JP2011509972A - 粉末化されたタンパク質組成物及びその作製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明をより容易に理解できるようにするために、まず、ある種の用語を定義する。
本発明の方法及び本発明の得られた組成物は、薬物物質の搬送及び/又は流通に関して複数の利点をもたらす(例えば、調製物は軽量であり、周囲温度において安定である。)。薬物の配合及び/又は製造に関しても利点が存在する(例えば、調節された速度でのバルク溶液の長い融解はない。)。所望の濃度に十分な量で本発明の乾燥タンパク質粉末を容易に秤量し、水などの所望の賦形剤と混合又は配合することができる。タンパク質の沈降物又はタンパク質の結晶懸濁物の分離及び乾燥も、慣用の調製物のように必要でない。高濃度製剤、改善された生物学的利用可能性、局所的放出(例えば、経肺送達)、徐放(例えば、リポソーム及びPLGA被覆された小球体)並びに経口及び局所を含む様々な方法で投与することができる新しい固体又はハイドロゲルタンパク質剤形を達成する能力に関して、薬物産物の開発に関してさらなる利点が存在する。従って、幾つかの実施形態において、前記方法は、さらなる処理、例えば、被覆された徐放組成物、リポソーム、PLGA被覆された小球体中への粉末化された組成物の取り込み、溶融押し出しによる賦形剤マトリックス内への取り込みなども含む。得られた組成物、例えば、徐放又は標的化された組成物及び/又は代替的投与経路(例えば、経口、皮膚及び経腸投与)を可能にする組成物も、本発明のさらなる実施形態である。別の利点は、旧来の調製物より高い温度で、本発明の組成物を処理できることである。例えば、粉末は、MELTREX溶融押し出し技術などの溶融押し出し技術によって処理することができる。
幾つかの実施形態において、得られた粉末化された組成物の残留水分含量は、約1%と約3%の間、約1.5%と約2.5%の間、約1.4%と約2%の間、約4%と約6%の間又は約4.5%と約5%の間である。別の実施形態において、粉末化された組成物は約1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%又は7%の残留水分を含む。
噴霧乾燥機において、ポンプ注入可能な流体(溶液、懸濁物、エマルジョン又はペースト)は、乾燥された粒状形態へ転化される。このプロセスは、熱い乾燥媒体(通常、空気又は不活性気体)中に液体供給物を微粉化することによって、粒子形成と乾燥を1つの工程中に組み合わせる。本発明の幾つかの実施形態において、濃縮されたタンパク質溶液が噴霧乾燥される。従って、本発明の方法は、あらゆる適切な方法を用いて、タンパク質溶液を濃縮することを含み得る。幾つかの実施形態において、極めて迅速且つ穏やかな方法なので、Tangential Flow Filtration(TFF)技術が使用される。しかしながら、これに加えて又はこれに代えて、通常の流動ろ過又は透析を使用することができる。
本発明の組成物を調製する際には、あらゆる適切なタンパク質、ペプチド、抗体又はその抗原結合部分を使用することができる。例えば、それはIgG種であり得る。典型的な抗体又はその抗原結合部分には、MAK195F、アダリムマブ又はABT−325が含まれるが、これらに限定されない。本発明に従う使用に適した抗TNF抗体は、周知である(例えば、欧州特許A−0260610、欧州特許A−0351789、欧州特許A−0 218 868に記載されているとおり。)。ポリクローナル及びモノクローナル抗体の両方を使用することができる。さらに、Fab又はF(ab’)2断片又は一本鎖Fv断片などのTNF結合抗体断片も適している。適切なモノクローナル抗−hTNFα抗体は、欧州特許A0260610に記載されており(AM−195又はMAK−195と表記される。)、受託番号87 050803の下で、ECACCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される。MAK−195F(INN:アフェリモマブ)とも表記されるマウス抗TNF抗体断片(F(ab’)2)も適切である。
ポリクローナル抗体は、ある抗原に対して特異的であるが、前記抗原上の異なるエピトープに結合する抗体の混合物を一般に表す。ポリクローナル抗体は、関連する抗原及びアジュバントの複数回の皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射によって動物内で一般に産生される。二官能性剤又は誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を通じた連結)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2又はR1NCNR(R及びR1は、異なるアルキル基である。)を用いて、免疫化されるべき種内において免疫原性であるタンパク質(例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン又は大豆トリプシン阻害剤)へ関連抗原を連結するのに有用であり得る。ポリクローナル抗体を作製するための方法は本分野において公知であり、例えば、「Antibodies:A Laboratory Manual,Lane and Harlow(1988)」(参照により、本明細書に組み込まれる。)に記載されている。
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」とは、ハイブリドーマに由来する抗体(例えば、標準的なKohler及びMilsteinハイブリドーマ法などのハイブリドーマ技術によって調製されたハイブリドーマによって分泌される抗体)を表すものとする。例えば、モノクローナル抗体は、「Kohler et al.,Nature,256:495(1975)」によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製され得、又は組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製され得る。従って、本発明のハイブリドーマ由来二重特異性抗体は単一の抗原より多くの抗原に対して抗原特異性を有するが、なおモノクローナル抗体と称される。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである源からその中に導入された1つ又はそれ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、「輸入」可変ドメインから通例採取される「輸入」残基としばしば称される。ヒト化は、ヒト抗体の対応する配列に対する非ヒト(例えば、げっ歯類)CDR又はCDR配列を置換することによって、Winter及び共同研究者(Jones et al.,Nature,321:522−525(1986);Riechmann et al.,Nature,332:323−327(1988);Verhoeyen et al.,Science,239:1534−1536(1988)の方法に従って本質的に実施することができる。従って、このような「ヒト化」抗体は、非ヒト種由来の対応する配列によって、完全状態より大幅に少ないヒト可変ドメインが置換されているキメラ抗体である(米国特許第4,816,567号)。実際には、ヒト化抗体は、通例、幾つかのCDR残基及びおそらくは幾つかのフレームワーク(FR)残基がげっ歯類抗体中の同等の部位に由来する残基によって置換されているヒト抗体である。ヒト化プロセスを記載するさらなる参考文献には、「Sims et al.,J.Immunol.,151:2296(1993);Chothia et al.,J.Mol.Biol.,196:901(1987);Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);Presta et al.,J.Immunol.,151:2623(1993)(これらの各々は、参照により、本明細書に組み込まれる。)が含まれる。
あるいは、免疫化時に、内在の免疫グロブリン産生の不存在下でヒト抗体の完全なレパートリーを作製可能なトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが現在では可能である。例えば、キメラ及び生殖系列変異体マウス中の抗体重鎖連結領域(JH)遺伝子のホモ接合欠失は内在の抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列変異体マウス中へのヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の導入は、抗原攻撃誘発時に、ヒト抗体の作製をもたらす。例えば、「Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovits et al.,Nature,362:255−258(1993);Bruggermann et al.,Year in Immuno.,7:33(1993)」を参照されたい。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーから得ることもできる(Hoogenboom et al.,J.Mol.Biol.,227:381(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.,222:581−597(1991))。
二重特異的抗体(BsAb)は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して特異性を有する抗体である。このような抗体は、完全長抗体又は抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異的抗体)に由来し得る。
二重可変ドメイン(DVD結合タンパク質とは、2つ又はそれ以上の抗原結合部位を含み、四価又は多価の結合タンパク質であるタンパク質である。DVDは、一重特異的(すなわち、1つの抗原を結合することができる。)又は多重特異的(すなわち、2つ又はそれ以上の抗原を結合することができる。)。2つの重鎖DVDポリペプチド及び2つの軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVDIgTMと称される。DVDIgの各半分は重鎖DVDポリペプチド及び軽鎖DVDポリペプチド並びに2つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合部位当り合計6つのCDRが抗原結合に関与する。ある種の実施形態において、DVDは、2007年3月29日に公開されたWu他に対する米国特許公開20070071675号(参照により、本明細書に組み込まれている。)に開示されているDVDのいずれかを含み得る。
本発明の組成物は、治療的に(すなわち、インビボで)又はインビトロ若しくはインサイチュ用の試薬として使用され得る。本明細書に記載及び例示されているように、噴霧乾燥は、例えば、(a)潰瘍性大腸炎を治療するためのABT−874の腸溶製剤、(b)糖尿病性潰瘍のためのアダリムマブの局所製剤及び(c)喘息の治療のためのABT−308の肺剤形の開発/製造のための出発材料として使用するための乾燥タンパク質粉末を調製するために使用され得る。さらに、ガラス状賦形剤マトリックス(例えば、トレハロース)内に取り込まれたモノクローナル抗体(mAb)は熱液折り畳み解除/変性に対してより高い安定性を示すことが可能であり得るので、噴霧乾燥された抗体はMELTREX溶融押し出しプロセスとともに使用され得る。同じく、これは、例えば、タンパク質の経口投与用の新しい固体タンパク質剤形の開発に対する機会を与え得る。
本発明の方法は、治療的使用に有利な特徴を有する組成物を調製するためにも使用され得る。医薬組成物(液体又は固体組成物を含む。)は、対象中の疾患を治療するための医薬組成物又は製剤として使用され得る。
敗血症は、感染に対する全身的な炎症応答として定義される。感染は、例えば、ウイルス性、細菌性、真菌性又は寄生生物性であり得る。敗血症は、免疫適格性細胞の活性化及び複数のサイトカイン(TNF−α、IL−1など)の放出に関連する全身性炎症応答を最終的にもたらす。ACCP(American College of Chest Physicians):SIRS(全身性炎症性応答症候群)(様々な発症原因(感染、紅斑など)の全身性炎症応答);敗血症(感染によって引き起こされるSIRS);重度の敗血症(臓器機能不全/障害を伴う敗血症)及び敗血性ショック(ショックを伴う敗血症)によって定義されているように、敗血症の異なる段階/種類が存在する。敗血症のこれらの種類を診断するためには、様々な基準に合致しなければならない。
本発明の組成物は、非治療的使用のために、すなわち、インビトロ目的でも使用され得る。例えば、本明細書に記載されているタンパク質粉末及び関連組成物は、ゲノミクス、プロテオミクス、バイオインフォマティクス、細胞培養、植物生物学及び細胞生物学における使用など(但し、これらに限定されない。)の医学及びバイオテクノロジーにおける診断又は実験的方法のために使用され得る。例えば、本明細書に記載されている組成物は、標識及び検出法における分子プローブとして必要とされるタンパク質を提供するために使用され得る。本明細書に記載されている組成物のさらなる使用は、製造目的のための細胞増殖及びタンパク質製造など、細胞培養試薬のための補充物を提供することである。
本発明の別の実施形態において、本発明のタンパク質粉末又は関連組成物を含有する製品が提供され、その使用説明書を提供する。一実施形態において、製品は容器を含む。適切な容器には、例えば、1つ又はそれ以上の瓶、容器(例えば、二重チャンバー容器)、注射器(単一及び二重チャンバー注射器を含む。)、注射器を含有する自動注射ペン及び試験管が含まれる。容器は、ガラス、プラスチック又はポリカーボネートなどの様々な材料から形成され得る。容器は、水性製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に付属されたラベルは使用のための指示を示し得る。例えば、ラベルは、組成物が皮下投与のために有用であり、又は皮下投与が予定されることを示し得る。例えば、ラベルは、使用者が、例えば注射によって、液体(例えば、投与用組成物を調製するための無菌水又は生理的食塩水)を添加することを指示し得る。組成物を保持する容器は、例えば、水性製剤の反復投与(例えば、2から6回の投与)を可能にする複数回使用容器であり得る。製品は、第二の容器をさらに含み得る。製品は、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、注射器及び同封物など、商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を使用説明書とともにさらに含み得る。
本例では、IgG分子のFab断片を噴霧乾燥し、分析した。この研究の対象は、適切な製剤並びに高い収率及び(保存中間体としての使用が予定されているので)優れた保存安定性を有するFab断片を噴霧乾燥させるためのプロセス条件を発見することであった。噴霧乾燥プロセス及びその後の保存の間のタンパク質の安定化は、様々な糖の添加によって達成された。この研究のために、トレハロース、ショ糖及びソルビトールを液体タンパク質濃縮物に添加した。タンパク質の安定性は、様々な分析法、特に、サイズ排除クロマトグラフィー、動的光散乱、濁度測定及び等電点電気泳動から得られたデータを用いて分析した。
MAK195F濃縮物
この実施例において使用されるタンパク質は、MAK195F(12.4mg/mL);NaCl(8.77mg/mL);Na3PO4(1.64mg/mL);Pluronic(R)F68(0.1mg/mL)及び水(適量)を含有する水溶液として、Abbott laboratoriesによって提供されたアフェリモマブ(MAK195F)であった。MAK195F濃縮物は、7.2のpHを有し、等張(約286mosmol/kg)に近かった。MAK195F濃縮物は、0.981mPasの粘度(Schott Ubbelohde粘度測定器を用いて測定)及び1.0086g/cm3の密度(Chemproから得たDMA46を用いて測定)を有していた。
タンパク質を安定化させるために、D−ソルビトール(Sigma、Product:S−7547、Lot:108H01461);ショ糖(Sigma、ProductS−7903、Lot014K0010)及びD−(+)トレハロース二水和物(Sigma、Product:T5251、Lot:113K3775)という3つの異なる糖を使用した。
噴霧乾燥
噴霧乾燥実験は、粉末回収用の高性能サイクロン1を用いて、Buchi Mini−Spray DryerB−191(図1)上で行った。加熱装置3及び乾燥チャンバー内に入る前に、800L/分の空気流速で(90%吸引力)、Luwa Ultrafilter2(ファイバーガラス;フィルタークラス:HEPAH13 High Efficiency Particle Absorber)を通して、乾燥空気をろ過した。蠕動式ポンプ5(QLF=約3mL/分;シリコンチューブφ=3mm)によって、乾燥チャンバー4に輸送される前に、0.22μmフィルターユニットを通して、全ての液体供給物をろ過した。微粉化は、社内供給(QAA=700L/時間)からの圧縮空気を用いて、2つの液体ノズル6(開口部直径:0.7mm)によって行われた。2つの液体ノズルには、圧縮空気(4.5バール)及び水冷却システムを用いて、自動清浄システムが搭載された。噴霧乾燥後、乾燥空気グローブボックス(glove box)(RH<2%)の中で、収集容器7から得られた粉末を回収し、ガラス容器(クロロブチルゴム栓)の中に充填し、パラフィルムで密閉し、−80℃で保存した。粉末の収率は、液体供給物中の全ての固体によって除された収集容器内の粉末の量として定義した。サイクロンの内部への粉末の堆積は収集されなかった。
可溶性凝集物を検出するために、サイズ排除クロマトグラフィーを使用した。Amersham Biosciencesによって購入されたTricorn Superose12/300GLカラム(分離域1から300kDa)を、シリーズ200LCポンプ、ISS200自動試料採取装置及び235Cダイオードアレイ検出装置を含むPerkin Elmer High Pressure Liquid Chromatography(HPLC)システムに接続された。粗い粒子のきょう雑を回避するために、Superoseカラムの前に、phenomenexセキュリティーガードプレカラム(AJ0−4489カートリッジを搭載)を取り付けた。移動相(緩衝液A、流速:0.5mL/分)は、塩化ナトリウムが添加され(0.5mol/L)、0.2μmの膜フィルター(Schleicher&Schuell、FP30/0.2CA)を通してろ過され、ヘリウムを用いて約10分間脱気されたリン酸カリウム緩衝液(pH6.9)であった。全ての試料は、直接測定され(例えば、液体供給物)、又は1mg/mLのタンパク質濃度になるように緩衝液Aを用いて注意深く再溶解し(噴霧乾燥された(sd)粉末)、調製直後に分析した。操作当りの注射容量は100μLであり、一般に、再現可能な結果を確保するために、全ての試料を2回(液体供給物)又は3回(噴霧乾燥粉末)測定された。全てのクロマトグラムは、Perkin Elmer TotalChrom Navigatorソフトウェア、バージョン6.2を用いて手動で積算した。
Mettler Toledo DSC 822eを用いて、熱的現象を調べた。乾燥空気条件(glove box)下で、アルミニウムのフライパンの中に、粉末5から15mgを秤量した(Mettler、AT DeltaRange(R))。アルミニウムのフライパンを冷却密封し、熱量測定装置中に挿入した(フライパンは、予想されるTg(加熱/冷却速度:10℃/分)を通じて、順次加熱及び冷却する定義された温度プログラム(製剤に依存する。)に曝露した。ガラス遷移温度は、Mettler STARe SoftwareV6.10によって推定され、加熱工程の間に吸熱性遷移の中点として予め定義した。他の不可逆的吸熱現象の妨害を避けるために、第二及び第三の加熱サイクルのみを考慮に入れた。実験全体を通じて、測定セルは乾燥され、N2気体を噴き付けた。
粉末の結晶性は、40kV/40mA及び25℃でのCuKα放射(λ=0.15418mm)によるPhilipsモデルX’pert MPDを使用するx線粉末回折によって調査した。60から80mgの粉末量をアルミニウム試料ホルダー中に充填し、直ちに走査した。全ての走査は、0.02°/秒の段階サイズを用いて、範囲2θ=0.5°−40°で測定した。Black及びLoveringの方法を基礎とした方法を用いることによって、回折ダイアグラム(下記参照)の結晶及び非晶質の面積から試料の結晶性(結晶性の程度)を計算した。「Black,Lovering Journal of Pharmacy and Pharmacology 29:684−687(1977)」。
Cは、結晶性の程度であり(100を乗じた場合、パーセント結晶性と記載される場合もある。)、Ic及びIaは、それぞれ、結晶又は非晶質領域によって散乱されたX線の強度(ピーク及び幅広い輪(halo)の曲線下面積(AUC)に等しい。)を表す。AUC非晶質は、ダイアグラムから結晶ピークを切除し、曲線フィッティングを使用することによって計算した。
可溶性及び不溶性凝集物を検出するために、Zetasizer Nano ZS(Malvern、Germany、ソフトウェア:DTSバージョン:4.2)を用いて、動的光散乱(DLS)測定を行った。Zetasizerは、633nmのレーザー光を使用し、173°での散乱を検出する(裏散乱検出)。Zetasizerは、サイズ測定に対して0.6から6000nmの測定範囲を有する。粒子サイズは、試料中での粒子のブラウン運動を測定することによって測定した。「Malvern Instruments:Malvern Nano Series User Mannual.MAN0317、Issue2.0、March2004」。液体製剤は添加物を一切加えずに検査し、粉末は、元のタンパク質濃度になるように二重蒸留水(0.2μmを通してろ過)を用いて希釈した。低容量キュベット(使い捨ての低容量キュベット、Malvern)を使用することによって、測定当り0.5mLの溶液が必要とされるに過ぎなかった。2mLキュベットを用いた検査は、同じ結果を与えた(データは図示せず。)。2分の平衡化時間(25℃)の後、各試料の3つの測定を行った(それぞれ、5回の実行(実行時間:30秒、実行間の遅延:2秒))。この手順は、全ての粉末/溶液試料に対して3回行った。得られたダイアグラムをスコア表として輸出し、MSExcelを用いてダイアグラムに変換し、サイズ容積及びサイズ強度分布を示す試料当り3つプロットされた曲線を得た。
20kVでAmray1810T走査型電子顕微鏡を用いた電子顕微鏡写真を介して、粒子サイズ及び形態を調べた。自己接着性フィルムを用いて、A1試料スタブ(stub)(G301、Plano)上に小粉末試料を固定した。1.5分間、20mA/kV(Hummer JR Technics)で、Auを用いてスパッタリングを行った後、試料を顕微鏡下に配置し、異なる倍率(通常、1000x、2000x及び3000x)の写真を撮影した。一般に、3000xの倍率で撮影された写真を評価した。
噴霧乾燥された(sd)粉末の水分含量は、Mitsubishi Moisture Meter(CA−06 Coulometric)及びMitsubishi水蒸発装置(VA−06)を用いて測定した。約70mgの粉末試料は、乾燥空気条件下で(glove box)、特殊な試料ホルダー中に充填した。Mettler AT DeltaRange分析用の秤を用いて、空の試料ホルダーを秤量した。試料ホルダーを蒸発装置ユニットに接続することによって、加熱されたオーブンユニット中に引き込まれているガラスボートの中に粉末を充填した。水を蒸発させ(150℃)、窒素気体流(約200mL/分)を介して、滴定セル中に定量的に移しながら、真の試料重量を計算するために、試料ホルダーを再秤量した。滴定は、0.01μgH2O/分以下の滴定速度で始まった。
例えば、再溶解された噴霧乾燥粉末の粒子きょう雑は、コンピュータ補助粒子計数装置Syringe(Klotz、Germany、Software:SW−CA Version1.2)を用いて観察した。レーザーの前で、250μmの直径まで縮小されたフロースルーセルを介して、液体を吸引した。粒子がレーザー光線に当ると、粒子の検出される強度は低下した。レーザー光の減弱は、粒子サイズの指標であった。全ての粉末は、二重蒸留水(0.2μmを通してろ過)を用いて、元の濃度になるように再構成され、システムを通して0.8mL溶液をポンプで拍出した(システムを洗浄するために1回、粒子計算のために3回)。溶液1mLに対して、結果を計算した。医薬的応用のために、ソフトウェアは、米国薬局方(SPP)又は欧州薬局方(Ph.Eur.)の規制に従って、粒子を8つの異なるサイズ範囲(1から50μm)に段階付けした。
アフェリモマブのIEF分離は、Fd’断片と軽鎖変形物の電荷の差を基礎とした。アフェリモマブのIEF分離は、アフェリモマブの同一性試験としての役割を主に果たしたが、安定性試験のための手段としても使用することが可能であった。等電点電気泳動は、Serva Blue Power3000電源に取り付けられたPharmacia MultiphorIIチャンバーを用いて行った。6から9のpH勾配(Servalyt Pr ecotes6−9、125×125mm、厚さ0.3mm;Serva、Germany)を有する即時使用ゲルを冷却プレート(4℃、熱伝導媒体としての幾らかのBayolFで被覆されている。)上に配置した。全ての試料を約4mg/mLのタンパク質濃度まで希釈し、10μLをゲル上に配置した。等電点電気泳動プログラムは、200Vで始まり、約195分を要した(終点電圧2000V)。20分間固定した後に、Coomassie Brilliant Blueを用いてゲルを染色し(20分)、次いで、数回脱染色した。使用した溶液が、下表1に列記されている。
濁度は、試料を通して直線的に透過せずに、光を散乱及び吸収させる光学的特性の表れである。濁りは、固体、コロイド及び気泡などのあらゆる懸濁された粒子によって引き起こされ得る。濁度は、明確に定義されたパラメータではないので、乳白光標準(例えば、ヒドラジンゲル)と試料を比較することによって測定した。試料の比濁式濁度単位(NTU)を推定するために、Hach Ratio XR濁度計を使用した。濁度計は、Hydrazin標準を用いて較正した。Nessler管のブランク値を測定した後、元のタンパク質濃度になるように、二重蒸留水(0.2μmを通してろ過)で試料を希釈又は再構成し、次いで、光線の中に配置した。ガラスの不均一性の影響を除外するために、ブランク測定の間に、管の方向に印を付けること、及び試料測定のために同じ方向で管を使用することが重要であった。
再溶解された噴霧乾燥粉末の発色の変化を検出するために、透明な液体の色を測定するための発色測定装置であるLICO400(Hach Lange、Switzerland)を使用した。これは、試料に最も近い参照溶液を決定し、試料と参照間の発色の変動を定量した。この研究では、明るさ(L、黒−白)及び色(±a、赤−緑;±b、黄色−青)の座標として色を定義するCIE−Lab色空間を使用した(CIEは、Commission Internationale d’Eclairageの略である。)。LICO400は、欧州薬局方からの標準溶液を用いて較正した。(BG5−7、茶色っぽい−黄色、希釈;B5−9、茶色)。全ての粉末試料は元の濃度になるように再構成し、小容積水晶ガラスキュベット中に200μLを充填した。
濃縮物又は限外ろ過された分取試料のタンパク質濃度を測定するために、Perkin Elmer Lambda25UV/VIS Spectrometerを使用した。約0.6mg/mLのタンパク質濃度になるように、試料を希釈した。3つの水晶ガラスキュベットに試料溶液を充填し、キュベットの各1つを、波長(λ)=280nm及びλ=320nmで3回測定した。以下の式を用いて、タンパク質濃度を計算するために、(UVWinLab5.0ソフトウェア、Perkin Elmerによって得られた)吸光度の値を使用した。
1.37=ε280nm−ε320nm
F=VH2O/Vprot+1
これらの式において、Fは希釈倍数であり、Aは測定された吸光度を表し、εはモル濃度吸光係数(1mg/mL溶液の吸光度、1cmキュベットを使用)及びVは第一の希釈工程における容積を表す。
より高い濃縮されたアフェリモマブ溶液を達成するために、Millipore Labscale(R)TFFシステムを用いて、濃縮物を限外ろ過した。30kDaの分子量カットオフ(MWCO)を有するフィルター装置に沿って、当初のアフェリモマブ濃縮物を絶えずポンプで拍出した。タンパク質を除く全ての成分は膜を通過し、外部容器中に集められた。タンパク質自体は環状流に戻された。現在の濃度は、容積の規模によって概ね推定され得る。UV分光光度法を使用することによって、ろ過プロセスが停止された後、正確なタンパク質濃度を計算した。
MAK濃縮物の性質決定
融解直後の濃縮物は、約0.9から1%の凝集(分取試料間の差があり得るので、全ての分取試料は融解直後のSECを介して調べられる。)を通常示し、検出可能な断片化を示さなかった。分子量マーカーキット(炭酸脱水酵素、分子量(Mr)=29kDa及びβ−アミラーゼ、Mr=200kDa)を用いた実験によれば、凝集物は主に二量体であった。DLSダイアグラムは、単量体が約10nmの水力学的直径を有することを示した。濃縮物は、相対的に低い眼に見えない粒子のきょう雑及び約5NTUの濁度値を示した。5つのイソフォームの典型的なIEFバンドパターンが見られた。全てのさらなるIEF実験において、純粋な濃縮物がマーカー/標準として使用されたので、あらゆる差は直接検出された。
第一の噴霧乾燥実験は、さらなる安定化物質を一切含まない純粋な濃縮物を用いて行った。乾燥プロセスの間のタンパク質損傷の程度を測定した。
噴霧乾燥プロセスの間にタンパク質がどのような悪影響を受けるかについて測定するために、第一の実験に対するプロセスパラメータは、Buchi191に対する既存の研究から採用された。例えば、Maury:Tin=130℃、QLF=約3mL/分、QAA=700L/時間、QDA=800L/分、約80℃のToutをもたらした。「Maury et al.,Eur.Journal of Pharm. and Bioharm.59(3):565−573(2005)」。
130℃のTinがアフェリモマブタンパク質を噴霧乾燥するのに適しているかどうかを見出すために、異なる温度を用いた実験系列を実施した。この系列に対するQLF=約3mL/分でのTin及び得られたToutが、表2に列記されている。意図は、乾燥効率とタンパク質のプロセス安定性との間の満足できる妥協点を見出すことである。
噴霧乾燥プロセスは、タンパク質に対する多数の不活化の原因を含む。幾つかは、製剤を賦形剤で修飾することによって低減することができるのに対して、不活化の他の原因には影響を与えることができない。プロセスの間の凝集の増加の原因を単一のストレス因子に明確に求めることはできない。熱ストレスは、正しいTin(ここでは、約130℃)を選択することによって、ある程度まで調節することができる。不可避なストレスの程度を見出すために、以下の実験を行った。
凝集に対する蠕動式ポンプの剪断ストレスの影響を定量するために、SECを使用した。アフェリモマブ濃縮物10mLを液体供給物として使用した。試料は、配管及びBuchiB−191の蠕動式ポンプを通して試料を拍出し、2つの液体ノズルに入る直前に収集した。液体供給物は、ポンプ拍出過程の前及び後に検査した。凝集の変化は全く認められなかった。研究室の噴霧乾燥装置の蠕動式ポンプはアフェリモマブタンパク質の凝集に影響を及ぼさないこと又は増加させないことが推定され得る。Brennan他(Diabetes34、353−359(1985))によって観察されたポンプにより誘導されたインシュリン凝集は、長期拍出後にインシュリンが溶液を出たときのみに起こった。この研究での配管を通じた通過は最大数分を要するに過ぎないので、損傷の危険は極めて小さい。
微粉化の間の剪断ストレスの程度は、濃縮物の2つの試料(2mL)を微粉化し、その後、SEC及びIEFを介して検査することによって検査した。IEFにおいて、試料間に差を観察することはできなかった(さらなるバンド又はバンドパターンの変化はなし)。SECの結果は、凝集の僅かな増加を示した。この増加は、完全な噴霧乾燥プロセスの間ほど高くなかった。従って、凝集の僅かな部分が微粉化によって引き起こされたと結論付けることができるが、Maa他が仮定したように、タンパク質の損傷は剪断力のみならず、大きな空気/液体界面の結果であり得る。「Maa et al.,Biotechnology and Bioengineering54(6):503−512(1997)」。
タンパク質は熱感受性材料であるが、全てのタンパク質が熱的ストレスに対して等しく感受性であるとは限らない。アフェリモマブ濃縮物がどのくらい温度に対して耐えることができるのか(熱的ストレス)を測定するために、異なる期間にわたって、タンパク質溶液の少量を異なる温度に曝露した。濃縮物の安定性に対する基準はSECデータ、IEFの結果及び溶液の光学的外観であった。凝集の出現後、試験を終了した。結果は、下表3に示されている。
凝集は、ポンプ拍出操作の間の剪断力によって引き起こされるものとは考えられなかった。微粉化は、噴霧乾燥プロセスの間の凝集の増加の一部に対する原因であった。熱的ストレスは、タンパク質の安定性に対して主要な役割を果たしたが、濃縮物に対して適用された場合、断片化及び不溶性凝集物をもたらした。液滴は、噴霧乾燥の間に約55℃の臨界温度に達したので(Toutを25から30℃下回る(Mumenthaler他によって推定された。)が、極めて短期間に過ぎない。)、凝集の増加は、温度及び微粉化の相互作用によって引き起こされるものと思われた。「Mumenthaler1994」。
アフェリオマブタンパク質の安定化を最適化するために、様々な賦形剤を検査した。最終目的は、乾燥プロセス及びその後の保存の間でにおける十分な安定性であった。
本例では、表4に示されているように、安定化物質:タンパク質の最良のモル比を決定するために、10、25、50、100又は150mMソルビトールをアフェリモマブ濃縮物に添加した。結果は、図2及び3に示されている。150mMソルビトール溶液に関して、Tgはプロセス及び室温さえずっと超えて下降し、極めて低い収率から明らかなように、この混合物を適切に噴霧乾燥することはできない。混合物は、乾燥チャンバーを通過する間に乾燥されることはできず、サイクロン分離装置に入るときにはなお粘っているので、大部分がサイクロンの壁に接着し、収集することができない。「Maury et al.,Eur.Journal of Pharm. and Biopharm.59(3):565−573(2005)」。
高いソルビトール量を用いて見出された結果のため、トレハロース検査系列からは150mM混合物を除外した。トレハロース二水和物としてトレハロースを添加したので、混合物は、アフェリモマブ濃縮物15mL中に、56.7と567mgの間のトレハロース二水和物を含み、トレハロース:MAKの質量比は表5中に見ることができる。図5と6から明らかなように、25mMと100mMの間で、結果は同様であった。収率は、ソルビトールと比べて若干高い総濃度を平均した。トレハロースを用いて、極めて優れた安定化が得られ、また、収率は全ての濃度にわたって安定であった。増加した凝集は最小限であり、10mM混合物に関してのみ、SEC中の凝集の僅かな増加が見られた(0.2%)。
アフェリモマブ濃縮物への25mMから100mMショ糖の添加を検査した(表6参照)。25mMから100mMまでのショ糖の添加は、70から80%の高い粉末収率を与えた(図8及び9)。Tgは、25mMで最適に達した。凝集の増加は、全濃度を通じて大幅に異ならなかった。同じく、結晶性(C)の程度はショ糖の量とともに線形的に減少した。様々な粉末の残留水含量は、トレハロース混合物に対して観察された残留水分含量より、平均して若干高かった。粒子の球状性はショ糖の量によって影響を受けた。タンパク質はギザギザの球形を形成する傾向があったのに対して、ショ糖は球形粒子を形成する傾向があった。
異なる量の3つの賦形剤に対する結果を比較すると、噴霧乾燥プロセスの間にタンパク質の保存を与えるために、賦形剤10mMが十分ではないことは明白である。従って、全ての賦形剤に関して最も好ましい結果は、25mM及び50mMを用いて得られた。100mM又は150mMでさえ、結果を改善しなかった(150mMソルビトールに関しては、全く逆)。凝集の増加に対する結果は、ソルビトールに関して若干高かった。結果の残り(ショ糖及びトレハロース)は、幅広く似通っていた。トレハロース及びショ糖は、アフェリモマブタンパク質を同じ程度まで保護し、ソルビトールより優れていた。
噴霧乾燥された粉末を、異なる温度及び残留水分条件に3ヶ月間曝露した。検査条件は、冷蔵庫(5℃、湿度なし)、60%相対湿度で25℃(中欧、北アメリカと類似)及び75%相対湿度で40℃(東南アジアと類似)であった。
純粋な濃縮物及び噴霧乾燥されたプラセボを保存した。プラセボ粉末は、アフェリモマブタンパク質を除き、ベラム(verum)粉末(噴霧乾燥されたタンパク質−賦形剤混合物)と同じ固体を含んだ。液体供給物のバッチサイズを推定するために、分析検査のために必要とされる粉末の量を予め計算した。同じ条件下で、50mLの液体供給物の3つ又は4つのバッチを噴霧乾燥し、Viton(R)密封蛍光弾性体及びDuroplast(R)ネジ蓋を有する小さなAl−バイアル中に計算された量がそこから充填された1つのバルクとして、得られた粉末を一緒に混合した。予備試験において、少量の水蒸気透過性を示すに過ぎなかったので(10日以上、室温で65%室内湿度下において保存したときに、噴霧乾燥された乳糖の水含量の変化は観察されなかった。)、Viton(R)密封蛍光弾性体を有するAlバイアルを選択した。各検査時において(t=1、2及び3ヶ月)、各混合物の2つの同じ試料(Alバイアル)を様々な空調されたチャンバーから取り出した。一方を分析のために使用し、他方を凍結装置に移し、(実施される可能性がある追加試験のための予備として)−80℃で保存した。これによって、合計152の容器が得られた(毎月チャンバーから取り出すための48(各温度に対して、ベラム4つ、ベラムの予備4つ、プラセボ4つ、プラセボの予備4つ)に加えて、さらなる熱処理なしに−80℃で保存された8つの容器(純粋な濃縮物又は新たに噴霧凍結された粉末))。
SECの結果(表7参照)。SECクロマトグラムは、5℃において、濃縮物が凝集による僅かな損傷を受けるに留まったが、これらの凝集物は主に二量体でないように見受けられる。凝集物ピークの幅広い平坦域は、三量体/オリゴマーの存在を示した。断片化の発生及びクロマトグラムの減少するAUCによって明らかなように、より高い温度及びより長い保存期間は著しい分解をもたらす。
噴霧乾燥を介して長期的な安定化を与えるために、追加の賦形剤を加えたアフェリモマブ濃縮物は、25℃で保存された濃縮物に対する結果に劣らない分解を示すべきである。追加の検査として、Alバイアルの密封(これまで、短期間に対してのみ検査された。)及び/又は噴霧乾燥された粉末の安定性に対する水分の影響を調べるために、噴霧乾燥プロセス直後及び3ヶ月の保存後にカール・フィッシャー滴定を行った。
5℃及び25℃で保存された試料は、(表8に示されているように)3ヶ月にわたって優れた安定性を示す。SECの結果では、明瞭な変動は認められなかった(デルタ凝集は1%未満である。)。40℃では、大幅な分解が起こり、凝集は強い増加を示し、二量体ピークに加えて大きな多量体が出現した。3ヶ月後、明瞭な断片ピークを検出することができた。
トレハロース混合物は、優れた安定性を示した(表9)。5℃及び25℃/60%室内湿度での保存の間、分析全体にわたって実質的な変化を検出することはできなかった。40℃/75%RHでのみ、粉末は僅かに異なる結果を示した。凝集は、40℃でのみ増加した。3ヶ月後、合計約2%の総凝集の増加が検出された。より低い温度は、タンパク質に対して著しい損傷をもたらさなかった。しかし、40℃でさえ、3ヶ月後の単量体の量はなお95%を上回っていた。安定化剤としてトレハロースを用いると、断片の形成は観察されず、少なくとも、クロマトグラム中に存在する顕著なピークは存在しなかった。IgG断片は、完全な抗体より、保存の間に温度によって誘導される凝集に対する感受性がより低い可能性があり得る。
アフェリモマブ濃縮物中のショ糖の溶液は、特に、5℃及び25℃/60%RHにおいて、優れた保存安定性を示す(表10)。凝集の変化は、これらの条件で全く観察されなかった。5℃及び25℃に対する全てのクロマトグラムは類似していた。異なる結果は、3ヶ月にわたって約2.5%の凝集の増加が検出された40℃/75%RH試料に対してのみ見ることができた。しかし、なお、この時点での単量体の量は約95%であった。
安定性実験は異なる安定化剤が異なる結果をもたらすことを示した。賦形剤又は保存条件を変更することは、粒子の形態に対して影響を有するようには見受けられなかった。噴霧乾燥直後の噴霧乾燥ソルビトール混合物の走査型電子顕微鏡画像は、40℃及び75%RH下で3ヶ月間保存されたトレハロース試料とは殆ど区別できなかった。5℃は著しいタンパク質損傷を引き起こさなかった。アフェリムマブ濃縮物でさえ、これらの条件下で3ヶ月にわたって実質的な分解を示さなかった。25℃60%RH又は40℃75%RHで保存されると、凝集及び断片化を示すことによって純粋な濃縮物は応答した。
濁度は噴霧乾燥プロセスの間に変動性を示すパラメータであることが明らかとなったので、乾燥プロセス後の濁度値を最小限の水準まで低下させる試みで、プロセスパラメータを再び変動させた。これらの実験に関して、アフェリモマブタンパク質に対して最小限の損傷をもたらすことを既に証明している前の乾燥実験から得られるプロセスパラメータを使用した。この目的のために、130℃及び100℃のTinを用いて、賦形剤トレハロース及びショ糖の25mM及び50mMを添加した噴霧乾燥実験を行った。上述したように、100℃のTinは130℃のTinを用いて得られたものに近い分析結果を示した。Tinを減少させることはタンパク質に対する熱的ストレスを低下させ、従って、より低いNTU値をもたらすことができた。同様の考察を、50mM及び25mMの賦形剤に対して与えた。両製剤は、以前の検査において同様の結果を示した。賦形剤の量を増加させることによって、より優れたNTU値をもたらすことができた。プロセス設定の変更は何れも、以前の試験において実質的な変化を示さなかったので、これらの実験に対して使用された唯一の分析法は濁度測定であった。
25mM及び50mMトレハロースを含むアフェリモマブ濃縮物を、100℃及び130℃のTinで噴霧乾燥した。各実験から少なくとも3つの噴霧乾燥粉末が濁度に関して検査できるように、あらゆる製剤は複数で噴霧乾燥した。粉末収率は、Tinによっても、又は賦形剤の量によっても、大幅な差を示さなかった。平均収率は約70%であり、130℃のTin及び賦形剤の25mM添加に対してより高い値を示した。濁度測定の結果は、より変動した。
25mM及び50mMショ糖の添加とのアフェリモマブ濃縮物の混合物を、100℃及び130℃のTinで噴霧乾燥した。ショ糖の異なる濃度は、噴霧乾燥プロセスの粉末収率に対して大きな影響を有するようには見受けられなかった。全ての混合物が約70%の粉末収率を与え、130℃粉末は僅かにより小さな標準偏差を示した。さらに顕著なのは、濁度測定から得られた結果であった。25mM及び50mMに対するNTU値は極めて近く、100℃のTinにおいて、50mMショ糖に僅かに向かい(より低い濁度を示す。)、Tin=130℃に関しては、ショ糖の25mM添加に向かった。これらの傾向は大きくなかったので、賦形剤の量は噴霧乾燥された粉末の濁度に対して大きな影響を有していなかった。より明瞭なのは、Tinに関する決定であった。100℃は、時には50NTUを超える大幅により高いNTU値を与え、これは、130℃粉末に対しては、40℃での保存の3ヶ月の間にさえ到達されなかった。さらに、100℃のTinで得られた大きな標準偏差は、再現性のある結果を約束しなかった。130℃のTinで噴霧乾燥されると、再溶解された粉末は20NTU付近の再現性のある低い濁度を示す。これらの値も、安定性検査の間に得られた結果と合致する。
噴霧乾燥プロセスの間の濁度の増加は、Tinを減少させることによって低下させることができない。トレハロース含有粉末及びショ糖混合物は、100℃で、より高いNTU値を示した。Tinとして130℃を使用すると、25mM賦形剤の添加は、50mMより僅かに低い濁度値を与えた。従って、前の実験(130℃及び25mM添加物)から結論されたプロセスパラメータは、アフェリモマブタンパク質の噴霧乾燥に対して最適であるように思われる。濁度に関しては、ショ糖がトレハロースより僅かに良好な成績を収めた。25mMショ糖を含有するアフェリモマブ濃縮物から噴霧乾燥された粉末は15NTUの平均を示したのに対して、類似のトレハロース混合物は17NTUの平均を示した。
トレハロース、ショ糖又はソルビトールを用いて、12.4mg/mLMAK195Fを含むアフェリモマブ濃縮物を実験室規模で首尾よく噴霧乾燥させ、安定な粉末を得た。乾燥プロセスの規模を大きくするためには、プロセスの時間が極めて重要な要素である。「Masters,Spray Drying in Practice.SprayDryConsult International ApS;Charlottenlund(2002)」。より大きなロットに対するプロセスの時間を短縮するために、液体供給物中のより高いタンパク質濃度は、他のプロセスパラメータに対して大幅な影響を与えずに、噴霧乾燥機のタンパク質処理量を増強させた。より高く濃縮されたMAK195F溶液を達成するために、アフェリモマブ濃縮物を限外ろ過した。このろ過プロセスの間、水、塩及び界面活性剤は低下したのに対して、タンパク質は膜を横切ることはできなかった。これはタンパク質濃度の増加をもたらしたが、他の溶質の濃度は変化させなかった。
第一の限外ろ過プロセスにおいて、濃縮物は50.6mg/mLタンパク質/mLの濃度に達した(UV分光法によって推定)。溶液は光学的に透明で、ほぼ無色(僅かに茶色味を帯びていた。)であり、元のアフェリモマブ濃縮物(12.4mg/mL)とは巨視的にはほとんど区別できなかった。SEC及びDLSは、元の濃縮物からの変化を示さなかった。
濃縮物50.6mg/mLは、噴霧乾燥された場合に、濃縮物12.4mg/mLと全く同じように損傷を受けやすかった。噴霧乾燥プロセスの間、凝集は約2%まで増加した(1%の増加)。粉末収率は約55%であったが、水含量は相対的に高い(3.5%)。さらに、粉末の高い静電荷のために、粉末の取り扱い(充填など)は幾分困難であった。
濃縮物12.4mg/mLに対する25mM混合物に従って、0.35:1のソルビトール:MAK195F質量比でソルビトールを添加した。噴霧乾燥された混合物の粉末収率は、約60%であった。粉末は20℃のTg及び2.3%の水含量を有していた。これらの値は、濃縮物12.4mg/mLとの類似の混合物に対して得られた結果と広く合致していた(67%粉末収率、2.0%RH、Tg=19℃)。噴霧乾燥粉末を再溶解することによって、当初のMAK195F濃縮物50.6mg/mLと全く同様に、参照溶液B2(僅かに茶色味を帯びている。)と最も近い発色を有する透明で、ほぼ無色の溶液をもたらす。
0.7:1の賦形剤:MAK105F比は、濃縮物12.4mg/mLに対する25mM賦形剤の添加を用いて、安定性試験系列から採用された。二糖としてのトレハロースは単糖であるソルビトールの約2倍高い分子量を有するので、賦形剤の量は、この実験ではソルビトール実験より高かった。液体供給物溶液の固体含量のこの増加によって、前記噴霧乾燥実験と同じ程度高い粉末収率を得ることが難しくなった。高い固体含量を有する噴霧乾燥溶液は高性能サイクロンの粉末排出口を目詰まりさせるリスクをもたらし、収率は50%未満に減少した(この実験では、約45%)。高い静電荷のために、粉末は取り扱いが困難であった。粉末は、3.6%の水含量及び約66℃のTgを有し、類似の低濃度混合物(3.3%RH、Tg=56℃)に幾分合致していた。再溶解された噴霧乾燥粉末は、僅かに茶色がかった参照溶液B2と最も近い発色を有していた。
0.7:1のショ糖:MAK195Fの質量比(濃縮物12.4mg/mL及び25mM賦形剤と同様)を維持するために、全ての噴霧乾燥実験に対するショ糖の量は、4.08倍(50.6/12.4)増加されなければなかった。上から明らかなように、この質量比を用いると、噴霧乾燥プロセスの間にほぼ完全なタンパク質の保存が達成された。固体のこの高い量を含む溶液の噴霧乾燥は、特に高性能サイクロンに対して、極めて小さな直径を有するサイクロンの粉末出口を目詰まりさせるリスクをもたらす。従って、粉末収率は、プロセスの安定性に一切影響を有することなく、時々50%未満に減少した。
液体供給物のタンパク質濃度を50.6mg/mLまで増加させることは、得られる粉末に対して実質的な影響を一切有していなかった。分析検査のほぼ全てが、賦形剤:MAK195Fに対して等しい質量比を有する濃縮物12.4mg/mLを用いる噴霧乾燥実験と同等の結果をもたらす。従って、賦形剤の安定化能は、質量比賦形剤:MAK195Fに依存し、モル比には依存しなかった。
アフェリモマブ濃縮物は、元来、非経口投与のために開発及び調合されたので、等張性は重要な要因であった。「Reinhart et al.,Crit Care Medicine29(4):765−769(2001)」。静脈内適用のための溶液は、血液と概ね同じ浸透圧(286mosmol/kg)を有するべきである。「Kommentar zum Europaischen Arzneibush,Wiss.Verlagsgesellschaft Stuttgart mbH,Band2(5.2)(2006)」。浸透圧は、「Deutscher Arzneimittelcodex,dt.Apotheker Verlag Stuttgart,Band1(AnlageB)、1−6(2006)」から得られる以下の式を使用して、凝固点降下を介して計算することができる。
この研究は、噴霧乾燥を含む抗体粉末を調製するための典型的な方法を示す。具体的には、この例では、IgG断片;アフェリモマブ=MAK195F溶液を乾燥バルク材料へ転化した。様々な賦形剤及びプロセス条件をスクリーニングすることによって、保存時安定性と組み合わされたプロセス安定性を与える噴霧乾燥法が開発された。
先述のように、Buchi Mini−Spray Dryer B−191に対して、噴霧乾燥実験を行った。要約すれば、加熱装置及び乾燥チャンバーに入る前に、Luwa Ultrafilter2(ファイバーガラス;フィルタークラス:HEPA H13)を通して、乾燥空気をろ過した。全ての液体供給物は、蠕動式ポンプ(QLF=約3mL/分;シリコンチューブφ=3mm)によって乾燥チャンバーに輸送される前に、0.22μmフィルターユニットを通してろ過した。乾燥窒素(QAA=700L/h)を使用して、2つの液体ノズルによって微粉化を行った。噴霧乾燥後、得られた粉末を収集容器から回収し、ガラス容器(ブロモブチルゴム栓)中に満たし、パラフィルムで密封した。組成が、表13に要約されている。タンパク質の性質決定は、UV/VIS、SEC、IEC、PCS、DSC、XRD及びカール・フィッシャー法を使用することによって行った。
これは、最大100mg/mLまでの濃度で、mAb溶液から噴霧乾燥抗体粉末を一般的に首尾よく製造できることを示している。MAK195F、アダリムマブ及びABT−325に対して提示されたデータは、タンパク質の物理的又は化学的安定性に関して、プロセッシングの間にも、加速された安定性研究の間にも著しい効果を示さなかった。しかしながら、噴霧乾燥されたタンパク質の観察された多分散をより詳しく分析すべきである。
本願を通じて引用され得る全ての引用されている参考文献(文献参考文献、特許、特許出願及びウェブサイトを含む。)の内容は、参照により、本明細書に明示的に組み込まれる。本発明の実施は、別段の記載がなければ、本分野において周知である噴霧乾燥及びタンパク質製剤の慣用技術を使用する。
当業者は、定型的な実験操作のみを用いて、本明細書に記載されている発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。本願を通じて引用されている全ての参考文献、特許及び公開された特許出願の内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
Claims (49)
- タンパク質又はペプチド粉末が調製されるように、タンパク質又はペプチドの約50mg/mL超及び少なくとも1つの賦形剤を含む溶液を噴霧乾燥する工程、
を含む、タンパク質又はペプチド粉末を調製する方法。 - 溶液がタンパク質又はペプチドの約100mg/mL超を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体粉末が調製されるように、抗体又はその抗原結合部分の約50mg/mL超及び少なくとも1つの賦形剤を含む溶液を噴霧乾燥すること、
を含む、抗体粉末を調製することを含む請求項1から2の何れか一項に記載の方法。 - 溶液が抗体又はその抗原結合部分の約100mg/mL超を含む、請求項3に記載の方法。
- 抗体又はその抗原結合部分が免疫グロブリンG(IgG)である、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記抗体又はその抗原結合部分がMAK195F、アダリムマブ、ABT−325、ABT−308又はABT−147である、請求項3から5の何れか一項に記載の方法。
- 粉末が周囲温度及び湿度で少なくとも3ヶ月間安定である、請求項1から6の何れか一項に記載の方法。
- 粉末が40℃で少なくとも3ヶ月間安定である、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- 賦形剤がトレハロース、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、少なくとも1つのアミノ酸、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、グリシン又はこれらの混合物である、請求項1から8の何れか一項に記載の方法。
- 溶液が約0.27:1.0と約2.8:1.0の間の賦形剤:タンパク質比を含む、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- 溶液が約0.27:1.0と約1.4:1.0の間の賦形剤:タンパク質質量比を含む、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 溶液が約0.27:1.0と約0.7:1.0の間の賦形剤:タンパク質質量比を含む、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。
- 溶液が約0.7:1.0の賦形剤:タンパク質質量比を含む、請求項1から12の何れか一項に記載の方法。
- 溶液が約20と約30mMの間の賦形剤を含む、請求項1から13の何れか一項に記載の方法。
- 溶液が約25mMの賦形剤を含む、請求項1から14の何れか一項に記載の方法。
- 約100℃と約180℃の間の注入空気温度(Tin)及び約60℃と約110℃の間の排出空気温度(Tout)で噴霧乾燥させることを含む、請求項1から15の何れか一項に記載の方法。
- 約130℃のTin及び約80℃のToutで噴霧乾燥させることを含む、請求項1から16の何れか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥が、
溶液液滴を形成させるために溶液を微粉化すること;
粉末を形成させるために気体で液滴を乾燥させること;及び
気体から粉末を回収すること;
を含む、請求項1から17の何れか一項に記載の方法。 - 圧力ノズル微粉化装置を用いて溶液を微粉化することを含む、請求項18に記載の方法。
- サイクロンを用いて、気体から抗体粉末を分離及び回収することを含む、請求項18又は19に記載の方法。
- 請求項1から20の何れか一項に記載の粉末を調製する工程、及び医薬として許容される担体と抗体粉末を混合する工程を含む、医薬組成物を調製する方法。
- 医薬として許容される担体が非経口、経口、経腸又は局所投与に対して許容される、請求項21に記載の方法。
- 医薬として許容される担体が液体を含む、請求項21又は22に記載の方法。
- 医薬として許容される担体が水を含む、請求項21、22又は23に記載の方法。
- 請求項1から24の何れか一項に記載の方法に従って調製された、抗体又はその抗原結合部分の有効量を含む医薬調製物。
- 請求項1から24の何れか一項に記載の方法に従って調製された、タンパク質又はペプチドの有効量を含む医薬調製物。
- 組成物が約6%未満の残留水分を含む、タンパク質又はペプチド及び賦形剤を含む安定な粉末化された組成物。
- タンパク質又はペプチドが抗体又はその抗原結合部分を含む、請求項27に記載の組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分がIgG抗体である、請求項28に記載の組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分がMAK195F、アダリムマブ、ABT−325、ABT−308又はABT−147である、請求項1から29の何れか一項に記載の組成物。
- 粉末化された組成物が周囲温度及び湿度において少なくとも3ヶ月間安定である、請求項1から30の何れか一項に記載の組成物。
- 粉末化された組成物が40℃において少なくとも3ヶ月間安定である、請求項1から31の何れか一項に記載の組成物。
- 賦形剤がトレハロース、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、少なくとも1つのアミノ酸、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、グリシン又はこれらの混合物である、請求項1から32の何れか一項に記載の組成物。
- 組成物が約0.27:1.0から約2.8:1.0、約0.27:1.0から約1.4:1.0、約0.27:1.0から約0.7:1.0又は約0.7:1の賦形剤:抗体又はその抗原結合部分の質量比を有し、及び賦形剤がトレハロース又はショ糖である、請求項1から33の何れか一項に記載の組成物。
- 組成物が、約0.27:1.0から約2.8:1.0、約0.27:1.0から約1.4:1.0、約0.27:1.0から約0.7:1.0、約0.7:1又は約0.35:1の賦形剤:抗体又はその抗原結合部分の質量比を有し、及び賦形剤がソルビトールである、請求項1から34の何れか一項に記載の組成物。
- 粉末の残留水分含量が約3%未満である、請求項1から35の何れか一項に記載の組成物。
- タンパク質若しくはペプチド又は抗体若しくはその抗原結合部分がその生物学的活性を保持する、請求項1から36の何れか一項に記載の組成物。
- 請求項1から37の何れか一項に記載の安定な粉末化された組成物の有効量を医薬として許容される担体と混合する工程、
を含む、医薬組成物を製造する方法。 - 担体が液体を含む、請求項38に記載の方法。
- 担体が水を含む、請求項38又は39に記載の方法。
- 医薬組成物が非経口、経口、経腸又は局所投与に対して適合される、請求項1から40の何れか一項に記載の製造方法。
- 粉末化された組成物の安定性に著しく影響を与えずに、周囲温度を上回る温度で安定な粉末化された組成物をさらに処理することを含む、請求項1から41の何れか一項に記載の製造方法。
- 安定な粉末化された組成物を溶融押し出しすることを含む、請求項1から42の何れか一項に記載の製造方法。
- 粉末化された組成物を被覆することを含む、請求項1から43の何れか一項に記載の製造方法。
- 徐放又は遅延放出医薬組成物を形成するために、粉末化された組成物をPLGAで被覆することを含む、請求項1から44の何れか一項に記載の製造方法。
- 腸溶コーティングで被覆することを含む、請求項1から45の何れか一項に記載の製造方法。
- タンパク質、ペプチド、抗体又はその抗原結合部分の活性が、賦形剤によって、有機溶媒による沈殿、変性又は酸化に対して保護される、請求項1から46の何れか一項に記載の製造方法。
- タンパク質、ペプチド、抗体又はその抗原結合部分の活性が、PEG400、エタノール、DMSO、NMP又は氷酢酸による沈殿、変性又は酸化に対して賦形剤によって保護される、請求項1から47の何れか一項に記載の製造方法。
- 請求項1から24および38から48の何れか一項に記載の方法に従って調製された医薬組成物。
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