることができる。あるいは、乾燥チャンバ４０は、ともに結合されて単一の乾燥チャンバを形成する、複数の側壁４８を含む区域で形成されてもよい。３つの区域は、任意の従来の方法（例えば、機械的及び／又は化学的に）でともに結合又は接続される別個の側壁４８とすることができる。あるいは、３つの区域は、単一の側壁部材で一体的に形成されてもよい。

図２の実施形態では、装置は、略円筒形状を有する。乾燥チャンバの第１の端部４２は、位置Ａに位置する。乾燥チャンバの第２の端部４６は、位置Ｄに位置する。乾燥チャンバの円筒壁４８は、中心軸Ｚを有する乾燥チャンバの内部を画定する。噴霧器５０は、乾燥チャンバの第１の端部４２又はその付近に位置する。一実施形態では、上部（区域Ａ−Ｂ）は、上部の丸みを帯びた区域である。他の実施形態は、水平に平坦な上部（区域Ａ−Ｂ）を有してもよい。乾燥チャンバは、区域Ｂ−Ｃにおいて概ね一定の幅の円筒部分を含む。乾燥チャンバは、第２の端部（４６、位置Ｄ）で最も狭く、位置Ｃで最も広い、第２の端部４６に延びるテーパ部の区域Ｃ−Ｄを更に含む。テーパ状円錐部分Ｃ−Ｄの側壁は、乾燥チャンバの中心軸Ｚに対して円錐角θを画定する。一実施形態では、円錐角θは、４０°未満であり、２５°未満であってもよく、１５°未満であってもよい。

乾燥チャンバは、比較的大きいアスペクト比を有する。第１の端部４２と第２の端部４６との間の高さＨ（すなわち、位置ＡとＤとの間の距離）と乾燥チャンバの内部の反対側にある内面の間の最大幅Ｗとのアスペクト比は、少なくとも４であり、少なくとも４．５であってもよい。その高さよりも大幅に小さい幅を有する乾燥チャンバを提供することにより、乾燥チャンバの容積、したがって乾燥チャンバ内の滞留時間を大幅に低減することができる。（幅に対する）実質的な高さにより、乾燥チャンバを出る前に液滴又は粒子が十分に乾燥されるのに十分な時間を提供する。

縦長のアスペクト比により、溶媒蒸発能力が乾燥チャンバ容積に対して最大化された、非常に効率的な噴霧乾燥機の動作が可能になる。噴霧乾燥チャンバは、内部容積Ｖを画定する。噴霧乾燥機の効率の尺度は、溶媒を蒸発させることができる速度とチャンバ容積との比によって判定することができる。一実施形態では、噴霧溶液の蒸発速度とチャンバ容積との比は、少なくとも１ｋＪ／秒^＊ｍ^３である。別の実施形態では、噴霧溶液の蒸発速度とチャンバ容積との比は、少なくとも３ｋＪ／秒^＊ｍ^３であってもよく、少なくとも５ｋＪ／秒^＊ｍ^３であってもよく、又は少なくとも８ｋＪ／秒^＊ｍ^３であってもよい。好ましい一実施形態では、噴霧溶液供給速度とチャンバ容積との比は、少なくとも１２ｋＪ／秒^＊ｍ^３である。噴霧溶液の蒸発速度とチャンバ容積との比は、噴霧乾燥機に入る溶媒の質量流量を蒸発させるために必要なエネルギ（ｋＪ／秒での）を計算して、それを噴霧乾燥機の容積で割ることによって、判定することができる。

液滴及び粒子内の活性物質の高温への曝露を最小限に抑えるために、チャンバ及び乾燥ガス入口は、乾燥チャンバ内の乾燥ガスの少なくとも最小の再循環度を提供するように構成される。乾燥機の形状のいくつかの乾燥機の寸法及び属性は、再循環度に直接影響する。これらとしては、乾燥機のアスペクト比（Ｈ／Ｗ）、ガス入口５６の直径、及びガス入口５６の直径と乾燥機幅（Ｗ）との比が挙げられるが、これらに限定されない。再循環は、乾燥ガス入口（４２）の幅Ｗのチャンバ内への急激な膨張を作り出し、これが次に、隣接する壁からの入口乾燥ガスの境界層分離を生成することにより、これらの幾何学的属性の組み合わせによって生成される。この分離された流れは、同等に「再循環」と呼ばれる。「再循環度」とは、４２の乾燥チャンバの第１の端部から高さＨの５０％の距離で判定される乾燥ガスの逆流（図２の流線７０によって示す）と、入口５６で乾燥機に流入する入口乾燥ガス流との比を意味する。再循環度は、乾燥機の計算流体力学（computational fluid dynamics）（ＣＦＤ）モデルを用いた数値シミュレーションによって判定することができる。ＣＦＤモデルを開発し、Ａｎｓｙｓ Ｉｎｃ．により販売されている市販のＣＦＤソフトウェア、ＦＬＵＥＮＴを使用してシミュレーションを行った。再循環度は、粒子画像速度測定法（particle image velocimetry）（ＰＩＶ）を用いて実験的に測定することができる。一実施形態では、再循環度は、少なくとも０．５であり、少なくとも１であってもよく、少なくとも１．５であってもよい。

一実施形態では、必要な再循環度を有するチャンバは、側壁４８とガス入口５６の縁部との間に分離を有するように、ガス入口５６及び噴霧乾燥チャンバ４０を構成することによって提供される。具体的には、ガス入口５６は、側壁４８から距離Ｒ、半径方向に離間しており、Ｒは、チャンバの中心軸Ｚに垂直な方向のガス入口５６の縁部と側壁４８との間の距離である。距離Ｒは、幅Ｗの半分の少なくとも２５％であり、幅Ｗの半分の少なくとも３０％であってもよく、幅Ｗの半分の少なくとも４０％であってもよい。好ましい実施形態では、距離Ｒは、幅Ｗの半分の少なくとも５０％である。加えて、一実施形態では、噴霧器５０の出口８０は、噴霧器からの出口８０と乾燥チャンバの上部との間の分離を提供するように、乾燥チャンバ４０の上部から長さＬ、乾燥チャンバ４０内に挿入される。距離Ｌは、Ｒの少なくとも１０％、少なくとも２０％若しくはＲ、又はＲの少なくとも３０％であってもよい。

比較的小さい容積Ｖ及び高いガス流量により、また、噴霧乾燥装置が比較的短い平均滞留時間を達成することを可能にする。本明細書で使用するとき、用語「平均滞留時間」は、乾燥チャンバ容積Ｖと乾燥ガス流量との比を意味する。一実施形態では、本明細書で開示する噴霧乾燥装置の平均滞留時間は、２０秒未満とすることができる。１２秒未満、１０秒未満、又は８秒未満などの、より短い滞留時間を得ることができ、場合によっては、望ましい。開示する装置に対する粒子滞留時間の短縮により、活性剤又は賦形剤の劣化を引き起こし得る高温の乾燥ガス温度への曝露を低減し、熱に弱い材料を噴霧乾燥させることを可能にする。例えば、高い温度及び湿度の噴霧乾燥チャンバ内で長期間安定していないＤＮＡ、タンパク質、又は抗体などの化合物を、桁違いにより短い滞留時間のために、本明細書で開示する装置を使用して乾燥させることができる。

乾燥チャンバ内での乾燥ガスの再循環、及び乾燥ガス入口５６を側壁から幅Ｗの半分の少なくとも２５％の距離Ｒだけ分離することにより、活性剤又は賦形剤の劣化を引き起こし得る高温のガス温度に液滴及び粒子が曝露される時間を低減し、熱に弱い材料を噴霧乾燥させることが可能になる。例えば、高い温度及び湿度の噴霧乾燥チャンバ内で長期間安定していないＤＮＡ、タンパク質、又は抗体などの化合物を、本明細書で開示する装置を使用して乾燥させることができる。

一実施形態では、上部の丸みを帯びた区域Ａ〜Ｂは、高さ０〜２０ｃｍとすることができる。一実施形態では、直線区域Ｂ−Ｃは、実質的に円筒形であり、高さ５０〜２００ｃｍとすることができ、その高さに沿って実質的に一定の幅を有することができる。収縮するテーパ状区域Ｃ−Ｄは、高さ５０〜２００ｃｍとすることができ、出口端部（第２の端部４６、位置Ｄ）で最も狭く、第２の端部４６から最も遠い位置で最も幅広くすることができる。したがって、一実施形態では、乾燥チャンバの全高Ｈは、１５０ｃｍ〜３００ｃｍに異なることができる。特定の実施形態では、乾燥チャンバの内部は、６００Ｌ以下、又は更には４００Ｌ未満の容積を有する。一実施形態では、乾燥チャンバは、３００〜３５０Ｌの容積を有する。

流出流体は、出口導管６２を通って第２の端部４６で乾燥チャンバから出て、粒子回収部材６０に導くことができる。好適な粒子回収部材としては、サイクロン、フィルタ、静電粒子コレクタなどが挙げられる。粒子回収部材６０では、蒸発した溶媒及び乾燥ガス６２を、複数の粒子から分離することができ、粒子の回収を可能にする。

本明細書で開示する噴霧乾燥装置の更なる利点は、小さな粒子の回収に見出される。従来の噴霧乾燥装置を使用した１０μｍ未満の直径を有する噴霧乾燥粒子に関して、回収効率が特に悪い場合がある。上述したように、本明細書で開示する噴霧乾燥装置のより小さな容積のチャンバにより、より大きな圧力低下を可能にすることができ、これは、サイクロンでのより効率的な粒子回収を可能にすることになる。

一実施形態では、粒子が回収されるときに粒子中に残存する溶媒の濃度（すなわち、残留溶媒の濃度）は、粒子の総重量（すなわち、粒子と溶媒との混合された重量）に基づいて１０重量％未満である。別の実施形態では、回収されるときの粒子中の残留溶媒の濃度は、５重量％未満である。更に別の実施形態では、粒子中の残留溶媒の濃度は、３重量％未満である。別の実施形態では、噴霧乾燥方法後に乾燥方法を使用して、粒子から残留溶媒を除去することができる。例示的な方法としては、トレー乾燥、流動床乾燥、真空乾燥、及び他の同様の乾燥方法が挙げられる。

上述したように、本明細書で説明する噴霧乾燥装置は、吸入に適したもの（例えば、１０μｍ未満のＤ５０）などの小さな平均直径の粒子を製造するのに好適である。しかしながら、他の実施形態では、本明細書で説明する噴霧乾燥装置によって形成される粒子は、０．５μｍ〜５００μｍの範囲の平均直径Ｄ５０を有することができる。別の実施形態では、粒子は、０．５μｍ〜１００μｍの範囲の直径Ｄ５０を有する。別の実施形態では、粒子は、１０μｍより大きな平均直径Ｄ５０を有する。更に別の実施形態では、粒子は、２０μｍより大きな平均直径Ｄ５０を有する。更に別の実施形態では、粒子は、３０μｍより大きな平均直径Ｄ５０を有する。

噴霧乾燥固体組成物
一実施形態では、噴霧乾燥装置によって形成される噴霧乾燥製品は、活性剤を含むことができる。別の実施形態では、噴霧乾燥装置によって形成される噴霧乾燥製品は、賦形剤を含むことができる。別の実施形態では、噴霧乾燥装置によって形成される噴霧乾燥製品は、活性剤及び少なくとも１種の賦形剤を含むことができる。

賦形剤は、活性物質を希釈し、及び／又は組成物の特性を改良するために使用することができる。例えば、吸入用途に関して、賦形剤は、肺流体、気管支粘液、又は鼻粘液中の粒子溶解速度を改善又は遅らせ、粒子の凝集を低減し、及び／又は放出される用量の再現性を改善することができる。賦形剤の例としては、合成ポリマー、多糖類、誘導体化多糖類、糖、糖アルコール、有機酸、有機酸の塩、無機塩、タンパク質、アミノ酸、リン脂質、及び製薬上許容され得る塩形態、誘導体、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、賦形剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルピロリドン−コ−ビニルアセテート）、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳−グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、ペントサンポリ硫酸、スピルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、エチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、デキストランポリマー誘導体、トレハロース、グルコース、スクロース、ラフィノース、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ポリデキストロース、オレイン酸、クエン酸、酒石酸、エデト酸、リンゴ酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、アルブミン、ゼラチン、アカシア、カゼイン、カゼイン塩、グリシン、ロイシン、セリン、アラニン、イソロイシン、トリロイシン、レシチン、ホスファチジルコリン、及び製薬上許容できる形態、誘導体、並びにこれらの混合物から選択される。一実施形態では、賦形剤は、ラクトース、マンニトール、トレハロース、スクロース、クエン酸、ロイシン、グリシン、デキストラン、オレイン酸、及び製薬上許容され得る塩形態、誘導体、並びにこれらの混合物から選択される。更に別の実施形態では、賦形剤は、ラクトース、マンニトール、トレハロース、スクロース、クエン酸、ロイシン、グリシン、及び製薬上許容され得る塩形態、誘導体、並びにこれらの混合物から選択される。

この装置は、噴霧乾燥非晶質活性剤薬剤、噴霧乾燥固体非晶質分散体、高表面積基材に吸収された非晶質活性剤、マトリックス、微粒子、ナノ粒子、及び噴霧乾燥賦形剤中に噴霧乾燥した結晶質活性剤を含むが、これらに限定されない多種多様な医薬組成物を形成するために使用することができる。

本明細書に記載される実施形態は、これに限定されないことを理解されたい。本開示の他の実施形態は、開示される実施形態の仕様及び実施を考慮することで当業者には明らかであろう。以下の実施例は、本開示の真の範囲及び趣旨が、以下の特許請求の範囲によって示される、単なる例示として見なされるべきである。

実施例１〜３
実施例１を以下のように調製した。混合タンク内に１６００ｇのフェニトインを４８．６５ｋｇのアセトンに添加することによって、噴霧溶液を調製した。フェニトインが溶媒中に溶解するまで混合タンクを撹拌した。次に、４８００ｇのポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕから入手可能なＡＱＯＡＴ Ｈグレード）を混合タンクに添加し、噴霧溶液が均質であるように見えるまで撹拌した。結果として得られた噴霧溶液を、１８ｋｇ／時間の噴霧溶液流量でＳｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＳＫ−７８−１６圧力旋回噴霧器にポンプ注入した。窒素を、１６５０ｇ／分の流量で、１４５℃の乾燥チャンバ入口での温度を有する乾燥ガスとして使用した。噴霧溶液を７５０ｐｓｉｇで噴霧した。乾燥チャンバは、２３７ｃｍの高さＨ、及び５０ｃｍの最大幅Ｗ、並びに３１７リットルの体積Ｖを有した。噴霧乾燥装置は、７．４ｋＪ／秒／ｍ^３の蒸発効率で動作した。噴霧乾燥粉末の収率は９５．１％であった。実施例１に関する更なる詳細を表１に提供する。

実施例２及び３は、実施例１と同じ方法だが、表１に示す条件で調製した。

実施例４〜６
実施例４を以下のように調製した。４７．９９ｇのロイシンをフラスコ内の４５４３．９ｇの脱イオン水に添加することによって、噴霧溶液を調製した。ロイシンが溶媒中に溶解するまでフラスコを撹拌した。次に、２１２．２７ｇのトレハロース二水和物をフラスコに加え、噴霧溶液が均質であるように見えるまで撹拌した。結果として得られた噴霧溶液を、１８ｇ／分の噴霧溶液流量でＳｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓの２つの流体噴霧器（液体キャップＩＤ：１６５０、エアキャップＩＤ：１２０）にポンプ注入した。窒素を、１２５０ｇ／分の流量で、１３５℃の乾燥チャンバ入口での温度を有する乾燥ガスとして使用した。噴霧溶液を５０ｐｓｉｇで窒素流により噴霧した。乾燥チャンバは、２３７ｃｍの高さＨ、及び５０ｃｍの最大幅Ｗ、並びに３１７リットルの体積Ｖを有した。実施例４に関する更なる詳細を表２に提供する。

実施例５及び６は、実施例４と同じ方法だが、表２に示す条件で調製した。

Claims (16)

1. 噴霧乾燥組成物の製造方法であって、
   ａ）溶質及び溶媒を含む噴霧溶液を準備する工程と、
   ｂ）チャンバ容積、入口端部、及び出口端部を有する乾燥チャンバを準備する工程であって、前記乾燥チャンバが、前記入口端部に近接して配置された噴霧器を含み、前記乾燥チャンバが、外壁を有し、前記外壁は、前記入口端部から前記出口端部に向かって延び、かつ前記噴霧器から半径方向に離間している、工程と、
   ｃ）乾燥ガスを前記乾燥チャンバ内に導入する工程と、
   ｄ）１ｋｇ／時間より大きな供給速度で前記噴霧溶液を前記噴霧器に導き、前記噴霧溶液を前記乾燥チャンバ内に噴霧して液滴を形成する工程と、
   ｅ）前記液滴から前記溶媒を除去して前記組成物を形成する工程と、
   を含み、
   前記乾燥ガスの少なくとも一部が、前記乾燥チャンバ内で再循環され、
   ｉ）前記乾燥チャンバが、前記入口端部と前記出口端部との間の高さＨ及び幅Ｗを、前記乾燥チャンバが少なくとも４のＨとＷとのアスペクト比を有するように画定し、
   ｉｉ）前記乾燥チャンバが、前記出口端部に近接するテーパ状円錐部分を有し、前記テーパ状円錐部分の外側壁が、前記乾燥チャンバの前記入口端部と前記出口端との間に延びる中心軸Ｚに対して円錐角θを画定し、前記円錐角θが、４０°未満であり、
   ｉｉｉ）噴霧溶液蒸発速度と前記乾燥チャンバ容積との比が、１ｋＪ／秒^＊ｍ^３より大きい、
   方法。
2. チャンバが少なくとも４．５のアスペクト比を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記噴霧溶液蒸発速度と前記チャンバ容積との前記比が、少なくとも３ｋＪ／秒^＊ｍ^３であり、少なくとも８ｋＪ／秒^＊ｍ^３であってもよく、少なくとも８ｋＪ／秒^＊ｍ^３であってもよく、少なくとも１２ｋＪ／秒^＊ｍ^３であってもよい、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記円錐角θが、２５°未満であり、１５°未満であってもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記乾燥チャンバ容積が、１ｍ^３未満であり、０．８ｍ^３未満であってもよく、０．６ｍ^３未満であってもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記乾燥チャンバ容積が、少なくとも０．１ｍ^３であり、少なくとも０．２ｍ^３であってもよく、少なくとも０．３ｍ^３であってもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記乾燥チャンバの幅が、０．７５ｍ未満であり、０．５ｍ未満であってもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記乾燥チャンバの幅が、少なくとも０．２５ｍであり、少なくとも０．４ｍであってもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記溶媒が、少なくとも６０重量％の揮発性有機溶媒を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記組成物が、２０μｍより大きいＤ５０を有し、前記噴霧溶液の流量が、少なくとも１５ｋｇ／時間であり、少なくとも２５ｋｇ／時間、更には少なくとも３０ｋｇ／時間であってもよい、請求項９に記載の方法。
11. 前記溶媒が、水からなり、前記組成物が、１０μｍ未満のＤ５０を有し、前記噴霧溶液の流量が、少なくとも１ｋｇ／時間であり、少なくとも２ｋｇ／時間、更には少なくとも３ｋｇ／時間であってもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記噴霧器からの出口が、前記外壁から半径方向距離Ｒだけ離間され、前記半径方向距離Ｒが、前記乾燥チャンバの軸の中心に垂直であり、前記半径方向距離Ｒが、最大チャンバ幅Ｗの半分の少なくとも２５％であり、前記幅Ｗの半分の少なくとも３０％であってもよく、前記幅Ｗの半分の少なくとも４０％であってもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記乾燥チャンバの上部から前記高さＨの５０％の距離で判定された前記乾燥チャンバ内の乾燥ガスの再循環度が、少なくとも０．５であり、少なくとも１であってもよく、少なくとも１．５であってもよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記溶質が活性剤である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記噴霧溶液が、賦形剤を更に含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記組成物が、前記活性剤及び賦形剤を含む噴霧乾燥分散体を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。

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