JP7437424B2 - 湿度が制御された高水親和性型生成物の調製のための方法 - Google Patents
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Description
を適用して適切な噴霧乾燥装置において噴霧乾燥され、それによって、噴霧乾燥された高水親和性型生成物の含水量を1w/w%~20w/w%の範囲に制御することを特徴とする、方法によって達成できることが見出された。
[本発明1001]
湿度が制御された高水親和性型生成物の調製のための方法であって、前記高水親和性型生成物の水溶液が、以下の噴霧乾燥パラメータ:
を適用して適切な噴霧乾燥装置において噴霧乾燥され、それによって、噴霧乾燥された前記高水親和性型生成物の含水量を1w/w%~20w/w%の範囲に制御することを特徴とする、方法。
[本発明1002]
前記噴霧乾燥パラメータが、以下:
である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記噴霧乾燥パラメータが、以下:
である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
ガス速度乾燥対供給速度の比が1~200、好ましくは10~150である、本発明1001~1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
ガス速度ノズル対供給速度の比が0.5~10、好ましくは1~8である、本発明1001~1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記適切な噴霧乾燥装置が、噴霧チャンバと、圧力滴もしくは2流体ノズルから、または回転噴霧器から選択される噴霧器とを含む、本発明1001~1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記適切な噴霧乾燥装置が、噴霧チャンバと、2流体ノズルから選択される噴霧器とを含む、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
以下のさらなる噴霧乾燥パラメータ:
が適用される、本発明1001~1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記噴霧乾燥パラメータ:
が適用される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
噴霧乾燥された前記高水親和性型生成物の残留含水量が、5w/w%~15w/w%の範囲、より好ましくは10w/w%~15w/w%の範囲にある、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
噴霧乾燥されたオリゴヌクレオチドのバルク密度が、0.1g/ml~0.5g/mlの範囲、好ましくは0.3g/ml~0.5g/mlの範囲にある、本発明1001~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記高水親和性型生成物がオリゴヌクレオチドである、本発明1001~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記オリゴヌクレオチドが、任意に改変されたDNA、RNAまたはLNAヌクレオシドモノマーまたはその組合せからなり、10~40、好ましくは10~25ヌクレオチドの長さである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
本発明1001~1013の噴霧乾燥方法によって得られる、高水親和性型生成物。
[本発明1015]
前記高水親和性型生成物がオリゴヌクレオチドであり、残留含水量が、1w/w%~20w/w%の範囲、好ましくは5w/w%~15w/w%の範囲、より好ましくは10w/w%~15w/w%の範囲にある、本発明1014の高水親和性型生成物。
a1)固体支持体上の保護されたヒドロキシル基を脱ブロックすること、
a2)第1のヌクレオシドを活性化ホスホラミダイトとして前記固体支持体上の遊離ヒドロキシル基とカップリングさせること、
a3)それぞれのP結合ヌクレオシドを酸化または硫化して、それぞれのホスホジエステル(P=O)またはそれぞれのホスホロチオエート(P=S)を形成すること、
a4)任意に、固体支持体上の任意の未反応ヒドロキシル基をキャッピングすること、
a5)固体支持体に結合した第1のヌクレオシドの5’ヒドロキシル基を脱ブロックすること、
a6)第2のヌクレオシドを活性化ホスホラミダイトとしてカップリングして、それぞれのP結合二量体を形成すること、
a7)それぞれのP結合ジヌクレオシドを酸化または硫化して、それぞれのホスホジエステル(P=O)またはそれぞれのホスホロチオエート(P=S)を形成すること、
a8)任意に、任意の未反応の5’ヒドロキシル基をキャッピングすること、
a9)所望の配列が組み立てられるまで、前述の工程a5~a8を繰り返すこと
からなる。
または式
(式中、R2は水素またはヒドロキシ保護基であり、nは0~10の整数、好ましくは0~5の整数、より好ましくは1~3の整数であるが、最も好ましいのは2である)の部分、その鏡像異性体および/または立体異性体から選択され得る。
a)クロマトグラフィー
b)濃縮
c)単離
または好ましくは、
d)陰イオン交換クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィー
e)接線流濾過
f)凍結乾燥
を含む。
を適用して適切な噴霧乾燥装置において噴霧乾燥され、それによって、噴霧乾燥された高水親和性型生成物の含水量を1w/w%~20w/w%の範囲に制御することを特徴とする。
GN2-AM-C6-5`-caG*MeC*G*t*a*a*a*g*a*g*a*G*G-3`
5’-T*G*G*c*a*a*g*c*a*t*c*c*T*G*T*a-3’
GN2-AM-C6-5`-caC*C*t*a*t*t*t*a*a*c*a*t*c*A*G*A*C-3`
式中、AM-C6はC6アミノリンカーを意味し、*はホスホロチオエート架橋を表し、A、G、TおよびMeC(5-メチルシトシン)はLNAヌクレオシドモノマーであり、a、t、c、gはDNAヌクレオシドモノマーであり、GN2は上記の式VのGalNAcクラスター部分である(n=2;R2=アセチル)。
配列番号1:cagcgtaaagagagg’
配列番号2:tggcaagcatcctgta
配列番号3:cacctatttaacatcagac
を有する。
表題生成物を国際公開第2018/215391号の実施例3Bにしたがって調製し、実施例4B1にしたがって精製した。
GN2-AM-C6-5’-caG*MeC*G*t*a*a*a*g*a*g*a*G*G-3’の噴霧乾燥
13gの表題オリゴヌクレオチドを室温で117gの水に溶解した。この溶液を、並流2流体ノズル(φ0.5mm、温度50℃、窒素霧化流速0.8kg/時間)を介してNiro SDMICRO(商標)(GEA Process Engineering A/S,Soeborg Denmark)に供給した。供給液を、10g/分の液体供給速度および15kg/時間の窒素流速で、高温窒素流(入口温度220℃)に微粒化した。約70℃の出口温度が得られた。生成した固体を、乾燥チャンバに接続されたサイクロンによってガス流からガラス瓶に分離した:11.4gの固体を、12.3w/w%の残留含水量(含水量90%について補正した単離収率)および0.45g/mLのバルク密度で回収した。
以下の実施例は、実施例1にしたがって行われているが、重要なパラメータは変更されている。
*ガス速度乾燥/供給速度比およびガス速度ノズル/供給速度比は、乾燥チャンバおよび噴霧器のサイズから独立した無次元パラメータである。
表題生成物を国際公開第2018/215391号の実施例3Bにしたがって調製し、実施例4B1にしたがって精製し、実施例4B2にしたがって凍結乾燥した。
Claims (10)
- 噴霧乾燥装置に送られるオリゴヌクレオチドの水溶液の供給速度に対する乾燥チャンバに送られる高温窒素流(ガス)の流速の比が10~150である、請求項1に記載の方法。
- 噴霧乾燥装置に送られるオリゴヌクレオチドの水溶液の供給速度に対する噴霧器のノズルに送られる高温窒素流(ガス)の流速の比が1~8である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記噴霧乾燥装置が、噴霧チャンバと、2流体ノズルを備えた噴霧器とを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記噴霧乾燥装置が、Niro SDMICRO(商標)(GEA Process Engineering A/S,Soeborg Denmark)、SPX(Anhydro)、またはBuechi Mini(Buechi)から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥されたオリゴヌクレオチドの残留含水量が、10w/w%~15w/w%の範囲にある、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥されたオリゴヌクレオチドのバルク密度が、0.1g/ml~0.5g/mlの範囲にある、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥されたオリゴヌクレオチドのバルク密度が、0.3g/ml~0.5g/mlの範囲にある、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、任意に改変されたDNA、RNAまたはLNAヌクレオシドモノマーまたはその組合せからなり、10~40ヌクレオチドの長さである、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、任意に改変されたDNA、RNAまたはLNAヌクレオシドモノマーまたはその組合せからなり、10~25ヌクレオチドの長さである、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
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