KR20220009434A - 습도가 조절된 고 수분 친화성 제품의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특정 분무 건조 매개변수를 적용하는 적합한 분무 건조 장비에서 분무 건조를 통해 습도가 조절된 고 수분 친화성 제품의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

습도가 조절된 고 수분 친화성 제품의 제조 방법

본 발명은 습도가 조절된 고 수분 친화성 제품의 제조 방법을 포함하며, 상기 방법은 하기 분무 건조 매개변수를 적용하는 적합한 분무 건조 장비에서 분무 건조를 통해 이루어짐으로써:

분무 건조된 고 수분 친화성 제품의 수분 함량이 1% w/w 내지 20% w/w의 범위로 조절된다.

올리고뉴클레오티드와 같은 고 수분 친화성 제품은 흔히 동결 건조되는 고체 형태의 제품을 얻기 위한 것이다. 고 수분 친화성 제품의 동결 건조 분말은 그 높은 흡습성으로 인해 정전기로 대전되고 자유 유동되지 않는 경향이 있어 관리가 매우 어렵다. 습도가 일정하고 관리가능한 분말의 형태를 위해, 동결 건조 분말은 일반적으로 분말이 일정한 온도 및 습도의 기후 챔버에서 수증기에 노출되는 추가 조절 절차를 거친다(WO 2018/215391, 69 페이지 5행 참조).

이 추가 단계는 시간 및 자원 소모가 크며, 이러한 제품의 대규모 제조에 불리하다.

따라서, 본 발명의 목적은 이러한 추가 조절 단계를 지양하고 습도가 조절된 고 수분 친화성 제품을 생산하는 방법을 찾는 것이었다.

본 발명의 목적은 습도가 조절된 고 수분 친화성 제품의 제조 방법에 의해 달성될 수 있음이 확인되었으며, 상기 고 수분 친화성 제품의 수용액이 하기 분무 건조 매개변수를 적용하는 적합한 분무 건조 장비에서 분무 건조됨으로써:

분무 건조된 고 수분 친화성 제품의 수분 함량이 1% w/w 내지 20% w/w의 범위로 조절되는 것을 특징으로 한다. 하기의 정의는 본원의 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 제시된다.

고 수분 친화성 제품이라는 용어는 그 분자 구조로 인해 극성이 높아 수분에 대해 높은 친화성을 나타내는 (이에 따라 매우 높은 흡습성을 나타내는) 제품을 의미한다. 이러한 제품의 예로는 펩타이드 또는 올리고뉴클레오티드가 있다.

바람직한 구현예에서, 고 수분 친화성 제품이라는 용어는 올리고뉴클레오티드를 나타낸다.

도 1은 물을 흡수하여 상대 습도에 비례하여 중량이 증가하는 고 수분 친화성 올리고뉴클레오티드의 특성을 비흡습성 화합물과 비교하여 예시한다.

본원에서 사용된 용어 “올리고뉴클레오티드"는 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 같이 2개 이상의 공유 결합된 뉴클레오티드를 포함하는 분자로서 정의된다. 치료적으로 가치 있는 올리고뉴클레오티드로서 사용하기 위해, 올리고뉴클레오티드는 통상적으로 10 내지 40개, 바람직하게는 10 내지 25개의 뉴클레오티드 길이를 갖도록 합성된다.

올리고뉴클레오티드는 선택적으로 변형된 DNA, RNA, 또는 LNA 뉴클레오시드 단량체 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있다.

LNA 뉴클레오시드 단량체는 뉴클레오티드의 리보스 당 고리의 C2’와 C4’ 사이의 링커 기(바이라디칼 또는 가교로도 지칭됨)를 포함하는 변형된 뉴클레오시드이다. 이러한 뉴클레오시드는 문헌에서 가교된 핵산 또는 이중환상 핵산(Bicyclic Nucleic Acid; BNA)으로도 명명된다.

본원에서 사용되는 “선택적으로 변형된다”는 표현은 당 모이어티 또는 핵염기 모이어티에 하나 이상의 변형을 도입함으로써 뉴클레오시드가 등가 DNA, RNA, 또는 LNA 뉴클레오시드와 비교하여 변형됨을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 변형된 뉴클레오시드는 변형된 당 모이어티를 포함하고, 예컨대 하나 이상의 2’ 치환된 뉴클레오시드 및/또는 하나 이상의 LNA 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 변형된 뉴클레오시드라는 용어는, 용어 “뉴클레오시드 유사체” 또는 변형된 “단위” 또는 변형된 “단량체”와 상호 교환적으로 사용될 수도 있다.

DNA, RNA, 또는 LNA 뉴클레오시드는 일반적으로 2개의 뉴클레오시드를 함께 공유 결합하는 포스포디에스테르(P=O) 및/또는 포스포로티오에이트(P=S)의 뉴클레오시드 간 결합에 의해 결합된다.

이에 따라, 일부 올리고뉴클레오티드에서 모든 뉴클레오시드 간 결합은 포스포디에스테르(P=O)를 포함할 수 있고, 다른 올리고뉴클레오티드에서 모든 뉴클레오시드 간 결합은 포스포로티오에이트(P=S)를 포함할 수 있으며, 또는 또 다른 올리고뉴클레오티드에서 뉴클레오시드 간 결합은 서열이 다양하고 포스포디에스테르(P=O) 및 포스포로티오에이트(P=S)를 둘 다 포함할 수 있다.

핵염기 모이어티는 각각의 대응하는 핵염기에 대한 문자 코드, 예컨대 A, T, G, C 또는 U로 표시될 수 있고, 각 문자는 등가 기능의 변형된 핵염기를 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 예시된 올리고뉴클레오티드에서 핵염기 모이어티는 LNA 뉴클레오시드의 경우 대문자 A, T, G 및 ^MeC(5-메틸 시토신)로, DNA 뉴클레오시드의 경우 소문자 a, t, g, c 및 ^MeC로 기재된다. 변형된 핵염기는 테르트-부틸페녹시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 아세틸, 이소부티릴 또는 디메틸포름아미디노와 같은 보호기를 보유하는 핵염기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다(Wikipedia, Phosphoramidit-Synthese, https://de.wikipedia.org/wiki/Phosphoramidit-Synthese, 2016년 3월 24일자 내용 참조).

바람직하게는, 상기 올리고뉴클레오티드는 선택적으로 변형된 DNA, RNA, 또는 LNA 뉴클레오시드 단량체 또는 이들의 조합으로 이루어지고, 10 내지 40개, 바람직하게는 10 내지 25개의 뉴클레오티드 길이를 갖는다.

올리고뉴클레오티드는 아미노 링커가 올리고뉴클레오티드의 5’ 말단기에 부착되어 있음을 의미하는 5’ 아미노 변형이 될 수 있다. 상기 링커는 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알킬기 또는 1 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 에틸렌 글리콜 링커이다.

바람직한 5’ 아미노 개질제는 선택적으로 아미노기 보호된 아미노 C_2-12-알킬 링커 또는 1 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 아미노 에틸렌 글리콜 링커로부터 선택된다.

5’ 아미노 변형된 올리고뉴클레오티드에 적합한 아미노 보호기는 트리플루오로아세틸(Trifluoroacetyl; TFA) 또는 모노메톡시트리틸(Monomethoxytrityl; MMT)이다.

일반적으로, 아미노 링커는 상업적으로 입수가능한 아미노 링커 포스포로아미다이트를 통해 도입되며, 이는 예컨대 Sigma Aldrich의 TFA- 또는 MMT-C₆-링커 포스포로아미다이트를 통해, 또는 Glen Research의 5’ 아미노 개질제 TEG(트리에틸렌글리콜) CE 포스포로아미다이트를 통해 이루어진다.

올리고뉴클레오티드 합성의 원리는 당업계에 공지되어 있다(예컨대, Oligonucleotide synthesis; Wikipedia, the free encyclopedia; https://en.wikipedia.org/wiki/Oligonucleotide synthesis, 2016년 3월 15일자 내용 참조).

오늘날 대규모 올리고뉴클레오티드 합성은 컴퓨터 제어 합성기를 사용하여 자동으로 수행된다.

일반적으로, 올리고뉴클레오티드 합성은 고체상 합성이며, 조립되는 올리고뉴클레오티드는 3’-말단 히드록시기를 통해 고체 지지체 물질에 공유 결합되고 사슬 조립의 전체 과정에 걸쳐 부착된 상태로 유지된다. 적합한 지지체는 GE 헬스케어(GE Healthcare)의 프라이머(Primer) 지지체 5G 또는 키노베이트(Kinovate)의 닛토페이즈(NittoPhase)®HL 지지체와 같은 상업적으로 입수가능한 거대 다공성 폴리스티렌 지지체이다.

올리고뉴클레오티드 합성은 원칙적으로 원하는 서열이 조립될 때까지 성장하는 사슬의 5’-말단에 뉴클레오티드 잔기를 단계적으로 첨가하는 것이다.

일반적으로, 각 첨가는 합성 주기라고 지칭되며, 원칙적으로 하기의 화학 반응들로 구성된다:

a1) 고체 지지체 상에서 보호된 히드록실기를 블로킹 해제하고;

a2) 활성화된 포스포라미다이트로서의 제1 뉴클레오시드를 상기 고체 지지체 상에서 유리 히드록실기와 결합시키며,

a3) 각각의 P-결합된 뉴클레오시드를 산화 또는 황화시켜 각각의 포스포디에스테르(P=O) 또는 각각의 포스포로티오에이트(P=S)를 형성하고;

a4) 선택적으로, 상기 고체 지지체 상에서 임의의 미반응 히드록실기를 캡핑(Capping)하며;

a5) 상기 고체 지지체에 부착된 제1 뉴클레오시드의 5’ 히드록실기를 블로킹 해제하고;

a6) 제2 뉴클레오시드를 활성화된 포스포라미다이트로서 결합하여 각각의 P-결합된 이량체를 형성하며;

a7) 각각의 P-결합된 디뉴클레오시드를 산화 또는 황화시켜 각각의 포스포디에스테르(P=O) 또는 각각의 포스포로티오에이트(P=S)를 형성하고;

a8) 선택적으로, 임의의 미반응 5’ 히드록실기를 캡핑하며;

a9) 원하는 서열이 조립될 때까지 이전 단계 a5 내지 a8을 반복한다.

수지로부터의 후속 절단은 농축된 수성 암모니아를 이용해 수행될 수 있다. 인산염 및 뉴클레오티드 염기 상의 보호기도 이러한 절단 절차 내에서 제거된다.

추가적인 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는, 예컨대 아시알로당단백질 수용체와 같은 주어진 수용체에 올리고뉴클레오티드를 표적화하기 위한 세포 표적화 모이어티를 포함할 수 있다(X.Huang et al, Bioconjugate.Chem. 2017, 28, 283-295 참조).

바람직한 구현예에서, 상기 세포 표적화 모이어티는 1 내지 3개의 N-아세틸 갈락토사민(GalNAc) 리간드를 포함한다.

세포 표적화 모이어티를 포함하는 통상적인 GalNAc는 하기 화학식으로부터 선택될 수 있다.

I

II

III

IV

또는 하기 화학식의 모이어티로부터 선택될 수 있다.

V

여기서, R²는 수소 또는 히드록시 보호기이고, n은 0 내지 10의 정수, 바람직하게는 0 내지 5의 정수, 더욱 바람직하게는 1 내지 3의 정수이지만, 가장 바람직하게는 2개의 거울상 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다.

적합한 히드록시 보호기는 아실, 구체적으로 C_1-12-알킬카르보닐기, 보다 구체적으로 C_1-6-알킬 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환된 C_1-6-알킬카르보닐기이다. 아세틸, 피발로일 또는 벤조일이 더욱 바람직하며, 아세틸이 가장 바람직한 히드록시 보호기이다.

보다 바람직한 구현예에서, 세포 표적화 모이어티를 포함하는 GalNAc는 화학식 V의 모이어티로부터 선택될 수 있다.

추가적인 바람직한 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상술한 바와 같은 5’ 아미노 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 GalNAc 올리고뉴클레오티드 접합체이다.

고 수분 친화성 제품의 정제는 일반적으로 제품의 유형에 대해 당업자에게 공지된 방법을 따른다.

통상적으로 정제가 크로마토그래피, 농축 및 분리 단계를 포함하는 반면, 크로마토그래피 및 농축 단계는 반복적으로 적용될 수 있다.

바람직한 고 수분 친화성 제품으로서의 올리고뉴클레오티드의 경우, 적합한 정제 절차는 하기 일련의 단계들을 포함한다.

a) 크로마토그래피

b) 농축

c) 분리

또는 바람직하게는,

d) 음이온 교환 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피

e) 접선 유동 여과

f) 동결 건조

크로마토그래피라는 용어는 음이온 교환 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피 방법 및 이들의 조합을 포함한다.

음이온 교환 크로마토그래피는 사용된 완충 매질과 샘플 용액의 대전된 이온의 경쟁적 상호작용을 기반으로 한다. 이는 종래의 상업적으로 입수가능한 음이온 교환 수지, 바람직하게는 트리메틸암모늄 관능화된 음이온 교환 수지를 이용해 수행될 수 있다. 이러한 상 물질은, 예컨대 GE 헬스케어, 토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience), 바이오래드(Bio-Rad) 또는 머크(Merck)에서 구할 수 있다. 토소 바이오사이언스에서 구입할 수 있는 음이온 교환 수지 TSKgel Super Q-5PW(QAE)로 특히 좋은 결과를 얻었다.

역상 크로마토그래피는, 고정상으로서 변형된 실리카겔 흡수제, 및 아세토니트릴 및 해당하는 경우 완충제와 같은 적합한 유기 용매와 같은 종래의 상업적으로 입수가능한 상 물질을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 변형된 실리카겔형 상 물질은 Kromasil™C18, Kromasil™C8, YMC Triart C18 및 YMC Triart C8으로부터 선택될 수 있다. YMC의 Triart Prep C8-S를 이용해 특히 좋은 결과를 얻었다.

농도라는 용어는 접선 유동 여과 또는 증발 방법 및 이들의 조합을 포함한다.

접선 유동 여과 또는 십자류 여과에서 공급물은 투과물 측에 대해 양압에서 필터 막을 가로질러 (접선 방향으로) 통과된다. 막 기공 크기보다 작은 물질의 일부는 투과물 또는 여액으로서 막을 통과화며; 그 밖의 모든 것들은 잔류물로서 막의 공급 측에 잔류한다. 접선 유동 여과의 원리는 나노여과(Nanofiltration), 한외여과(Ultrafiltration), 정용여과(Diafiltration) 및 정밀여과(Microfiltration) 공정에도 사용된다. 적합한 막은, 예컨대 상표명 펠리콘TM(PelliconTM) 하에 머크 밀리포아(Merck Millipore)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 적합한 막의 분획 분자량(Molecular Weight Cut-Off; MWCO)은 ≤ 3 kDA이다. MWCO가 각각 1 kDA 또는 3 kDA인 머크 밀리포아 펠리콘 2 및 3 막이 바람직하다.

상술한 바와 같이, 습도가 조절된 고 수분 친화성 제품의 제조 방법은, 상기 고 수분 친화성 제품의 수용액이 하기 분무 건조 매개변수를 적용하는 적합한 분무 건조 장비에서 분무 건조됨으로써:

분무 건조된 고 수분 친화성 제품의 수분 함량이 1% w/w 내지 20% w/w의 범위로 조절되는 것을 특징으로 한다. 바람직한 구현예에서, 상기 분무 건조 매개변수는 하기와 같다.

더 바람직한 구현예에서, 상기 분무 건조 매개변수는 하기와 같다.

일반적으로, 공정 매개변수는 적용된 분무 건조 장비에 따라 다르다. 그러나, 건조 가스 유량/공급 유량의 비 및 노즐 가스 유량/공급 유량의 비는 건조 챔버의 크기 및 분무기 유형과는 무관한 무차원 매개변수이다.

따라서, 통상적으로, 공급 유량에 대한 건조 가스 유량의 비는 1 내지 200, 바람직하게는 10 내지 150에서 선택되며, 공급 유량에 대한 노즐 가스 유량의 비는 0.5 내지 10, 바람직하게는 1 내지 8이다.

본 발명의 방법에 적용되는 분무 건조 장비는, 분무기가 구비된 분무 챔버 및, 예컨대 분무 건조 분말을 수집하는 사이클론 및 잔류 입자로부터 가스를 세척하는 필터 유닛과 같은 가능한 후속 장비를 포함하는 일반적인 최신식 장비이다.

분무기는 공급 용액을 작은 액적의 형태로 분무 챔버에 미세하게 분산시키고 이를 고온 가스에 노출시키는 역할을 한다.

가스는 일반적으로 불활성 가스, 통상적으로는 질소이다.

분무기는 일반적으로 압력 강하 노즐 또는 2-유체 노즐 또는 회전식 분무기로부터 선택된다.

일반적인 분무 건조 장비는 Gea(Niro SD Micro), Anhydro(SPX) 또는 B

chi(B

chi Mini)로부터 상업적으로 입수 가능하다.

매개변수의 조합은 분산된 액적의 건조를 결정하며, 최종적으로 분무 건조된 제품의 습도를 조절한다.

바람직한 구현예에서, 2-유체 노즐이 사용된다.

통상적인 추가 건조 매개변수는 하기와 같다.

분무 건조된 고 수분 친화성 제품의 잔류 수분 함량이 바람직하게는 5% w/w 내지 15% w/w의 범위, 더 바람직하게는 10% w/w 내지 15% w/w의 범위로 조절될 수 있다.분무 건조된 고 수분 친화성 제품의 겉보기 밀도는 0.1 g/ml 내지 0.5 g/ml의 범위, 바람직하게는 0.3 g/ml 내지 0.5 g/ml의 범위로 조절될 수 있다.

상술한 바와 같이, 바람직한 고 수분 친화성 제품은 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 선택적으로 변형된 DNA, RNA, 또는 LNA 뉴클레오시드 단량체 또는 이들의 조합으로 이루어지고, 10 내지 40개, 바람직하게는 10 내지 25개의 뉴클레오티드 길이를 갖는 올리고뉴클레오티드이며, 상기 올리고뉴클레오티드는 선택적으로 5’ 아미노 변형되고 상기 정의된 바와 같은 세포 표적화 모이어티를 포함하는 GalNAc를 포함한다.

예시로서, 하기 올리고뉴클레오티드가 선택되었다.

GN2-AM-C6-5`-caG*<sup>Me</sup>C*G*t*a*a*a*g*a*g*a*G*G-3`

5'-T*G*G*c*a*a*g*c*a*t*c*c*T*G*T*a-3'

GN2-AM-C6-5`-caC*C*t*a*t*t*t*a*a*c*a*t*c*A*G*A*C-3`

여기서, AM-C6은 C6 아미노 링커를 의미하고; *는 포스포로티오에이트 가교를 나타내며; A, G, T 및 ^MeC(5-메틸 시토신)는 LNA 뉴클레오시드 단량체이고, a, t, c 및 g는 DNA 뉴클레오시드 단량체이며, GN2는 상기 화학식 V의 GalNAc 클러스터 모이어티이다(n = 2, R₂ = 아세틸).

본원에 개시된 화합물은 하기 핵염기 서열을 갖는다.

서열 식별 번호 1: cagcgtaaagagagg’

서열 식별 번호 2: tggcaagcatcctgta

서열 식별 번호 3: cacctatttaacatcagac

실시예

GN2-AM-C6-5`-caG*<sup>Me</sup>C*G*t*a*a*a*g*a*g*a*G*G-3`의 제조

표제 제품은 국제 특허 공개공보 WO 2018/215391의 실시예 3B에 따라 제조되었고, 실시예 4B1에 따라 정제되었다.

실시예 1

GN2-AM-C6-5`-caG*<sup>Me</sup>C*G*t*a*a*a*g*a*g*a*G*G-3`의 분무 건조

표제 올리고뉴클레오티드 13 g을 실온에서 물 117 g에 용해시켰다. 이 용액을 병류(Co-current) 2-유체 노즐(Ψ 0.5 mm, 온도 50 °C, 질소 분무 유량 0.8 kg/h)을 통해 Niro SDMICROTM(GEA Process Engineering A/S, Soeborg Denmark)에 공급했다. 공급물은 10 g/min의 액체 공급 유량 및 15 kg/h의 질소 유량으로 고온의 질소 스트림(주입구 온도 220 °C) 내에 분무되었다. 약 70 °C의 유출구 온도를 얻었다. 생성된 고체는 건조 챔버에 연결된 사이클론에 의해 가스 흐름으로부터 유리병으로 분리되었다: 12.3% w/w의 잔류 수분 함량(수분 함량 90%에 대해 보정된 분리 수율) 및 0.45 g/mL의 겉보기 밀도를 갖는 11.4 g의 고체가 수집되었다.

실시예 2 내지 31

하기의 실시예들은 실시예 1에 따라 실시되었으나, 주요 매개변수가 변경되었다.

* 건조 가스 유량/공급 유량의 비 및 노즐 가스 유량/공급 유량의 비는 건조 챔버 및 분무기의 크기와는 무관한 무차원 매개변수이다.

선택된 겉보기 밀도는 하기와 같다.

비교예

표제 제품은 국제 특허 공개공보 WO 2018/215391의 실시예 3B에 따라 제조되었고, 실시예 4B1에 따라 정제되었으며, 실시예 4B2에 따라 동결 건조되었다.

얻어진 물질은 매우 흡습성이 높고, 정전기로 대전되며, 자유 유동되지 않으므로, 관리하기 어렵다.

따라서, 상기 물질은 48시간 후에 중량이 일정해질 때까지 21 °C 및 상대 습도 50%의 기후 챔버에서 조절되었다.

실시예 32 내지 34

실시예 32 내지 34는 실시예 1에 따른 LNA의

· 5'-T*G*G*c*a*a*g*c*a*t*c*c*T*G*T*a-3' (실시예 32 및 33)

· GN2-AM-C6-5`-caC*C*t*a*t*t*t*a*a*c*a*t*c*A*G*A*C-3` (실시예 34)

에 대해 하기와 같이 수행되었다.

SEQUENCE LISTING <110> F.Hoffmann-La Roche Ltd. F.Hoffmann-La Roche Ltd. <120> Process for the preparation of high water affinity type products with controlled humidity <130> Case P35611-WO <150> EP19183894.5 <151> 2019-07-02 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> DNA <213> Oligonucleotide <400> 1 cagcgtaaag agagg 15 <210> 2 <211> 16 <212> DNA <213> Oligonucleotide <400> 2 tggcaagcat cctgta 16 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Oligonucleotide <400> 3 cacctattta acatcagac 19

Claims (15)

1. 습도가 조절된 고 수분 친화성 제품의 제조 방법에 있어서,
   상기 고 수분 친화성 제품의 수용액이 하기 분무 건조 매개변수를 적용하는 적합한 분무 건조 장비에서 분무 건조됨으로써:
   

   

   
   분무 건조된 고 수분 친화성 제품의 수분 함량이 1% w/w 내지 20% w/w의 범위로 조절되는 것을 특징으로 하는, 방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 분무 건조 매개변수는 하기와 같은, 방법.
   

   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 분무 건조 매개변수는 하기와 같은, 방법.
   

   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   공급 유량(Feed Rate)에 대한 건조 가스 유량(Gas Rate Drying)의 비는 1 내지 200, 바람직하게는 10 내지 150인, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   공급 유량에 대한 노즐 가스 유량(Gas Rate Nozzle)의 비는 0.5 내지 10, 바람직하게는 1 내지 8인, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 적합한 분무 건조 장비는 분무 챔버 및 압력 강하 노즐 또는 2-유체 노즐 또는 회전식 분무기로부터 선택되는 분무기를 포함하는, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 적합한 분무 건조 장비는 분무 챔버 및 2-유체 노즐로부터 선택되는 분무기를 포함하는, 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   하기와 같은 추가 분무 건조 매개변수가 적용되는, 방법.
   

   
9. 제8항에 있어서,
   하기와 같은 분무 건조 매개변수가 적용되는, 방법.
   

   
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    분무 건조된 고 수분 친화성 제품의 잔류 수분 함량이 5% w/w 내지 15% w/w의 범위, 더 바람직하게는 10% w/w 내지 15% w/w의 범위인, 방법.
11. 제1항 내지 제10중 어느 한 항에 있어서,
    분무 건조된 올리고뉴클레오티드의 겉보기 밀도는 0.1 g/ml 내지 0.5 g/ml의 범위, 바람직하게는 0.3 g/ml 내지 0.5 g/ml의 범위인, 방법.
12. 제1항 내지 제11중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고 수분 친화성 제품은 올리고뉴클레오티드인, 방법.
13. 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 올리고뉴클레오티드는 선택적으로 변형된 DNA, RNA, 또는 LNA 뉴클레오시드 단량체 또는 이들의 조합으로 이루어지고, 10 내지 40개, 바람직하게는 10 내지 25개의 뉴클레오티드 길이를 갖는, 방법.
14. 제1항 내지 제13항에 정의된 바와 같은 분무 건조 방법에 의해 수득가능한, 고 수분 친화성 제품.
15. 제14항에 있어서,
    상기 고 수분 친화성 제품은 올리고뉴클레오티드이고, 잔류 수분 함량은 1% w/w 내지 20% w/w의 범위, 바람직하게는 5% w/w 내지 15% w/w의 범위, 더 바람직하게는 10% w/w 내지 15% w/w의 범위인, 고 수분 친화성 제품.

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