KR20210104736A - 항체 제형 - Google Patents

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KR20210104736A
KR20210104736A KR1020217019371A KR20217019371A KR20210104736A KR 20210104736 A KR20210104736 A KR 20210104736A KR 1020217019371 A KR1020217019371 A KR 1020217019371A KR 20217019371 A KR20217019371 A KR 20217019371A KR 20210104736 A KR20210104736 A KR 20210104736A
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antibody
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보도 브로크스
로베르 켈레러
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모르포시스 아게
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Abstract

본 개시내용은 약제학적으로 활성인 항원 결합 단백질, 예컨대 단일클론 항체의 제형에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 개시내용은 항-CD38 항체의 안정적인 동결건조된 약제학적 제형, 그러한 동결건조된 제형의 재구성된 액체 제형, 및 그러한 동결건조된 제형 및 재구성된 제형의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

항체 제형
본 개시내용은 약제학적으로 활성인 항원 결합 단백질, 예컨대 단일클론 항체의 제형에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 개시내용은 항-CD38 항체의 안정적인 동결건조된 약제학적 제형, 그러한 동결건조된 제형의 재구성된 액체 제형, 및 그러한 동결건조된 제형 및 재구성된 제형의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
항체의 약제학적 용도는 지난 수년에 걸쳐 증가되어 왔다. 많은 경우에, 그러한 항체는 정맥내(IV) 경로를 통해 주사된다. 대안적인 투여 경로는 피하 또는 근육내 주사이며, 이들은, 예를 들어 환자 순응도 및 투여 용이성의 관점에서 잠재적인 이점을 제공한다. 매우 종종 고도로 농축된 안정적인 약제학적 제형이 요구된다. 또한 매우 종종, 저장 및 취급과 같은 이유로, 동결건조된 제형이 바람직하다.
치료용 항체는 크고 복잡한 분자이며, 이에 따라 그러한 단백질의 제형은 특별한 어려움을 제기한다. 단백질이 생물학적으로 활성인 상태로 남아 있게 하기 위하여, 제형은 그러한 단백질의 아미노산의 적어도 코어 서열의 입체구조적 완전성(conformational integrity)을 보존해야 하면서, 동시에 그러한 단백질의 다수의 작용기를 분해로부터 보호해야 한다. 항체의 제형은 짧은 보관 수명(shelf life)을 가질 수 있으며, 제형화된 항체는 저장 동안 생물학적 활성을 상실할 수 있는데, 이는 화학적 및 물리적 불안정성으로부터 야기된다. 단백질 분해에 대한 3가지의 가장 일반적인 경로는 단백질 응집, 탈아미노화 및 산화이다(문헌[Cleland et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4): 307-377 (1993)]). 구체적으로는, 응집은 잠재적으로 환자에서 증가된 면역 반응으로 이어져서, 안전성 문제를 초래할 수 있으며, 최소화되거나 방지되어야 한다.
더 높은 단백질 농도를 갖는 제형은 여전히 추가의 어려움을 제기하는데, 이는 구체적으로는 단백질 안정성, 단백질-단백질 상호작용 및 점도에 대해 그러하다. 점도는 치료용 단백질의 생물리학적 및 생화학적 특성에 관한 문제일 뿐만 아니라, 고도로 농축된 단백질 용액의 전달 및 제조에 관해서도 문제이다. 용액의 점도가 더 높을수록 주사기 및 바늘을 통해 그러한 점성 용액을 주사하는 데 걸리는 시간은 더 길다. 따라서, 주사가능성(syringability)의 측면은 점도에 의해 영향을 받으며, 고농도 제형의 개발 동안 고려될 필요가 있다. 특정 항체는 또한 원치 않는 자가-상호작용에 대한 경향을 나타내는데, 이는 특정 항체를 고농도 제형에 대해 덜 적합하게 한다. 이러한 자가-상호작용 경향은 높은 단백질 농도에서 올리고머화, 응집 및 고점도로 이어질 수 있다. 유백광(opalescence)은 용액 중 액체-액체 상분리 또는 응집체의 존재로 인해 제형의 물리적 불안정성을 나타내는 하나의 파라미터이며, 단일클론 항체(mAb) 제형에 대해 보고되어 있다.
이들 문제에 대처하기 위하여, 적합한 제형 조성물의 개발이 가장 중요하다. 응집체의 형성과 같은 안정성 문제를 피하기 위하여, 단백질 또는 항체 제형은 동결건조될 수 있다.
CD38은 수용체-매개 접착 및 신호전달에서 기능을 가질 뿐만 아니라 이의 세포외 효소 활성(ecto-enzymatic activity)을 통해 칼슘 이동을 매개하고, NAD+로부터의 고리형 ADP-리보스(cADPR)의 형성을 촉진시키며, 또한 cADPR을 ADP-리보스(ADPR)로 가수분해하는 II형 막 단백질이다. CD38은 사이토카인 분비 및 활성화, 그리고 림프구의 증식을 매개하고(문헌[Funaro et al, J Immunology 145:2390-6, 1990]; 문헌[Guse et al, Nature 398:70-3, 1999]), CD38의 NAD 글리코하이드롤라제 활성을 통해 세포외 NAD+ 수준을 조절하는데, 이때 세포외 NAD+ 수준은 조절성 T-세포 구획을 조절하는 데 관여하고 있다(문헌[Adriouch et al., 14: 1284-92, 2012]; 문헌[Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012]).
CD38은 악성 형질 세포, 및 기타 다른 림프구 상에서 발현되며, 이에 따라 다발성 골수증 및 기타 다른 감마병증의 치료에서 치료 표적을 나타낸다. CD38은 또한 기타 다른 적응증을 위해 이용되거나 조사되는 표적으로서, 이러한 적응증에는 고형암, 자가면역 장애 및 다수의 기타 다른 질병이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
CD38에 특이적인 몇몇 항체(이중특이적 항체 및 기타 다른 작제물을 포함함)가 사용 중이거나 개발 중이며, 이에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: WO199962526(Mayo Foundation); WO200206347(Crucell Holland), WO2005103083(MorphoSys AG), WO2006125640(MorphoSys AG), WO2007042309(MorphoSys); WO2006099875(Genmab), WO2011154453A1(Genmab), WO2008047242(Sanofi-Aventis), WO2015066450(Sanofi), WO2012092616A1(Takeda), WO2012092612A1(Takeda), WO2013059885(Teva), WO2014178820(Teva), WO2015149077(Xencor), WO2017081211A2(University Hamburg-Eppendorf) 및 WO2017091656(Amgen, Xencor).
본 개시내용은 환자에게 투여하기에 적합한 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202로 알려진 항체를 위한 고도로 안정적인 제형의 개발 및 용도에 관한 것이다.
치료용 항체를 위한 약제학적 제형은 종래 기술에 알려져 있다. 예를 들어, WO2013016648은 항-PCSK9 항체, 히스티딘 완충액, 비이온성 계면활성제 및 안정화제를 포함하는 약제학적 제형을 개시한다. 그러나, 상기 문헌은 항-CD38 항체를 개시하지 않는다. WO2018204405는 항-TIGIT 항체, 히스티딘 완충액, 비이온성 계면활성제로서의 폴리소르베이트-80, 비환원당 및 산화방지제를 포함하는 제형을 개시하지만, 이 또한 항-CD38 항체를 개시하지 않는다. WO2017079150은 항-CD38 항체, 히알루로니다제, 히스티딘 완충액, 메티오닌 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 피하 제형을 개시한다. 이 문헌은 조성물에 대한 히알루로니다제의 첨가를 교시하고, MOR202 또는 냉동-건조, 동결건조된 조성물을 개시하지 않는다.
따라서, 구체적으로는 항체 MOR202를 포함하는 항-CD38 약제를 제조하기 위한 안정적인 동결건조된 항체 제형에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 항-CD38 항체의 제형, 구체적으로는 적합한 보관 수명을 갖는 항-CD38 항체의 제형을 제공하는 것이다.
치료용 항체에 적합한 제형은 수성 약제학적 조성물 또는 동결건조물일 수 있으며, 이때 동결건조물은 환자에게 투여하기 위한 용액을 제공하도록 재구성될 수 있다.
항체를 포함하는 동결건조된 약제학적 제형이 본 명세서에서 제공된다. 본 개시내용의 일 양태에서, 약제학적 제형은 항-CD38 항체를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태에서, 약제학적 제형은 MOR202로 알려진 항체를 포함한다.
본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은 그러한 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질을 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항원 결합 단백질은 항-CD38 항체이다.
특정 양태에서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다.
특정 양태에서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함한다.
다른 양태에서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다.
다른 양태에서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은 계면활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 다른 양태에서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 또 다른 양태에서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20(PS20) 또는 폴리소르베이트 80(PS80)이다. 또 다른 양태에서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 히스티딘 완충액은 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액이다. 특정 양태에서, 상기 히스티딘 완충액은 pH 약 6.0이다. 특정 양태에서, 상기 히스티딘 완충액은 pH 6.0이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은 5 mM 내지 15 mM의 농도의 히스티딘 완충액을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 히스티딘 완충액은 8 mM 내지 12 mM의 농도로 존재한다. 다른 양태에서, 상기 히스티딘 완충액은 약 10 mM의 농도로 존재한다. 다른 양태에서, 상기 히스티딘 완충액은 10 mM의 농도로 존재한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은 안정화제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 안정화제는 이당류(disaccharide)이다. 다른 양태에서, 상기 이당류는 수크로스이다. 다른 양태에서, 상기 수크로스는 150 mM 내지 350 mM의 농도로 존재한다. 다른 양태에서, 상기 수크로스는 175 mM 내지 260 mM의 농도로 존재한다. 다른 양태에서, 상기 수크로스는 약 260 mM의 농도로 존재한다. 다른 양태에서, 상기 수크로스는 260 mM의 농도로 존재한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 액체 약제학적 제형의 동결건조에 의해 제조된, 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 동결건조된 약제학적 제형을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202의 액제 제형을 제공하며, 상기 방법은 동결건조된 약제학적 제형을 제공하는 단계 및 상기 동결건조된 제형을 재구성하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 액체 제형은 동결건조된 제형에 대한 물 또는 또 다른 약제학적으로 허용되는 시약의 첨가를 통해 생성된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202의 재구성된 약제학적 제형을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 적어도 55 mg/ml의 농도로 존재한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 55 내지 75 mg/ml의 농도로 존재한다.
다른 양태에서, 상기 항-CD38 항체는 62.5 내지 67.5 mg/ml의 농도로 존재한다.
또 다른 양태에서, 상기 항-CD38 항체는 약 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 또 다른 양태에서, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 상기 항-CD38 항체, 예컨대 MOR202를 위한 약제학적 제형을 제공하며, 상기 약제학적 제형은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도의 계면활성제를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 계면활성제는 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 다른 양태에서, 상기 계면활성제는 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 제형의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 약제를 제조하기 위한 본 개시내용의 약제학적 제형의 용도를 제공한다. 특정 양태에서, 상기 용도는 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도이다. 특정 양태에서, 상기 질병 또는 장애는 암 또는 염증성 장애이다. 특정 양태에서, 상기 암은 혈액암 또는 고형암이다. 특정 양태에서, 상기 혈액암은 다발성 골수종, 림프종, 백혈병, 또는 이들의 임의의 특정 유형 또는 아형으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 상기 암은 다발성 골수종이다. 특정 양태에서, 상기 질병 또는 장애는 암 또는 염증성 장애이다.
도 1: 실시예 2에서 시험된 주요 예비제형의 개요.
도 2: 예비제형 개발 동안의 시험 일정
도 3: 예비제형 개발에서의 안정성 시험의 결과
도 3a 및 도 3b: 시점 0
도 3c 및 도 3d: 시점 2주째, 40℃ / 75% RH
도 3e: 시점 4주째, 40℃ / 75% RH
도 3f: 시점 2주째, 5℃
도 3g: 시점 4주째, 5℃
도 4: 선도(lead) 완충 시스템 + 다양한 농도의 폴리소르베이트 20의 다양한 시험의 결과
도 4a 내지 도 4c: T0, T24h 및 T48h에서의 전단 시험의 결과
도 4d 및 도 4e: 냉동/해동 시험의 결과
도 4f: 식염수 희석 시험의 결과
도 5: 초기 동결건조 실험 후의 케이크를 갖는 바이알
도 6: 액체 제형에 대한 안정성 결과 및 비가시적(subvisible) 입자
도 6a 내지 6c: 용액의 외관 및 UV 검정
도 6d: pH 및 SE-HPLC
도 6e 내지 도 6g: DLS
도 6h: HIAC
도 7: 동결건조된 제형에 대한 안정성 결과 및 비가시적 입자
도 7a: 외관, UV 검정 및 pH
도 7b 내지 도 7d: DLS, 케이크의 외관, 재구성 시간 및 수분 함량
도 7e: SE-HPLC 및 비가시적 입자
도 8: 다섯 번째 동결건조 최적화 후의 약물 제품(drug product)의 분석 결과
도 9: 다섯 번째 동결건조 최적화 후의 케이크를 갖는 바이알
정의 및 상세한 설명
본 개시내용은 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템에 한정되지 않으며, 이는 물론 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것은 아님이 또한 이해되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "폴리펩티드"에 대한 언급은 2개 이상의 폴리펩티드의 조합을 포함하고, 기타 등등이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 측정가능한 값, 예컨대 양, 경시적 지속시간 등을 지칭할 때 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%(이는 ±5%, ±1%, 및 ±0.1%를 포함함)의 변동을 포함함을 의미하는데, 그 이유는, 그러한 변동이 개시된 방법을 수행하기에 적절하기 때문이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 업계의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용의 시험 실시에 사용될 수 있지만, 본 개시내용을 설명하고 청구함에 있어서 바람직한 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있으며, 하기의 용어가 사용될 것이다.
용어 "약제학적 제형" 또는 "제형"은, 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적일 수 있도록 하는 형태이고, 제형이 투여될 대상체에게 허용되지 않을 정도로 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 그러한 제형은 멸균성이다. "멸균" 제형은 무균성이거나 모든 살아있는 미생물 및 이들의 포자가 없다.
용어 "점도"는 명시된 온도에서 유체에 의해 나타나는 유동에 대한 내부 저항성을 지칭하며; 전단 응력 대 전단율의 비이다. 액체는 1 dyn/cm2의 힘이, 면적이 1 cm2이고 1 cm2 떨어진 2개의 평행한 액체 표면이 1 cm/sec의 속도로 서로를 통과하게 하면 1 푸아즈의 점도를 갖는다. 1 푸아즈는 100 센티푸아즈이다. 일 구현예에서, 완충제 및 안정화제를 포함하는 제형의 점도는 약 50 cP 미만, 약 45 cP 미만, 약 40 cP 미만, 약 35 cP 미만, 약 30 cP 미만, 약 25 cP 미만, 약 20 cP 미만, 약 15 cP 미만, 또는 약 10 cP 미만이다.
겉보기 점도에 대해 언급할 때, 점도의 값은 온도, 사용되는 전단율 및 전단 응력와 같은, 측정이 실시되는 조건에 의존한다는 것이 이해된다. 겉보기 점도는 적용되는 전단 응력 대 전단율의 비로서 정의된다. 겉보기 점도를 측정하기 위한 다수의 대안적인 방법이 있다. 예를 들어, 점도는 적합한 콘 및 플레이트, 평행 플레이트 또는 기타 다른 유형의 점도계 또는 레오미터에 의해 시험될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "완충액"은 산-염기 짝성분의 작용에 의해 pH 변화에 저항하는 완충 용액을 지칭한다. 본 발명의 완충액은 바람직하게는 pH가 5.9 내지 6.1의 범위, 바람직하게는 pH 약 6.0, 더 바람직하게는 pH 6.0이다. "히스티딘 완충액"은 아미노산 히스티딘을 포함하는 완충액이다. 히스티딘 완충액은 본 개시내용의 바람직한 완충액이다. 히스티딘 완충액의 예에는 히스티딘 하이드로클로라이드, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 포스페이트, 및 히스티딘 설페이트가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "계면활성제"는 표면 활성제를 지칭한다. 계면활성제의 예에는 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80), 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188), Triton, 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 옥틸 글리코사이드, 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-, 또는 스테아릴-설포베타인, 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신, 리놀레일-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인, 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-베타인(예를 들어, 라우로아미도프로필, 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필- 디메틸아민,; 나트륨 메틸 코코일-, 또는 디나트륨 메틸 올레일-타우레이트, 및 MONAQUATTM 시리즈(미국 뉴저지주 패터슨 소재의 Mona Industries, Inc.), 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체(예를 들어, Pluronic 또는 PF68)가 포함된다. 바람직하게는, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 더 바람직하게는 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 폴리소르베이트 20은 PS20 또는 Tween-20으로도 알려져 있다. 폴리소르베이트 80은 또한 PS80 또는 Tween-80으로도 알려져 있다.
상기 계면활성제는 상이한 농도로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 더 바람직하게는, 상기 계면활성제는 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 더 바람직하게는, 상기 계면활성제는 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도의 폴리소르베이트 20이다. 더 바람직하게는, 상기 계면활성제는 약 0.1%(w/w)의 농도의 폴리소르베이트 20이다. 더 바람직하게는, 상기 계면활성제는 0.1%(w/w)의 농도의 폴리소르베이트 20이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 따른 약제학적 제형은 추가의 부형제로서 안정화제를 포함할 수 있다. 안정화제는 인간 혈청 알부민, 소혈청 알부민, α-카제인, 글로불린, a-락트알부민, LDH, 리소자임, 미오글로빈, 오브알부민, 및 RNase A를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 안정화제는 또한 아미노산 및 이의 대사물, 예컨대 글리신, 알라닌, 아르기닌, 베타인, 류신, 라이신, 글루탐산, 아스파르트산, 프롤린, 4-하이드록시프롤린, 사르코신, γ-아미노부티르산(GABA), 오핀(알라노핀, 옥토핀, 스트롬빈), 및 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)를 포함한다. 안정화제는 또한 당 알코올 및/또는 단당류, 이당류 또는 다당류, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 락토스, 수크로스 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 안정화제는 수크로스이다.
본 개시내용의 약제학적 제형과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재구성된"은 동결건조되고 재구성 매질의 첨가에 의해 재용해되는 제형을 나타낸다. 재구성 매질은 물, 구체적으로는 주사용수(water for injection, WFI), 정세균 주사용수(bacteriostatic water for injection, BWFI), 염화나트륨 용액(예를 들어, 0.9% (w/v) NaCl), 글루코스 용액(예를 들어, 5% 글루코스), 계면활성제 함유 용액(예를 들어, 0.01% 폴리소르베이트 20), pH-완충 용액(예를 들어, 인산염-완충 용액)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일 양태에서, 본 개시내용의 약제학적 제형은 냉동 및 해동 시에 안정적이다. "안정적인" 제형은 의도된 저장 온도, 예를 들어 2 내지 8℃에서 저장 시에 내부의 모든 단백질이 그들의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 안정성을 본질적으로 유지하는 것이다. 제형은 저장 시에 그의 물리적 안정성 및 화학적 안정성뿐만 아니라 그의 생물학적 활성을 본질적으로 유지할 것이 요구된다. 저장 기간은 일반적으로 제형의 의도된 보관 수명에 기초하여 선택된다. 더욱이, 제형은 제형의 (예를 들어, -70℃까지의) 냉동 및 해동 후에, 예를 들어 1회, 2회 또는 3회의 냉동 및 해동 사이클 후에 안정적이어야 한다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기법이 당업계에서 이용 가능하며, 예를 들어 문헌[Peptide and Protein Drug Delivery', 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991)] 및 문헌[Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)]에 검토되어 있다. 안정성은 선택된 기간 동안 선택된 온도에서 측정될 수 있다. 안정성은 각종 다양한 방법으로 정성적으로 그리고/또는 정량적으로 평가될 수 있으며, 이에는 응집체 형성의 평가(예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여, 탁도 측정에 의해, 그리고/또는 시각적 검사에 의해); 양이온 교환 크로마토그래피 또는 모세관 구역 전기영동을 사용하여 전하 이질성을 평가함으로써; 아미노-말단 또는 카르복시-말단 서열 분석; 질량 분석; 환원된 항체와 온전한 항체를 비교하기 위한 SDS-PAGE 분석; 펩티드 맵(예를 들어, 트립신 펩티드 또는 LYS-C 펩티드) 분석; 항체의 생물학적 활성 또는 항원 결합 기능의 평가가 포함된다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 제형은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적합하다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 제형은 피하 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 제형은 정맥내 투여된다.
용어 "CD38"은 CD38로 알려진 단백질을 지칭하며, 하기 동의어를 갖는다: ADP-리보실 사이클라제 1, cADPr 하이드롤라제 1, 고리형 ADP-리보스 하이드롤라제 1, T10.
인간 CD38(UniProt: P28907)은 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00001
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 단백질을 지칭하며, 이는 항원과 상호작용한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약기됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약기됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, 즉 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역들로 추가로 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 더 보존된 영역들이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은, 면역 시스템의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 용어 "항체"는, 예를 들어 단일클론 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 낙타화 항체 및 키메라 항체를 포함한다. 항체는 임의의 동종형(isotype)(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류를 가질 수 있다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두는 구조적 및 기능적 상동성의 영역으로 세분된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "항체 단편"은 항원과 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 안정화 공간적 분포에 의해) 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 일부분을 지칭한다. 결합 단편의 예에는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; dAb 단편(문헌[Ward et al., (1989) Nature 341:544-546])(이는 VH 도메인으로 이루어짐); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 더욱이, Fv 단편의 2개의 도메인, 즉 VL 및 VH가 별개의 유전자로 코딩되기는 하지만, 이들은, 재조합 방법을 사용하여, 이들을 단일 단백질 사슬로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 결합될 수 있는데, 이때 단일 단백질 사슬에서는 VL 영역과 VH 영역이 쌍형성하여 1가 분자를 형성한다(1가 분자는 단일쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조). 그러한 단일쇄 항체는 또한 용어 "항체 단편"에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려진 통상적인 기법을 사용하여 수득되며, 이들 단편은 ㅇ온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성을 위해 스크리닝된다. 항체 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라아바디, v-NAR 및 비스-scFv 내로 통합될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hollinger and Hudson, (2005) Nature Biotechnology 23:1126-1136] 참조). 항체 단편은 피브로넥티 III형(Fn3)과 같은 폴리펩티드를 기반으로 하는 스캐폴드 내로 그래프트될 수 있다(미국 특허 6,703,199 참조; 이 특허는 피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 기재함). 항체 단편은, 상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께, 한 쌍의 항원-결합 부위를 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fv 세그먼트(VH-CH1-VH-CH1)를 포함하는 단일 사슬 분자 내로 통합될 수 있다(문헌[Zapata et al., (1995) Protein Eng. 8:1057-1062]; 및 미국 특허 5,641,870).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "인간 항체" 또는 "인간 항체 단편"은 프레임워크 및 CDR 영역 둘 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래되는 가변 영역을 갖는 항체 및 항체 단편을 포함한다. 인간 항체는 또한 합성 라이브러리로부터 또는 유전자도입 마우스(예를 들어, 제노마우스)로부터 단리될 수 있는데, 이들은, 프레임워크 및 CDR 영역 둘 모두가 인간 기원의 서열과 등가인 가변 영역을 갖는 항체에서 각각의 시스템 수율을 제공하였다.
더욱이, 이 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 그러한 서열로부터 유래된다. 인간 기원은, 예를 들어 인간 생식세포계열 서열, 또는 인간 생식세포계열 서열의 돌연변이된 버전, 또는 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86)]에 기재된 바와 같은 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하는 항체를 포함한다.
면역글로불린 가변 도메인, 예를 들어 CDR의 구조 및 위치는 잘 알려진 넘버링 체계, 예를 들어 카바트(Kabat) 넘버링 체계, 초티아(Chothia) 넘버링 체계, 또는 카바트와 초티아의 조합을 사용하여 정의될 수 있다(예를 들어, 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al.]; 문헌[Lazikani et al., (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948)]; 문헌[Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services]; 문헌[Chothia et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 문헌[Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883]; 및 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) J. Mol. Biol. 273:927-948] 참조).
본 명세서에서, "인간화 항체" 또는 "인간화 항체 단편"은 인간 기원의 서열로부터 유래되는 불변 항체 영역을 가지며, 가변 항체 영역 또는 이의 부분 또는 단지 CDR만이 또 다른 종으로부터 유래되는 항체 분자로서 정의된다. 예를 들어, 인간화 항체는 CDR-그래프트될 수 있으며, 여기서 가변 도메인의 CDR은 비인간 기원으로부터 유래되며, 한편 가변 도메인의 하나 이상의 프레임워크는 인간 기원을 가지며, 불변 도메인(만약 존재한다면)은 인간 기원을 갖는다.
본 명세서에서, 용어 "키메라 항체" 또는 "키메라 항체 단편"은 하나의 종에서 발견되는 서열로부터 유래되거나 그에 상응하는 불변 항체 영역, 및 또 다른 종으로부터 유래되는 가변 항체 영역을 갖는 항체 분자로서 정의된다. 바람직하게는, 불변 항체 영역은 인간에서 발견되는 서열로부터 유래되거나 그에 상응하고, 가변 항체 영역(예를 들어, VH, VL, CDR 또는 FR 영역)은 비인간 동물, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼 또는 햄스터에서 발견되는 서열로부터 유래된다.
용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항체 단편이 실질적으로 없는 항체 또는 항체 단편을 지칭한다. 게다가, 단리된 항체 또는 항체 단편에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 제공된 항체는 단리된 항체로서, 이는 상이한 특이성을 갖는 항체로부터 분리된 것이다. 단리된 항체는 단일클론 항체일 수 있다. 단리된 항체는 재조합 단일클론 항체일 수 있다. 그러나, 표적의 에피토프, 아이소형(isoform) 또는 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 예를 들어 다른 종(예를 들어, 종 상동체) 유래의 다른 관련 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 항체"는 천연에 존재하지 않는 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 분리된 모든 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터 단리된 항체, 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 선택되고 단리된 항체, 및 인간 면역글로불린 유전자 서열의 전부 또는 일부분을 기타 다른 DNA 서열로 슬라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체, 또는 인간 면역글로불린 유전자의 유전자도입 또는 염색체도입된 동물(예를 들어, 마우스) 또는 그로부터 제조된 하이드브리도마로부터 단리된 항체가 있다. 바람직하게는, 그러한 재조합 항체는 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 구현예에서, 그러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(in vitro mutagenesis)(또는, 인간 Ig 서열이 유전자도입된 동물이 사용될 때에는, 생체내(in vivo) 체세포 돌연변이유발)을 거칠 수 있으며, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식세포계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되어 있지만, 생체내에서 인간 항체 생식세포계열 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다. 재조합 항체는 단일클론 항체일 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서에 개시된 항체 및 항체 단편은 HuCAL 라이브러리로부터 단리된다(문헌[Rothe et al, J.Mol.Biol. (2008) 376, 1182-1200]).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제조를 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 특유의 결합 특이성 및 친화성을 갖는 특유의 결합 부위를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 단일클론 항체 또는 이의 단편이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 단일클론 항체이다. 또 다른 구현예에서, 단일클론 항체는 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체이다. 또 다른 구현예에서, 단일클론 항체는 인간 항체이다. 또 다른 구현예에서, 단일클론 항체는 인간화 항체이다. 또 다른 구현예에서, 단일클론 항체는 키메라 항체이다. 또 다른 구현예에서, 단일클론 항체는 마우스 항체이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 CD38에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 CD38에 특이적으로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 CD38에 특이적이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 CD38을 특이적으로 인식한다.
질의 아미노산 서열(query amino acid sequence)과 대상 아민노산 서열(subject amino acid sequence) 사이의 "퍼센트 동일성"은 대상 아미노산 서열이 쌍별 BLASTP 정렬(pair-wise BLASTP alignment)이 수행된 후에 질의 아미노산 서열과의 100% 질의 커버리지를 가질 때 BLASTP 알고리즘에 의해 계산되는 백분율로 표현되는 "동일성" 값이다. 질의 아미노산 서열과 대상 아미노산 서열 사이의 그러한 쌍별 BLASTP 정렬은 NCBI(National Center for Biotechnology Institute)의 웹사이트 상에서 입수가능한 BLASTP 알고리즘의 디폴트 설정을 사용함으로써 수행되는데, 이때 저복잡도 영역에 대한 필터는 턴오프한다. 중요한 점은, 질의 아미노산 서열은 본 명세서에서의 하나 이상의 청구항에서 확인된 아미노산 서열로 나타낼 수 있다는 것이다.
질의 서열은 대상 서열과 100% 동일할 수 있거나, 그것은 대상 서열과 대비하여 % 동일성이 100% 미만이 되도록 특정 정수까지의 아미노산 변경을 포함할 수 있다. 예를 들어, 질의 서열은 대상 서열과 적어도 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 또는 99% 동일하다. 그러한 변경은 아미노산 결실, 치환(보존적 및 비보존적 치환을 포함함), 또는 삽입 중 적어도 하나를 포함하며, 여기서 상기 변경들은 질의 서열의 아미노- 또는 카르복시-말단 위치에서 또는 이들 말단 위치 사이의 어디에서든, 질의 서열 내의 아미노산들 중에 개별적으로 산재되거나 질의 서열 내에 하나 이상의 연속된 군으로 일어날 수 있다.
"투여되는" 또는 "투여"는 주사가능한 형태, 예컨대 정맥내, 근육내, 진피내 또는 피하 경로에 의한 전달, 또는 예를 들어 흡입을 위한 비강 스프레이 또는 에어로졸로서의 또는 섭취가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서의 점막 경로에 의한 전달을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
화합물 또는 조합물의 "치료적 유효량"은 주어진 질병 또는 장애 및 이의 합병증의 임상 징후를 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 치료적 목적을 위한 유효량은 질병이나 상해의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중과 전반적인 상태에 좌우될 것이다. 적절한 투여량의 결정은 값들의 행렬을 구성하고, 행렬 내 다른 지점을 시험함으로써, 일상 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이들 모두는 숙련된 의사 또는 임상 과학자의 통상적인 기술 내에 있음이 이해될 것이다.
"MOR202"는 "MOR03087" 또는 "MOR3087"로도 알려진 항-CD38 항체이다. 이들 용어는 본 개시내용에서 상호교환 가능하게 사용된다.
카바트에 의해 정의된 바와 같은 MOR202 HCDR1의 아미노산 서열은 SYYMN(서열 번호 1)이다.
카바트에 의해 정의된 바와 같은 MOR202 HCDR2의 아미노산 서열은 GISGDPSNTYYADSVKG(서열 번호 2)이다.
카바트에 의해 정의된 바와 같은 MOR202 HCDR3의 아미노산 서열은 DLPLVYTGFAY(서열 번호 3)이다.
카바트에 의해 정의된 바와 같은 MOR202 LCDR1의 아미노산 서열은 SGDNLRHYYVY(서열 번호 4)이다.
카바트에 의해 정의된 바와 같은 MOR202 LCDR2의 아미노산 서열은 GDSKRPS(서열 번호 5)이다.
MOR202 LCDR3의 아미노산 서열은 QTYTGGASL(서열 번호 6)이다.
MOR202 가변 중쇄 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure pct00002
MOR202 가변 경쇄 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure pct00003
MOR202 가변 중쇄 도메인을 인코딩하는 DNA 서열은 다음과 같다:
Figure pct00004
MOR202 가변 경쇄 도메인을 인코딩하는 DNA 서열은 다음과 같다:
Figure pct00005
MOR202는 IgG1 Fc 영역을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "혈액암"은 혈액의 암을 지칭하며, 이에는 특히 백혈병, 림프종 및 골수종이 포함된다. "백혈병"은 감염에 대항하는 데 효과적이지 않은 너무 많은 백혈구가 만들어져서, 혈액을 구성하는 다른 부분, 예컨대 혈소판 및 적혈구를 밀어내는 혈액의 암을 지칭한다. 백혈병 사례는 급성 또는 만성으로 분류되는 것으로 이해된다. 백혈병의 특정 형태에는 비제한적인 예로서, 급성 릴프구성 백혈병(ALL); 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 만성 골수원성 백혈병(CML); 골수증식성 장애/신생물(MPDS); 및 골수이형성증 증후군이 포함된다. "림프종"은 특히 호지킨 림프종(완만성 및 공격성 비호지킨 림프종 둘 모두를 포함함), 버킷 림프종, 및 여포성 림프종(소세포 및 대세포)을 지칭할 수 있다. 골수종은 다발성 골수종(MM), 거대 세포 골수종, 중쇄 골수종, 및 경쇄 또는 벤스-존스(Bence-Jones) 골수종을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "고형 종양" 또는 "고형암"은 낭포 또는 액체 영역을 통상 함유하지 않는 종양을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 고형 종양에는 육종 및 암종, 예컨대 유방 종양, 난소 종양, 위 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 식도 종양, 간 종양, 갑상선 종양 및 신장 종양이 포함된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용의 제형의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 질병 또는 장애는 암 또는 염증성 장애이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 혈액암 또는 고형암이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 림프종 및 골수종으로부터 선택되는 혈액암이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 다발성 골수종이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 육종 및 암종, 예컨대 유방 종양, 난소 종양, 위 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 식도 종양, 간 종양, 갑상선 종양 및 신장 종양으로부터 선택되는 고형암이다.
특정 구현예에서, 상기 염증성 장애는 염증성 장 질병, 류마티스성 관절염, 건선, 아밀로이드증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 아토피성 피부염, 베게너 육아종증 및 건성성 관절염으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 약제를 제조하기 위한 본 개시내용의 약제학적 제형의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 용도는 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도이다. 특정 구현예에서, 상기 질병 또는 장애는 암 또는 염증성 장애이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 혈액암 또는 고형암이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 림프종 및 골수종으로부터 선택되는 혈액암이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 다발성 골수종이다. 특정 구현예에서, 상기 암은 육종 및 암종, 예컨대 유방 종양, 난소 종양, 위 종양, 폐 종양, 췌장 종양, 전립선 종양, 흑색종 종양, 결직장 종양, 폐 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 식도 종양, 간 종양, 갑상선 종양 및 신장 종양으로부터 선택되는 고형암이다. 특정 구현예에서, 상기 염증성 장애는 염증성 장 질병, 류마티스성 관절염, 건선, 아밀로이드증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 아토피성 피부염, 베게너 육아종증 및 건성성 관절염으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 적어도 55 mg/ml의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 55 내지 75 mg/ml의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 62.5 내지 67.5 mg/ml의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 약 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 5 mM 내지 15 mM의 농도 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 8 mM 내지 12 mM의 농도 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 약 10 mM의 농도 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 10 mM의 농도 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 5 mM 내지 15 mM의 농도 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 8 mM 내지 12 mM의 농도 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 약 10 mM의 농도 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 10 mM의 농도 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 5 mM 내지 15 mM의 농도 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 8 mM 내지 12 mM의 농도 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 약 10 mM의 농도 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제 및 10 mM의 농도 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 비이온성 계면활성제 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 폴리소르베이트 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 폴리소르베이트 20 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 폴리소르베이트 80 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 폴리소르베이트 20 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 폴리소르베이트 20 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 폴리소르베이트 20 및 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w)의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 5.9 내지 6.1의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 약 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 pH 6.0의 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 5.9 내지 6.1이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20 및 히스티딘 완충액을 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 가지며, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 6.0이고, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제, 완충액 및 안정화제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, 완충액 및 안정화제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, 완충액 및 안정화제를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, 완충액, 및 안정화제를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, 완충액, 및 안정화제를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 항원 결합 단백질, 계면활성제, 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, 완충액, 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 7의 가변 중쇄 및 서열 번호 8의 가변 경쇄를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, 완충액, 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20, 히스티딘 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 약 10 mM의 농도로 존재하고 pH가 5.9 내지 6.1이고, 상기 수크로스는 150 내지 350 mM의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20, 히스티딘 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 약 10 mM의 농도로 존재하고 pH가 5.9 내지 6.1이고, 상기 수크로스는 175 내지 300 mM의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20, 히스티딘 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 약 10 mM의 농도로 존재하고 pH가 5.9 내지 6.1이고, 상기 수크로스는 약 260 mM의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20, 히스티딘 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 10 mM의 농도를 가지며 pH가 약 6.0이고, 상기 수크로스는 260 mM의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20, 히스티딘 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 약 65 mg/mL의 농도의 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 약 10 mM의 농도로 존재하고 pH가 5.9 내지 6.1이고, 상기 수크로스는 약 260 mM의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 폴리소르베이트 20, 히스티딘 완충액 및 수크로스를 포함하는 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/mL의 농도의 MOR202이고, 상기 폴리소르베이트 20은 0.1%(w/w)의 농도로 존재하고, 상기 히스티딘 완충액은 10 mM의 농도를 가지며 pH가 약 6.0이고, 상기 수크로스는 260 mM의 농도로 존재한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 동결건조된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 동결건조된 약제학적 제형은 본 발명에 개시된 임의의 약제학적 제형으로부터 제조된다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체의 동결건조된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 동결건조된 약제학적 제형은 본 명세서에 기재된 항-CD38 항체의 약제학적 제형의 동결건조에 의해 제조된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체의 액체 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용에 따른 동결건조된 약제학적 제형을 제공하는 단계 및 상기 동결건조된 제형을 재구성하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체의 액체 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용에 따른 동결건조된 약제학적 제형을 제공하는 단계 및 상기 동결건조된 제형을 재구성하는 단계를 포함하며, 상기 재구성은 물 또는 약제학적으로 허용되는 시약의 첨가를 통해 달성된다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체의 액체 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용에 따른 동결건조된 약제학적 제형을 제공하는 단계 및 상기 동결건조된 제형을 재구성하는 단계를 포함하며, 상기 재구성은 물의 첨가를 통해 달성된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 동결건조된 제형을 재구성함으로써 수득된 항-CD38 항체의 재구성된 약제학적 제형을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 재구성은 항-CD38 항체를 포함하는 동결건조된 용액에 대한 물 또는 약제학적으로 허용되는 시약의 첨가를 통해 달성된다. 특정 구현예에서, 상기 재구성은 항-CD38 항체를 포함하는 동결건조된 용액에 대한 물의 첨가를 통해 달성된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 액체 제형, 또는 동결건조된 제형, 또는 동결건조된 제형으로부터 재구성된 액체 제형을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 재구성된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 55 내지 75 mg/ml의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 재구성된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 62.5 내지 67.5 mg/ml의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 재구성된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 약 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 재구성된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다.
특정 구현예에서, 재구성된 약제학적 제형은 또한 안정화제를 포함한다. 적합한 안정화제는 인간 혈청 알부민, 소혈청 알부민, α-카제인, 글로불린, a-락트알부민, LDH, 리소자임, 미오글로빈, 오브알부민, 및 RNase A를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 안정화제는 또한 아미노산 및 이의 대사물, 예컨대 글리신, 알라닌, 아르기닌, 베타인, 류신, 라이신, 글루탐산, 아스파르트산, 프롤린, 4-하이드록시프롤린, 사르코신, γ-아미노부티르산(GABA), 오핀(알라노핀, 옥토핀, 스트롬빈), 및 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)를 포함한다. 안정화제는 또한 당 알코올 및 단당류, 이당류 또는 다당류, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 락토스, 수크로스 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 안정화제는 수크로스이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액, 및 안정화제를 포함하는 재구성된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 55 내지 75 mg/ml의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액, 및 안정화제를 포함하는 재구성된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 62.5 내지 67.5 mg/ml의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액, 및 안정화제를 포함하는 재구성된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 약 65 mg/ml의 농도로 존재한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD38 항체, 계면활성제, pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액, 및 안정화제를 포함하는 재구성된 약제학적 제형을 제공하며, 상기 항-CD38 항체는 65 mg/ml의 농도로 존재한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 제형은 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용의 약제학적 제형의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 본 개시내용의 약제학적 제형의 용도를 제공한다.
실시예
실시예 1: 항-CD38 항체를 위한 액체 제형
장기간 저장에 적합한 항-CD38 특이적 항체 MOR202의 액체 제형을 개발하였다.
제형화 전략은 열 안정성에 기초한 완충액 및 pH 스크리닝 이후, 응집체 형성에 대한 보호 특성에 중점을 둔 부형제 최적화로 이루어졌다. 완충액 스크리닝은 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 수행하였으며, 다음 2개의 선도 완충액을 획득하였다: 히스티딘 완충액(10 mM 히스티딘(pH 6.8)) 및 인산염 완충액(10 mM 인산염 완충액(pH 6.6)). 이들 완충액을 완전 요인 설계(full factorial design)로 NaCl 및 수크로스와 배합하였다.
샘플에 냉동-해동뿐만 아니라 열-기계적 응력을 가하였으며, 유백광 및 미립자 형성에 대해 시각적으로 조사하였다. 마지막으로, 생성물을 상이한 제형들에서 UV 분광법, 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 동적 광 산란(DLS)에 의해 특성화하였다. 분석 결과의 가중 랭킹은 가장 유리한 조성물로서 125 mM NaCl을 함유하는 인산염 완충액 또는 히스티딘 완충액을 확인시켜 주었다. 히스티딘 완충액은 냉동-해동에 대해 월등한 보호 특성을 나타내었으며, 이에 따라 최종 제형을 위한 베이스로서 선택되었다.
이 연구로부터의 데이터 및 이전의 예비제형 연구로부터의 경험에 기초하여, 하기 제형을 선택하였다(CMC-1 제형):
10 mM L-히스티딘(pH 6.8)
140 mM NaCl
0.02% Tween 20.
CMC-1 제형을 I상/IIa상 임상 연구에 사용하였다.
실시예 2: 동결건조된 제형을 위한 예비제형의 개발
예비제형 프로젝트를 개시하여 III상 임상 연구 및 시장 공급용 항-CD38 특이적 항체 MOR202를 위한 약물 제품을 위한 제형을 개발하였다.
이 연구의 목적은 다음을 포함하였다:
● 최대 화학적 및 물리적 안정성의 pH의 확인 및 분자의 안정성에 미치는 단백질 농도의 효과의 확인
● 분자의 물리적 및 화학적 안정성에 미치는 전단력(진탕) 및 냉동-해동 사이클의 효과의 평가
● 0.9% NaCl 식염수(생리 식염수) 중에의 희석 후의 단백질의 안정성의 결정
실시예 2.1: 벌크 약물 물질(drug substance)의 농도
MOR202 벌크 약물 물질을 접선 유동 여과(Omega Centramate 30 kD 0.02 sqm, Pall)에 의해 농축시켜 80 내지 90 mg/ml의 최종 농도에 이르게 하였다. 6 psi를 초과하지 않는 막관통 압력을 사용하여 접선 유동 여과 공정을 모니터링하였다. 생성된 농축된 용액을 하위-로트(sub-lot)들로 분할하고, Slide-A-Lyzer 투석 플라스크(Dialysis Flask) 내로 로딩하고, 24시간에 걸쳐 각각의 완충액(2.0 리터, 적어도 5회의 완충액 교환)에 대해 투석시켰다. 0.3% NaCl을 시트르산 완충액 기질(matrix)에 첨가하여 이온 강도를 증가시키고 MOR202 용액을 안정화하였다.
완충액 교환의 완료 시점에서, MOR202 농도를 측정하였다. 후속으로, 용액을 각각의 완충액으로 희석시키고, 0.22 μm 시린지 필터(PVDF, Millipore 또는 PALL)를 사용하여 여과하였다. 이어서, 여과된 제형을 5 ml 유리 바이알 내로 여과하고, 마개를 닫고, 밀봉하였다.
시험된 주요 예비제형이 도 1에 요약되어 있다. 다음 2개의 상이한 MOR202 농도를 시험하였다: 50 g/l 및 75 g/l. 예비실험 및 경험에 기초하여, 다음 2개의 주요 완충 시스템을 비교하였다: 히스티딘 완충액 및 시트르산염 완충액.
실시예 2.2: 안정성 및 응력 시험
실시예 2.1에서 제조된 용액에 대해 다양한 안정성 및 응력 시험을 실시하였다. 주요 목적은 최적 pH를 결정하고 단백질 농도의 효과를 연구하는 것이었다.
다음과 같은 상이한 조건들에서 바이알을 저장함으로써 안정성을 시험하였다: 5±3℃, 25±2℃ / 60±5 % RH, 및 40±2℃ / 75±5 % RH(RH = 상대 습도). 샘플을 특정 시점에서 조사하였다. 수행된 시험뿐만 아니라 시험 간격이 도 2에 나타나 있다.
전단 및 냉동-해동 사이클을 사용하여 제형의 임의의 물리적 안정성 문제(예를 들어, 응집, 외관)에 효과적으로 대처하는 데 그리고 가공(예를 들어, 혼합, 펌핑) 동안 API를 보호하는 데 필요한 계면활성제의 농도를 조사하였다. 이전 연구로부터, 폴리소르베이트 20이 분해 및 응집에 대한 보호를 제공하는 것으로 알려졌다. 다음 폴리소르베이트 20 농도(w/v %)를 시험하였다: 0.02%, 0.04%, 및 0.1%.
전단 시험을 위하여, 제형을 실온에서 24시간 및 48시간 동안 회전 진탕기 상에서 40 내지 60 rpm으로 교반하였다. 물리적 외관(시각적), 순도(SEC), 단백질 함량(UV) 및 수력학적 크기/가용성 응집체(DLS)를 분석하였다.
냉동-해동 시험을 위하여, 제형에 대해 3회의 냉동-해동 사이클(-70℃)을 실시하였다. 샘플을 전단 시험에서와 같이 분석하였다.
식염수 희석 시험의 경우, 제형을 생리 식염수를 사용하여 1 : 100으로 희석시켰다. 순도를 SEC를 통해 측정하였다. 비가시적 입자는 HIAC를 통해 측정하였다.
실시예 2.3: 안정성 시험의 결과
안정성 시험의 결과가 도 3a 내지 도 3g에 요약되어 있다. 하기 관찰이 이루어졌다:
● 히스티딘 완충액은 API(MOR202)를 안정화하는 데 월등하다.
● 외관 및 pH에서의 유의한 차이가 안정성 연구 동안 관찰되지 않았다.
● 시간 경과에 따라 UV 함량에 있어서 유의한 차이가 검출되지 않았다. 마지막 체크-포인트에서 모든 제형에 대한 단백질 함량에 있어서 증가가 있는 것으로 보인다. 단백질 농도 증가는 동일한 증가가 표준 용액에 대해서도 검출되기 때문에 방법 변동성에 기인될 수 있다.
● SEC에 의한 분석은 pH 5.5 L-히스티딘(75 g/L) 제형을 제외하고는, 5℃에서 모든 제형의 안정성을 나타내며, 이때 pH 5.5 L-히스티딘은 2주 후에 응집체 및 오염물의 증가를 나타낸다.
● pH가 증가함에 따라 ml당 입자의 수에 있어서 증가가 있다.
● DLS에 의해 평가된 크기는 안정성 연구의 기간에 걸쳐 변하지 않고서 유지된다.
모두 종합한 결과, 추가의 개발을 위한 베이스로서 다음 선도 완충 시스템을 선택하였다:
MOR202 75 g/l
10 mM 완충액
L-히스티딘 1.552 g/l
HCl pH 6.0 ± 0.1에 이르게 하는 충분량(q.s.)
pH 6.0 ± 0.1
이 선도 완충 시스템에 대한 결과는 다음과 같이 기재될 수 있다:
외관: 용액은 시점 0에서 투명하고, 안정성 연구 동안 약간 유백광을 나타내게 되며; 색 및 입자의 존재는 일정하게 유지된다.
UV 함량: 일정함
pH: 일정함
HIAC: 안정성 연구 동안 입자의 수는 각각의 직경에 대해 유사하게 유지되며, 시점 0에서 최저이다.
SEC: %IgG는 5℃에서는 일정하고; 40℃에서는 감소한다.
%응집체는 5℃에서는 일정하고, 40℃에서는 증가한다.
%오염물은 5℃에서는 일정하고, 40℃에서는 증가한다.
이 제형은 시간 0에서 응집체의 최저값 및 IgG의 최고값을 갖는다.
DLS: DLS에 의해 평가된 크기는 안정성 연구의 기간에 걸쳐 변하지 않고서 유지된다.
실시예 2.4: 전단 시험, 냉동/해동 시험, 및 식염수 희석 시험의 결과
MOR202 용액을 실시예 2.3에서 확인된 선도 완충 시스템에서 시험하였다. 폴리소르베이트 20 농도를 0.02%, 0.04% 및 0.1%로 조정하였다.
전단 시험의 결과가 도 4a 내지 도 4c에 나타나 있다.
냉동/해동 시험의 결과가 도 4d 및 도 4e에 나타나 있다.
식염수 희석 시험의 결과가 도 4f에 나타나 있다.
전단 시험의 결과:
● 물리적 외관은 48시간 동안 전단 후에 단지 유백광이 변화할 뿐이다. 0.02% 폴리소르베이트 20을 함유하는 제형은 최고 등급의 유백광을 함유한다. 섬유 및 입자의 형상 및 양상은 생성물에 기인된 것으로 보이지 않는다. 섬유 및 입자의 존재는 외부 기원인 것으로 생각할 수 있다.
● 0.04% 및 0.1%의 농도로 PS20을 함유하는 제형의 경우 UV 함량에 있어서 약간의 감소가 있다.
● SEC 결과는 모든 PS20 농도가 %IgG의 작은 감소 및 상응하는 %응집체의 작은 증가를 특징으로 한다는 것을 나타낸다.
● DLS에 의해 샘플을 평가할 때, 크기 및 다분산도에 있어서의 큰 변화는 관찰되지 않는다.
냉동/해동 시험의 결과:
● 섬유 및 입자의 형상 및 양상은 생성물에 기인된 것으로 보이지 않는다. 섬유 및 입자의 존재는 외부 기원인 것으로 생각할 수 있다.
● 모든 PS20 농도에 대한 UV 함량에 있어서의 약간의 증가는 방법 변동성에 기인될 수 있다.
● SEC 결과에 관하여, 모든 PS20 농도는 %IgG의 작은 감소 및 상응하는 %응집체의 작은 증가를 나타낸다.
● DLS에 의해 평가된 크기는 변하지 않고서 유지된다.
식염수 희석 시험의 결과:
● SEC에 의해 평가될 때, 모든 제형에서 시점 0과 시점 24시간째 사이에 유의한 차이가 없음.
● 광 차폐에 의거하여, 모든 직경 범위에 대하여 입자 수의 증가가 관찰되었다. 최고의 증가는 0.04% 폴리소르베이트 20을 원래 함유하는 용액에서 검출되는데, 여기서는 2 μm 크기 범위에 대해, 입자 수가 4배 증가한다.
실시예 2.5: 예비제형 개발의 최종 결과
MOR202를 안정화하는 데 필요한 최적 pH 및 부형제를 선택하기 위하여 일련의 예비제형 연구를 수행하였다. 이들 연구는 최적 pH가 5.5 내지 6.3임을 확인하는 것을 수반하였으며, 냉동-해동 및 교반에 미치는 폴리소르베이트 20의 효과뿐만 아니라 생리 식염수 중에의 희석 시의 MOR202의 안정성을 연구하는 것을 수반하였다.
이 분자는 10 mM 히스티딘 완충액(pH 6.0) 중에서 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 나타내었다. 이들 연구 결과에 기초하여, 10 mM 히스티딘 완충액(pH 6.0)이 MOR202의 제형을 위한 최적 기질인 것으로 여겨졌다.
전단, 냉동-해동, 및 희석 연구의 산출물에 기초하여, 폴리소르베이트 20의 존재는 중요하고 바람직한 것으로 확인되었다.
하기 조성을 추가의 제형 개발에 대한 기초로서 선택하였다:
MOR202 75 g/l
폴리소르베이트 20 0.1%
10 mM 완충액
L-히스티딘 1.552 g/l
HCl pH 6.0 ± 0.1에 이르게 하는 충분량
pH 6.0 ± 0.1
이 제형의 특성은 다음과 같이 요약될 수 있다:
외관: 용액은 단지 48시간의 전단 후에 유백광을 나타내게 된다.
UV 함량: 이는 48시간의 전단 후에 감소를 나타내고, 3회째의 냉동/해동 사이클 후에 증가를 나타낸다.
SEC: 전단 시험 및 냉동/해동 사이클 시험 후에 %IgG의 작은 감소 및 상응하는 %응집체의 작은 증가. %IgG 및 %응집체는 식염수 희석 시험에 대해서는 일정하게 유지된다.
HIAC: 식염수 희석 시험 동안 모든 직경에 대해 입자 수의 증가. 전체 입자 수는 0.04% PS20을 사용한 경우보다 유의하게 더 낮다.
DLS: DLS에 의해 평가된 크기는 변하지 않고서 유지된다.
실시예 3: MOR202의 동결건조된 제형을 위한 제형의 개발
예비제형에 이어서, 항-CD38 특이적 항체 MOR202를 위한 약물 제품을 위한 제형을 개발하기 위하여 새로운 프로젝트를 개시하였다.
이 연구의 목적은 다음을 포함하였다:
● 냉동 건조 공정에 대한 적합성에 대해 평가하려는 동결건조된 MOR202 프로토타입 제형의 제조;
● 동결건조된 프로토타입 제형의 안정성 분석;
● 안정성 데이터에 기초하여 하나의 선도 MOR202 냉동 건조된 제형의 선택;
● 선택된 선도 MOR202 제형에 기초하여 냉동 건조 사이클의 개발 및 최적화;
● 완제 시설(fill/finish facility)에서의 공정 이전(process transfer) 및 규모확대에 적합한 권장된 동결건조 사이클.
실시예 3.1: 프로토타입 제형의 열적 평가
이전 지식 및 예비제형 연구에서 획득된 정보에 기초하여, 냉동 건조 개발을 위하여 스크리닝하기 위한 것으로 다음 제형을 선택하였다:
Figure pct00006
이들 프로토타입 제형을 그들의 열적 특성에 대해 평가하였으며, 분석의 산출물에 기초하여, 5개의 프로토타입에 적합한 냉동 건조 사이클을 제안하였다.
표 1의 프로토타입 제형의 특성의 열적 평가 후에, MOR202의 농도를 75 mg/mL에서 65 mg/mL로 감소시켰다. API 농도의 감소는 프로토타입 제형의 열적 특성에 영향을 주지 않았다.
Figure pct00007
표 2의 새로운 프로토타입 제형은 F1 내지 F5로 지칭된다.
냉동, 냉동-건조, 가열 및 물질 전달의 물리화학적 특성에 영향을 주는 파라미터에 대한 이해는 동결건조 사이클에 대한 파라미터를 결정하는 데 있어서 핵심이다. 주위 온도 미만(sub-ambient) 시차 주사 열량측정법(DSC) 연구를 Pyris 1 Perkin Elmer 시스템을 사용하여 수행하였다. 사용된 파라미터가 표 3에 나타나 있다.
Figure pct00008
주요 초점은 결정화가 일어나는 온도(공융점, Te)의 확인 및 최대로 냉동-농축된 용액의 유리 전이 온도(Tg')의 확인이었다. 모든 프로토타입 용액 F1 내지 F5에 대한 온도기록도(냉동 및 가열 램프(ramp))가 획득되었다. 모든 결과가 표 4에 요약되어 있다.
Figure pct00009
5개 제형 모두는 유사한 공융점을 갖는데, 이는 1회의 냉동 건조 사이클과의 양립가능성을 시사한다. 제형 F2, F4 및 F5는 약간 유백광인 것으로 나타났지만, 침전물/응집체는 시각적 검사에 의해 관찰되지 않았다. 제형 F2 및 F4는 350 mOsmol/kg에 가까운 오스몰랄 농도(osmolality)를 갖는데, 이 농도는 여전히 i.v. 투여에 대한 허용 범위이다. 그러나, 목표 오스몰랄 농도가 300 mOsmol/kg의 표준에 더 가깝다면, F2 및 F4의 수크로스 함량은 각각 12 및 10 mg까지 감소될 수 있다. 이는 제형의 열적 특성에 영향을 주지 않고서 오스몰랄 농도를 310 mOsmol/kg에 더 가깝게 할 것이다.
이들 고려사항에 기초하여, 초기 동결건조 파라미터가 첫 번째 동결건조 실시(lyo run)에 대해 정의되었다.
실시예 3.2: 프로토타입 제형의 초기 냉동-건조
프로토타입 용액 F1 내지 F5(표 2 참조)를 냉동 건조시켰다. 초기 파라미터는 DCS 연구의 결과(실시예 3.1 참조)에 기초하였다.
제형화된 벌크 용액을 0.22 pm PVDF 필터를 사용하여 여과하고, 5.00 mL의 충전 부피 + 0.3 mL 과충전량(overfill)으로 20R 바이알 내로 충전하였다.
이 사이클의 길이는 대략 64시간이었다. 이 사이클을 실시간으로 모니터링하였다. 1차 및 2차 건조는 초기에 제안된 50시간에서 46시간으로, 그리고 20시간에서 8시간으로 각각 감소되었다. 레시피가 표 5에 나타나 있다.
Figure pct00010
5개의 제형 모두의 케이크는 잘 건조된 것으로 나타났다. 전체적으로, 외관은 하기와 같이 분류될 수 있다(더 우수한 것에서 덜 우수한 것의 순서로): F3 = F5 > F2 = F4 > F1. 이 분류는 케이크 내의 균열의 수, 수축 수준, 및 파손 경향을 고려한다. 모든 제형의 바이알의 이미지가 도 5에 나타나 있다.
실시예 3.3: 동결-건조된 프로토타입 제형 및 액체 프로토타입 제형 시험
액체 프로토타입 제형 및 동결-건조된 프로토타입 제형을 하기 파라미터에 대해 분석하였다:
● 외관(액체 및 동결건조물)
● 수분 함량(동결건조물만)
● pH(액체 및 동결건조물)
● 크기 배제 크로마토그래피(액체 및 동결건조물)
● 비가시적 입자(HIAC)(액체 및 동결건조물)
● DLS(액체 및 동결건조물)
● 재구성 시간(동결건조물)
● UV(액체 및 동결건조물)
이들 제형의 안정성을 또한 다양한 온도(2 내지 8℃, 0% RH; 25℃, 60% RH; 40℃, 75% RH)에서의 저장에 대해, 그리고 다양한 시점(0, 2주째 및 4주째)에서 시험하였다.
액체 제형에 대한 결과가 도 7a 내지 도 7h에 나타나 있다. 동결건조된 제형에 대한 결과가 도 8a 내지 도 8e에 나타나 있다.
실시예 3.4: 최종 결과
5개의 프로토타입 액체 제형 및 동결건조된 제형의 깊이 분석에 기초하여, 제형 F3을 개발 단계들을 위한 것으로 선택하였다.
제형 F3은 최저의 유백도(degree of opalescence)를 나타내었다. 또한, 그리고 시험된 나머지 다른 4개의 제형과 대조적으로, 액체 제형에 대한 비가시적 입자의 증가는 안정성 연구 동안 관찰되지 않았다. 더욱이, 제형 F3은 또한 재구성 후의 동결건조된 제형에 대해서도 최저의 유백도를 나타내었으며, 안정성 연구 동안 응집체의 증가가 관찰되지 않았다.
실시예 4: 동결건조의 최적화
몇몇 후속 단계에서, 동결건조 공정을 최적화하였다. 각각의 후속 공정은 이들 결과 및 앞서의 실험 동안 획득된 경험을 사용하였다. 동결건조 공정에서 평가된 중대한 공정 파라미터는 온도, 압력 및 시간이다.
실시예 4.1: 첫 번째 최적화
첫 번째 동결건조 실험(실시예 3 참조)에서 수집된 결과에 기초하여, 공정을 변형시켰다. 주요 목적 중 하나는 2차 건조 공정을 단축시키는 것과 상이한 냉동/가열 단계에 맞추어 램프 속도를 조정하는 것이었다. 첫 번째 최적화의 동결건조 레시피가 표 6에 나타나 있다. 총 사이클의 길이는 약 72시간이었다.
Figure pct00011
분석 결과는 동결건조된 약물 제품이 예상된 특성을 나타내었으며 어떠한 비정상적인 특성도 나타내지 않았음을 확인시켜 주었다.
5시간의 2차 건조(단계 8) 후에, 잔류 수분 함량은 0.9% w/w였으며, 이에 따라 이 단계는 추가 3시간 동안 연장되어야 했다. 8시간 후에, 잔류 수분 함량은 0.3% w/w이었으며, 즉 0.5% w/w 미만의 목표치보다 낮은 값이었다.
또한, 1차 건조와, 이후의 2차 건조 단계의 램핑 업(ramping up)은 잠재적으로 단축될 수 있는 것으로 관찰되었다. 이는 전체 공정에 대해 약 4시간의 추가의 절약으로 이어질 수 있었다.
모든 케이크는 잘 건조되었다.
이 케이크의 외관을 케이크 내의 균열의 수, 수축 수준, 및 파손 경향을 고려하여 분류하였다.
시험된 24개의 바이알은 다음과 같이 분류되었다:
9개의 바이알은 우수함
13개의 바이알에는 매우 약간의 수축이 존재함
2개의 바이알에는 균열이 존재함
냉동-건조 현미경법(FDM)을 사용하여 약물 제품의 임계 온도를 결정하였다. BTL Lyostat 냉동-건조 현미경(ID PDS 250)을 사용하여 FDM을 수행하였다.
1.5 pL의 샘플 용액을 분석하여 샘플의 냉동-건조의 실시간 관찰을 가능하게 하였다. FDM으로부터 획득된 정보는 제형의 붕괴점(Tc) 및 공융점(Teu)이다.
몇몇 샘플은 붕괴 구역 거동을 나타내며, 즉 건조 샘플의 구조가 별개의 지점에서라기보다는 온도 범위에 걸쳐 점차적으로 상실된다.
붕괴의 첫 번째 징후는 -26.8℃에서 관찰되었다. 승화의 진행 및 온도의 증가와 함께, 또한 붕괴는 더 명백해졌다. 표는 더 낮은 붕괴 구역 온도를 요약하고, 1차 건조 온도 및 압력을 추천한다.
Figure pct00012
하기 결론이 도출되었다:
● 온도는 이상적으로는, 생성물 붕괴를 방지하기 위하여 1차 건조 전체에 걸쳐 그의 각각의 더 낮은 붕괴 구역 한계 미만으로 유지되어야 한다.
● 추가의 생성물 안정성 및 품질을 위하여, 2℃ 내지 7℃의 안전성 여유도(safety margin)가 구상되어야 한다. 이는 규모확대, 기술 이전 및 상이한 냉동건조기의 사용 동안 일어날 수 있는 약간의 변동을 수용한다.
● 1차 건조의 온도는 증가되지 않아야 한다.
실시예 4.2: 두 번째 최적화
첫 번째 최적화와 비교하여, 두 번째 최적화에서는, 1차 및 2차 건조에 대한 램프 속도를 증가시켰다. 1차 온도는 -15℃에서 유지하였다.
Figure pct00013
총 사이클 길이는 약 66시간이었으며, 즉 첫 번째 최적화에서보다 상당히 더 짧았다.
분석 결과는 동결건조된 약물 제품이 예상된 특성을 나타내었으며 어떠한 비정상적인 특성도 나타내지 않았음을 확인시켜 주었다.
모든 케이크는 잘 건조되었다.
역시, 이 케이크의 외관을 케이크 내의 균열의 수, 수축 수준, 및 파손 경향을 고려하여 분류하였다.
시험된 29개의 바이알은 다음과 같이 분류되었다:
27개의 바이알에는 매우 약간의 수축이 존재함
2개의 바이알에는 표면 상에 매우 약간의 수축 및 균열이 존재함
수행된 관찰 및 다음 최적화 라운드에 대해 가능한 변화
● 동결건조 케이크는 상이한 램프 및 조건을 적용함으로써 개선되지 않았으며; 케이크 외관은 아마도 부형제 및 약물 제품에 기인할 것이다.
● 냉동 단계에서의 1℃/min의 램프는 일반적으로 사용되는 모든 냉동 건조기에서 가능하지 않으며, 이에 따라 안전성 여유도를 갖고서 작업하고 0.5℃/min의 냉동 램프를 사용할 것이 추천된다.
실시예 4.3: 세 번째 최적화
이 최적화의 주요 초점은 약물 제품의 품질이 상업적 규모로의 규모확대 동안 일어날 수 있는 온도 및 압력의 가능한 변동에 의해 영향을 받지 않도록 보장하는 것이었다. 최악의 경우의 조건을 시험하기 위하여, ±3℃의 온도 변동 및 ±30 μbar의 압력 변동을 평가하였다.
2개의 동결건조 실험, HT/HP 및 LT/LP를 견고성 연구에 대해 수행하였으며, 이들 시험을 실험실 규모에서의 예측과 GMP 생산 사이를 가교하는 수단으로서 실험실 규모(0.5 m2 동결건조 유닛)에서 수행하였다.
이러한 최적화는 고온 및 고압 조건을 조사하는 것을 목적으로 하였다.
Figure pct00014
총 사이클 길이는 약 64시간이었으며, 즉 마지막 최적화에서보다 역시 더 짧았다.
분석 결과는 동결건조된 약물 제품이 예상된 특성을 나타내었으며 어떠한 비정상적인 특성도 나타내지 않았음을 확인시켜 주었다.
모든 케이크는 잘 건조되었다.
역시, 이 케이크의 외관을 케이크 내의 균열의 수, 수축 수준, 및 파손 경향을 고려하여 분류하였다.
시험된 29개의 바이알은 다음과 같이 분류되었다:
24개의 바이알은 매우 약간의 수축을 갖는 응집력이 있는 백색 케이크를 가짐
5개의 바이알에는 표면 상에 매우 약간의 수축 및 균열이 존재함
실시예 4.4: 네 번째 최적화
이러한 최적화는 저온 및 저압 조건을 조사하는 것을 목적으로 하였다.
Figure pct00015
총 사이클의 길이는 역시 약 64시간이었다.
분석 결과는 동결건조된 약물 제품이 예상된 특성을 나타내었으며 어떠한 비정상적인 특성도 나타내지 않았음을 확인시켜 주었다.
26개의 케이크 모두는 잘 건조되었고 응집력이 있었다. 26개의 바이알 중 3개의 바이알은 약간의 수축을 나타내었는데, 이는 결함으로 간주되지 않는 것이다.
이들 실시의 결과는 선택된 제형이 동결건조 공정 단계 동안 심지어 온도 및 압력의 작은 변동 하에서도 성공적으로 동결건조될 수 있음을 입증하였다.
이는 일상적인 대규모 제조를 위한 견고한 공정을 보장한다.
실시예 4.5: 다섯 번째 최적화
지금까지 겪은 모든 경험에 기초하여, 다섯 번째 최적화를 수행하였다.
Figure pct00016
총 사이클의 길이는 약 66시간이었다.
분석 결과는 동결건조된 약물 제품이 예상된 특성을 나타내었으며 어떠한 비정상적인 특성도 나타내지 않았음을 확인시켜 주었다. 도 8은 동결건조된 약물 제품의 분석의 결과를 나타낸다. 재구성 부피는 4.8 ml였다. 모든 케이크는 응집력이 있었다.
215개의 바이알이 부합되었다. 215개의 부합된 바이알 중 3개의 바이알은 표면 상에 균열을 나타내었는데, 이는 결함으로 간주되지 않는 것이다. 60개의 바이알은 마개(stopper)와 목부(neck) 사이에 있는 약물 제품이었기 때문에 거부되었다. 이러한 결함은 동결건조 공정과 관련되지 않고 충전 공정과 관련된다. 44개의 바이알은 마개 부근에서의 바이알 상에서의 얼룩 및 마개와 랙(rack) 사이에의 매우 작은 양의 생성물의 존재를 나타내었다. 이러한 결함은 아마도 냉동 건조기 로딩 동안 야기되었을 것이다. 예시적인 케이크의 사진이 도 9에 나타나 있다.
다섯 번째 최적화의 결과는 이 공정이 견고하고 GMP 재료의 생산에 적용되기에 적합함을 나타내었다.
SEQUENCE LISTING <110> MORPHOSYS AG <120> ANTIBODY FORMULATIONS <130> MS287EP-PROV <140> <141> <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Ser Tyr Tyr Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Val Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source 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265 270 Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val 275 280 285 Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile 290 295 300 <210> 10 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 10 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt taccttttct tcttattata tgaattgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcggt atctctggtg atcctagcaa tacctattat 180 gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatctt 300 cctcttgttt atactggttt tgcttattgg ggccaaggca ccctggtgac ggttagctca 360 <210> 11 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 11 gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60 tcgtgtagcg gcgataatct tcgtcattat tatgtttatt 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Claims (16)

  1. 항-CD38 항체, 비이온성 계면활성제 및 pH 5.5 내지 6.5의 히스티딘 완충액을 포함하는 동결건조된 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20인, 동결건조된 약제학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 히스티딘 완충액은 pH가 약 6.0인, 동결건조된 약제학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 갖는 것인, 동결건조된 약제학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수크로스를 추가로 포함하는, 동결건조된 약제학적 제형.
  6. 항-CD38 항체의 액체 제형을 제조하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 동결건조된 약제학적 제형을 제공하는 단계, 및 물의 첨가를 통해 상기 동결건조된 제형을 재구성하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제6항의 방법에 의해 수득된 항-CD38 항체의 재구성된 약제학적 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 0.05%(w/w) 내지 0.2%(w/w), 바람직하게는 약 0.1%(w/w)의 농도로 존재하는 것인, 재구성된 약제학적 제형.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 히스티딘 완충액은 5 mM 내지 15 mM, 바람직하게는 약 10 mM의 농도로 존재하는 것인, 재구성된 약제학적 제형.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수크로스는 150 내지 350 mM, 바람직하게는 약 260 mM의 농도로 존재하는 것인, 재구성된 약제학적 제형.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체는 55 내지 75 mg/ml, 바람직하게는 약 65 mg/ml의 농도로 존재하는 것인, 재구성된 약제학적 제형.
  12. 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 또는 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항의 약제학적 제형.
  13. 제12항에 따른 약제학적 제형의 용도로서, 상기 질병 또는 장애는 암인, 약제학적 제형의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 림프종 및 골수종, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수원성 백혈병(CML) 및 다발성 골수종(MM)으로부터 선택되는 혈액암, 또는 육종 및 암종, 예컨대 유방암, 난소암, 위암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 흑색종 종양, 결직장암, 두경부암, 방광암, 식도암, 간암, 갑상선암 및 신장암으로부터 선택되는 고형암인, 약제학적 제형의 용도.
  15. 제12항에 따른 약제학적 제형의 용도로서, 상기 질병 또는 장애는 염증성 장애인, 약제학적 제형의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염증성 장애는 염증성 장 질병, 류마티스성 관절염, 건선, 아밀로이드증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 아토피성 피부염, 베게너 육아종증, 건성성 관절염으로부터 선택되는 것인, 약제학적 제형의 용도.
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