CN111902416A - 新的伊维菌素形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本发明总体涉及新的伊维菌素形式及其制备方法。还公开了包含该新形式的药物制剂和包含其的医疗装置。该新形式可以用作治疗一系列医学病症的药物。
本发明涉及一种伊维菌素的新型稳定无定形形式以及一种制备稳定的无定形伊维菌素颗粒的方法,所述方法是通过将伊维菌素溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中,任选地纯化该溶液并通过喷雾干燥分离基本上无定形的伊维菌素颗粒来实现的。特别地,本发明涉及颗粒形式的稳定的无定形伊维菌素及其用途,该颗粒形式具有微米和亚微米范围内的粒度。特别地,本发明涉及制备颗粒形式的稳定的无定形伊维菌素的方法及其用途,该颗粒形式具有微米和亚微米范围内的粒度。该方法可以应用于制药领域,特别是伊维菌素新制剂的制备。该方法使得能够在终产物分离前立即引入绝对过滤步骤,以去除外源性微粒并控制最终API的微生物和内毒素杂质。此外,根据本发明的方法生产的无定形颗粒在纯度、粒度、密度、颜色和溶解度方面具有优势特征。
伊维菌素是源自阿维菌素的半合成物质,由阿维链霉菌(Streptomycesavermitilis)天然产生,是一种强效抗寄生虫药物,尤其是驱虫药,其用于对抗哺乳动物的广谱内寄生虫和外寄生虫,并且针对作物和土壤中发现的各种寄生虫具有农业用途。伊维菌素公开于1980年4月22日授予Chabala和Fisher的美国专利4,199,569(也是EP0045655(A2))。
其在控制家畜的内寄生虫和外寄生虫(诸如胃肠道线虫、虱子和螨虫)方面非常有效(Camargo等人,2010)。自20世纪80年代将其商业引入用于治疗动物的寄生虫病以来,已在全球销售超过50亿剂的伊维菌素,使其成为动物中最常用的抗寄生虫药物(Omura,2008)。伊维菌素仍用于治疗世界各地数十亿家畜和宠物,并增加肉类和皮革制品的产量。伊维菌素也用于治疗人的寄生虫病。自其1988年首次被批准用于治疗人的盘尾丝虫病(河盲症)以来,伊维菌素已在世界范围内被用于治疗包括盘尾丝虫病、丝虫病(象皮病)和类圆线虫病在内的多种内部线虫感染(internal nematode infection),以及由虱子和螨虫引起的外寄生虫感染。然而,伊维菌素的口服生物利用度非常低,即在反刍动物中。这是因为其水溶性差,与胃肠道中的有机物质结合,并通过存在于肠上皮中的P-糖蛋白转运。因此,伊维菌素通常皮下给药,以使其生物利用度最大化。一些药物递送技术和系统已被用于开发注射用伊维菌素制剂(Rothen-Weinhold和Dahn,2000;Dong等人,2014),包括通过固体分散体的缓释注射用伊维菌素制剂。
我们已经认识到,粒度受控的颗粒形式的伊维菌素的无定形形式可以提供一定的优势。据我们所知,从未报告过以稳定的无定形形式分离的伊维菌素。然而,尽管如此,我们现在还是设法提供了此类形式。
伊维菌素的化学结构见图1。
图1:伊维菌素的分子结构。
伊维菌素是一种混合物,其中22,23-二氢阿维菌素B1a和B1b之比约为80:20。
US6265571描述了一种纯化细菌发酵产物伊维菌素的方法。
伊维菌素固体分散体公开于:
Ivermectin-loaded microparticles for parenteral sustained release:invitro characterization and effect of some formulation variables(JMicroencapsul.2010;27(7):609-17);
Sustained release ivermectin-loaded solid lipid dispersion forsubcutaneous delivery:in vitro and in vivo evaluation(Drug Deliv,2017;24(1):622–631)。
目前尚无现有技术描述稳定的无定形伊维菌素形式或不使用添加剂或载体基质(固体分散体)获得无定形形式的伊维菌素的方法。
在广义上,本发明提供了无定形伊维菌素。该无定形伊维菌素适当地为经分离的形式,这意味着该无定形伊维菌素适当地仅由伊维菌素组成或基本上仅由伊维菌素组成,而不需要任何其他提供稳定性的化合物或添加剂。该无定形伊维菌素适当地不含有任何添加剂或载体基质,如固体分散体。
由于其稳定性及其改良的溶解度特征,本文公开的伊维菌素的无定形形式具有特别的实用性。
本发明还提供了一种用于动物(包括人用或兽用用途)的药物制剂,其包含如本文所述的无定形伊维菌素及其药学上可接受的载体。
在另一个方面,本发明提供了一种包含本文所述的本发明的无定形伊维菌素的医疗装置,或者包含本文所述的本发明的药物制剂的医疗装置。
在另一个方面,本发明提供了一种制备无定形伊维菌素的方法,该方法包括以下步骤:制备伊维菌素在至少一种溶剂中的溶液;通过将该溶液进料到喷雾干燥器中以去除溶剂,并收集伊维菌素颗粒。
本发明还提供了本文所述的本发明的无定形伊维菌素,或本文所述的本发明的药物制剂,或本文所述的本发明的医疗装置,其用作药物。
附图说明
图1示出了伊维菌素的分子结构。
图2示出了通过喷雾干燥获得的伊维菌素的XRP衍射图。
图3示出了无定形伊维菌素的DSC曲线。
图4.可以使用的喷雾干燥设备的示意图。
图5.伊维菌素喷雾干燥颗粒的代表性SEM图像。
图6.按照实施例1获得的无定形伊维菌素的粒度分布的代表性直方图。
图7示出了在冰箱中储存3个月和在室温下储存3.5个月前后通过喷雾干燥获得的伊维菌素的XRP衍射图。
尽管化合物伊维菌素已被熟知多年,但本发明的发明人已经认识到,事实上,还没有描述过单药伊维菌素的稳定的固体无定形形式。本发明提供了一种伊维菌素的新型无定形固体形式,我们发现其可以通过包括喷雾干燥伊维菌素溶液的简单工业方法获得,这是相当令人惊讶的。在本发明的一个方面,该伊维菌素的无定形固体形式在室温下是稳定的。在本发明的另一个方面,该伊维菌素的无定形固体形式以微米和纳米尺寸的颗粒形式进行分离。
在本发明的一个方面,无定形伊维菌素适用于动物,包括人和兽用药学应用。在本发明的另一个方面,无定形伊维菌素适用于局部、口服、注射、眼用和吸入制剂。在本发明的另一个方面,无定形伊维菌素适用于医疗装置或通过医疗装置给药。
在一个优选的方面,以固体形式提供无定形伊维菌素。优选地,该固体形式在室温(25℃)下为固体。优选地,该无定形伊维菌素为颗粒形式,尤其是平均直径为4μm或更小的颗粒形式(通过激光衍射测定),或者其中该颗粒的平均直径为0.1μm至4μm。通过喷雾干燥获得或可通过喷雾干燥获得的颗粒是优选的。球形或基本上球形的颗粒是非常优选的。
在本发明的一个非常优选的方面,该无定形伊维菌素不以固体分散体的形式存在,或不含有固体分散体;例如,不以具有聚合物或脂质的固体分散体的形式存在,或不含有具有聚合物或脂质的固体分散体。在一个优选的方面,该无定形伊维菌素是“仅有的药物(drug-alone)”,即,除伊维菌素本身和制备期间使用的任何残留溶剂外,不含有任何其他添加剂。如在制药领域众所周知的那样,符合ICH指南的残留溶剂水平是可接受的。应该理解的是,“仅有的药物”或由无定形伊维菌素组成的无定形伊维菌素可以额外包含此类残留溶剂。
本发明提供了无定形伊维菌素,其特征在于无定形物质典型的宽XRPD图谱,其中该XRPD图谱没有尖锐的衍射峰。适当地,提供无定形伊维菌素,其特征在于具有如图2所示或基本上如图2所示的XRPD图谱。
本发明还提供了无定形伊维菌素,其特征在于通过差示扫描量热法(DSC)测定的玻璃化转变温度高于100℃。适当地,该无定形伊维菌素的特征在于通过差示扫描量热法(DSC)测定的玻璃化转变温度为约136℃。
本发明的无定形伊维菌素优选以颗粒形式提供。例如,这可以通过喷雾干燥来实现。优选地,该无定形伊维菌素是颗粒形式,所述颗粒的粒度分布为约0.1μm至约20μm。如果需要,该无定形伊维菌素可以以颗粒形式提供,所述颗粒的粒度分布为约0.5μm至约4μm。在一个优选方面,该无定形伊维菌素可以以颗粒形式提供,其中90%的该颗粒的粒度小于4μm。
本发明提供了可通过喷雾干燥获得或通过喷雾干燥获得的无定形伊维菌素。这是该化合物的一种新形式。适当地,喷雾干燥提供了球形颗粒形式的无定形伊维菌素。
在一个方面,本发明还提供了可通过喷雾干燥伊维菌素在溶剂中的溶液获得或通过喷雾干燥伊维菌素在溶剂中的溶液获得的无定形伊维菌素,其中除伊维菌素和溶剂外,该溶液不含有任何其他成分。
在本发明的方法中,伊维菌素在该溶液中的浓度优选为该溶液总重量的约2重量%至约30重量%;如果需要,伊维菌素在该溶液中的浓度可以为该溶液总重量的约3重量%至约7重量%。
在一个优选的方面,本文所述的本发明的无定形伊维菌素或其药物制剂或含有无定形伊维菌素的医疗装置可以用于治疗由内部线虫感染引起的医学病症,包括但不限于盘尾丝虫病(河盲症)、丝虫病(象皮病)、类圆线虫病或毛囊虫病。特别是,它们可以用于治疗人的盘尾丝虫病(河盲症);或可以用于治疗由外寄生虫感染引起的医学病症,包括但不限于由虱子和螨虫引起的感染。
在一个优选的方面,本发明提供了经分离的固体形式的无定形伊维菌素,其是通过喷雾干燥伊维菌素在溶剂中的溶液获得的,其中该伊维菌素为颗粒形式,所述颗粒的粒度小于4μm。适当地,该无定形伊维菌素不是固体分散体的形式。其适当地仅包含药物,除制备期间使用的任何残留溶剂外,不含有任何其他成分。
我们已经发现,该伊维菌素的无定形形式的水溶性高于其相应的晶型。根据我们的测量,已知的晶型在HPLC色谱图上未显示出可见峰(低于该方法的LOD),而无定形形式则在HPLC色谱图上显示出较小但可见的峰。这证实无定形形式比已知晶型更易溶于水。
伊维菌素可以溶于任何合适的溶剂(有机溶剂或水溶剂)或其混合物中,如乙醇或甲醇,并且该溶剂可以在喷雾干燥设备中安全地去除。伊维菌素的任何形式均可以用作起始物料。例如,可以使用结晶伊维菌素。其他合适的溶剂包括例如甲基乙基酮、丙酮或1-丁醇。优选地,合适的溶剂是在终产物中保持低于规定ICH限度的溶剂。在下文所示实施例中使用了乙醇,并且其ICH限度为5000ppm。在本发明的方法中,该溶剂可以是任何合适的溶剂,但优选为有机溶剂或有机溶剂的混合物,如上述那些。在一个优选的方面,该溶剂应是能够得到伊维菌素澄清溶液的溶剂,即,该伊维菌素是完全溶解的。
当形成无定形物质时,可以使用任何适当的伊维菌素浓度。然而,2%-30%w/w的溶液浓度是优选的,理想情况下为5%w/w,其中“%w/w”是指式[1]的化合物的质量占总溶液质量的百分比。使用的浓度通常受到伊维菌素在所选溶剂中溶解度的限制。如果期望或需要,则可以对该溶液进行纯化。这可以在喷雾干燥之前完成。可以使用任何合适的纯化技术进行纯化,正如所理解的。例如,可以包括过滤步骤或绝对过滤步骤。这可以例如在终产物分离(通过喷雾干燥)前立即进行。例如,可以包括此步骤,以去除异物并控制最终API的微生物和内毒素杂质。
可以使用任何合适的或市售的设备进行喷雾干燥,并且喷雾干燥是形成本发明的无定形伊维菌素的优选方法。
取决于使用的设备,可以使用多种雾化方法。例如,0.7mm的气动喷嘴孔是合适的,但可以使用诸如旋转、压力和超声喷嘴等替代雾化方法。
可以根据使用中的设备调整以升/小时表示的优选雾化气流,并且可以使用任何合适的雾化气流。通常,对于小规模单元,150至300毫升/小时是优选的。在工业规模中,可以使用不同的流速。在优选的实施方案中,于喷雾干燥期间,可以使用合适的流体冷却喷嘴组件,以尽量减少产品降解。
可以使用任何合适的干燥温度。在本发明的一个方面,出口温度可以为20℃至100℃,优选30℃至50℃,和更优选40℃至45℃。
可以调节入口温度以达到所需的出口温度。
可以使用任何合适的溶液流速。对于小规模,溶液流速可以优选为1至20ml/min,对于0.7mm喷嘴,更优选为2至15ml/min。对于工业规模,可以根据所选喷嘴调整溶液流速。
小规模喷雾干燥器的干燥气体流速可以是约20kg/h至约120kg/h,优选约40kg/h至约80kg/h,最优选约40kg/h。较大喷雾干燥器的干燥气体流速可以是大于约120kg/h,优选约360kg/h、约650kg/h或约1250kg/h。
在特别优选的方面,如本领域的技术人员所清楚的,出口温度、雾化流速、溶液浓度和溶液流速等测试参数可以组合,以获得具有合适质量的化合物[1]。
使用本发明的方法得到的化合物[1]为无定形固体。在本发明的一个方面,该无定形固体在室温(通常为25℃)和冷藏温度(例如,等于或低于3℃)下是稳定的。
与许多无定形材料不同,本发明提供的无定形伊维菌素表现出优异的稳定性。所谓稳定,是指在一定的环境条件下经过一定时间后仍保持无定形形式。我们已有数据证实了该产品在室温下持续至少3.5个月保持其无定形形式。我们的产品稳定性数据表明,该无定形形式在冰箱中稳定保存(无定形特性未丧失或未转化为另一种形式)至少3个月,随后在室温下稳定保存至少3.5个月。这例如在图7中示出,其示出在冰箱中储存3个月随后在室温(25℃)下储存3.5个月之前(蓝色,上线)和之后(红色,下线)保持了无定形的特征。
可以直接从喷雾干燥器中获得颗粒状无定形化合物。所得颗粒的粒度可以为0.1至50μm,通常90%的颗粒的粒度低于10μm。在本发明的一个优选方面,可以获得90%的低于4μm的颗粒。
本领域技术人员会理解,按照已知技术,使用合适的药用赋形剂或载体(取决于制剂的类型),可以将本发明的无定形伊维菌素配制成一系列药物制剂。一般而言,对于无定形伊维菌素,可以使用已知用于结晶伊维菌素的制剂,并进行适当的修改。本领域的技术人员会理解,此类制剂或者实际上无定形伊维菌素本身也可以包含到一系列医疗装置(例如吸入器)中。
X射线粉末衍射表征
X射线粉末衍射分析的目的是表征所获得的伊维菌素的分子排列。所获得的XRP衍射图如图2所示。
根据本文所述方法的通过喷雾干燥获得的伊维菌素的X射线粉末衍射图谱见图2。
使用配备铜管和PIXel1D-Medpix3检测器(Malvern Panalytical,UK)的PANalytical Empyrean进行X射线衍射(XRPD)分析。
XRPD衍射图谱呈现无定形材料特有的光晕。
通过喷雾干燥获得的式[1]的无定形化合物的差示扫描量热法(DSC)示出了136℃的玻璃化转变温度(Tg)。
使用Q2000 DSC(TA instruments,Waters,LLC,USA),以10℃/min的加热速率在25℃-350℃下进行DSC测量。使用TA Instruments Trios软件进行数据采集和分析。
阐述实施例1,以帮助理解本发明,但无意且不应以任何方式限制其范围。使用BUCHI型号B-290高级喷雾干燥器进行所报告的实验。
实施例
实施例1:通过喷雾干燥进行的无定形伊维菌素的分离
伊维菌素溶液的制备
以5%(w/w)的质量比将伊维菌素溶于无水乙醇中,直至获得澄清溶液。
颗粒的分离
使用配备有两个液体喷嘴的实验室规模喷雾干燥器(Büchi,型号B-290)来雾化并干燥该溶液。使用并流氮以促进雾化后的干燥。在开放循环模式(即干燥气体不再循环)下操作该喷雾干燥单元。图4示意性描述了使用的喷雾干燥装置。
在将该溶液进料到喷嘴前,用氮气和无水乙醇溶液稳定喷雾干燥单元,以确保入口温度(T_in)和出口温度(T_out)稳定。稳定后,通过蠕动泵将该溶液进料至喷嘴,并在喷嘴尖端雾化。然后在喷雾干燥室中通过并流氮干燥液滴。将含有干燥颗粒的液流导入旋风分离器中,并在底部收集。喷雾干燥方法期间的主要操作参数总结于表1中。
表1.主要操作条件总结
喷雾干燥物料的扫描电子显微镜评价
通过扫描电子显微镜和激光衍射(Sympatec)来表征雾化物料的粒度。所得颗粒的代表性图像如图5所示。通常,看到直径为约0.5-4μm的颗粒。
所得粒度分布的代表性直方图如图6所示。通常,获得直径为约0.5-4μm的颗粒。
通常的粒度分布(PSD)参数(Dv10、Dv50、Dv90)表示为x10、x50和x90。
Claims (25)
1.无定形伊维菌素。
2.根据权利要求1所述的无定形伊维菌素,其为经分离的形式。
3.根据权利要求1或2所述的无定形伊维菌素,其为固体形式。
4.根据权利要求3所述的无定形伊维菌素,其在室温(25℃)下为固体形式。
5.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其中所述伊维菌素不以具有聚合物或脂质的固体分散体的形式存在。
6.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其特征在于无定形物质典型的宽XRPD图谱,其中所述XRPD图谱没有尖锐的衍射峰。
7.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其特征在于具有如图2所示或基本上如图2所示的XRPD图谱。
8.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其特征在于通过差示扫描量热法(DSC)测定的玻璃化转变温度高于100℃。
9.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其特征在于通过差示扫描量热法(DSC)测定的玻璃化转变温度为约136℃。
10.根据前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其为颗粒形式,所述颗粒的粒度分布为0.1μm至20μm。
11.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其为颗粒形式,所述颗粒的粒度分布为0.5μm至4μm。
12.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其为颗粒形式,其中90%的所述颗粒的粒度小于4μm。
13.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其可通过喷雾干燥获得。
14.根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素,其可通过喷雾干燥伊维菌素在溶剂中的溶液获得,其中除伊维菌素和溶剂外,所述溶液不含有任何其他成分。
15.药物制剂,其用于动物,包括人用或兽用用途,所述药物制剂包含根据任一前述权利要求所述的无定形伊维菌素以及其药学上可接受的载体。
16.医疗装置,其包含根据权利要求1至14中任一项所述的无定形伊维菌素,或者包含根据权利要求15所述的药物制剂。
17.制备无定形伊维菌素的方法,所述方法包括以下步骤:制备伊维菌素在至少一种溶剂中的溶液;通过将所述溶液进料到喷雾干燥器中来去除所述溶剂,并收集伊维菌素颗粒。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述溶剂为有机溶剂或水性溶剂或者其混合物;有机溶剂的混合物,或水。
19.根据权利要求17或18所述的方法,其中伊维菌素在所述溶液中的浓度为所述溶液总重量的约2重量%至约30重量%。
20.根据权利要求19所述的方法,其中伊维菌素在所述溶液中的浓度为所述溶液总重量的约3重量%至约7重量%。
21.根据权利要求1至14中任一项所述的无定形伊维菌素,或根据权利要求15所述的药物制剂,或根据权利要求16所述的医疗装置,其用作药物。
22.根据权利要求21所述的无定形伊维菌素或药物制剂或医疗装置,其用于治疗由内部线虫感染引起的医学病症,包括但不限于盘尾丝虫病(河盲症)、丝虫病(象皮病)、类圆线虫病或毛囊虫病。
23.根据权利要求21或22所述的无定形伊维菌素或药物制剂或医疗装置,其用于治疗人的盘尾丝虫病(河盲症)。
24.根据权利要求21所述的无定形伊维菌素或药物制剂或医疗装置,其用于治疗由外寄生虫感染引起的医学病症,包括但不限于虱子和螨虫引起的感染。
25.经分离的固体形式的无定形伊维菌素,其是通过喷雾干燥伊维菌素在溶剂中的溶液获得的,其中所述伊维菌素为颗粒形式,所述颗粒的粒度小于4μm。
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