KR20200135417A - 신규 형태의 이버멕틴 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

무정형 이버멕틴이 바람직하게는 단리된 고체 형태로 제공되며, 바람직하게는 고체 분산체와 같은 첨가제 또는 지지체 매트릭스가 없다. 또한, 본 발명의 무정형 이버멕틴 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간 또는 가축용 사용을 포함한 동물용 약학적 제제가 제공된다. 또한, 본 발명에 따른 무정형 이버멕틴을 포함하는 의약 장치, 또는 본원에 기술된 본 발명에 따른 약학적 제제를 포함하는 의약 장치가 제공된다. 무정형 이버멕틴의 제조방법은 적어도 하나의 용매 중에서 이버멕틴의 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 분무 건조기에 공급하여 용매를 제거하는 단계; 및 이버멕틴의 입자를 모으는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 무정형 이버멕틴은 약제로서 사용될 수 있으며, 특히 회선사상충증(강변실명증), 사상충증(림프사상충증), 분선충증 또는 모낭충증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 내부 선충류 감염으로 인한 의학적 상태와 같은 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

신규 형태의 이버멕틴 및 이의 제조방법

본 발명은 일반적으로 신규 형태의 이버멕틴 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상기 신규의 형태를 포함하는 약학적 제제 및 이를 포함하는 의약 장치가 또한 개시된다. 상기 신규의 형태는 일련의 의학적 상태를 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.

본 발명은 신규의 안정한 무정형 형태의 이버멕틴에 관한 것이며 또한 본 발명은 이버멕틴을 적절한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키고, 선택적으로 상기 용액을 정제하고, 분무 건조에 의해 본질적으로 무정형의 이버멕틴의 입자를 단리함으로써 안정한 무정형 이버멕틴 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 마이크로미터 및 서브-마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는, 입자 형태의 안정한 무정형 이버멕틴 및 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 특히, 본 발명은 마이크로미터 및 서브-마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는, 입자 형태의 안정한 무정형 이버멕틴의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 방법은 약학 분야, 특히 신규의 이버멕틴 제제의 제조에 적용될 수 있다. 상기 방법은 최종 생성물 단리 직전에 절대 여과 단계(absolute filtration step)의 도입을 가능하게 하여, 이물질을 제거하고 최종 API의 미생물 및 내독소 오염을 제어할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 방법에 따라 제조된 무정형 입자는 순도, 입자 크기, 밀도, 색상 및 용해도와 관련하여 유리한 특성을 나타낸다.

이버멕틴은 스트렙토마이세스 아버미틸리스(Streptomyces avermitilis)에 의해 자연적으로 생성되는 아버멕틴으로부터 유래된 반합성 물질이며, 강력한 항기생충제 및 특히 구충제로서, 포유동물의 광범위한 내부 기생충 및 외부 기생충에 대하여 유용할 뿐만 아니라 작물과 토양에서 발견되는 다양한 기생충에 대한 농업용 용도로도 유용하다. 이버멕틴은 1980년 4월 22일에 차발라(Chabala)와 피셔(Fisher)에게 발행된 미국특허 제4,199,569호(또한 EP0045655 (A2))에 개시되어 있다.

이버멕틴은 가축의 위장관 선충류, 이, 진드기와 같은 내부 및 외부 기생충의 방제에 매우 효과적이다(Camargo et al., 2010). 1980년대에 동물의 기생충 질환의 치료를 위하여 상업적으로 도입된 이래로, 전 세계적으로 50억 용량(doses) 이상의 이버멕틴이 판매되어, 동물에서 가장 통상적으로 사용되는 항기생충 약물이되었다(Omura, 2008). 이버멕틴은 여전히 전 세계 수십억 마리의 가축과 애완동물을 치료하는데 사용되며, 육류 및 피혁 제품의 생산을 증가시킨다. 이버멕틴은 또한 인간의 기생충 질환의 치료를 위해서도 사용된다. 이버멕틴은 1988년 인간의 회선사상충증(강변실명증)을 치료하기 위해 처음 승인된 이래로, 전 세계적으로 회선사상충증, 사상충증(림프사상충증), 분선충증을 포함한 다양한 내부 선충류 감염뿐만 아니라, 이 및 진드기에 의한 외부 기생충 감염을 치료하기 위하여 사용되어 왔다. 그러나 이버멕틴의 경구 생체이용률은 매우 낮다 - 즉 반추 동물에서. 이는 낮은 수용성, 위장관 내 유기 물질에의 결합, 및 장 상피에 존재하는 P-당단백질에 의한 수송 때문이다. 그 결과, 이버멕틴은 생체이용률을 극대화하기 위하여 일반적으로 피하로 투여된다. 고체 분산을 통한 서방성의 주사용 이버멕틴 제제를 포함한, 주사용 이버멕틴 제제를 개발하기 위하여 몇 가지 약물 송달 기술 및 시스템이 사용된 바 있다(Rothen-Weinhold and Dahn, 2000; Dong et al., 2014).

본 발명자들은 제어된 입자 크기를 갖는 입자 형태의 무정형 형태의 이버멕틴이 특정한 장점을 제공할 수 있음을 인식하였다. 본 발명자들이 아는 한, 이버멕틴은 안정한 무정형 형태로 단리되는 것으로 보고된 바 없다. 그러나, 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 이제 그러한 형태를 제공할 수 있게 되었다.

이버멕틴의 화학 구조를 도 1에 나타낸다.

도 1: 이버멕틴의 분자 구조

이버멕틴은 22,23-디히드로아버멕틴 B_1a 및 B_1b의 약 80:20 비율의 혼합물이다.

US 6265571는 박테리아 발효 생성물 이버멕틴의 정제방법을 기술하고 있다.

이버멕틴 고체 분산체가 하기 문헌에 개시되어 있다:

비경구 서방성 방출을 위한 이버멕틴-로딩된 마이크로입자: 시험관 내 특성분석 및 몇가지 제제 변량의 효과(Ivermectin-loaded microparticles for parenteral sustained release: in vitro characterization and effect of some formulation variables) (J Microencapsul. 2010; 27(7):609-17)

피하 송달을 위한 서방성 이버멕틴-로딩된 고체 지질 분산체: 시험관 내 및 생체 내 평가(Sustained release Ivermectin-loaded solid lipid dispersion for subcutaneous delivery: in vitro and in vivo evaluation) (Drug Deliv, 2017; 24(1): 622-631).

안정한 형태의 무정형 이버멕틴 또는 첨가제 혹은 지지체 매트릭스(고체 분산체)를 사용하지 않은 무정형 이버멕틴을 얻는 방법을 기술하고 있는 선행문헌은 없다.

광범위한 태양에서, 본 발명은 무정형 이버멕틴을 제공한다. 상기 무정형 이버멕틴은 바람직하게는 단리된 형태이며, 이는 무정형 이버멕틴이, 안정성을 제공하기 위한 추가의 화합물 또는 첨가제를 필요로 하지 않고, 바람직하게는 이버멕틴 단독으로 구성되거나 혹은 이버멕틴 단독으로 실질적으로 구성되는 것을 의미한다. 상기 무정형 이버멕틴은 바람직하게는, 고체 분산체와 같은, 추가의 첨가제 혹은 지지체 매트릭스가 없다.

본원에서 개시되는 무정형 형태의 이버멕틴은 이의 안정성 및 변화된 용해도 프로파일로 인하여 특히 유용하다.

본 발명은 또한 본원에서 기술되는 무정형 이버멕틴 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간 또는 가축용 사용을 포함한 동물용 약학적 제제를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 본원에서 기술되는 본 발명에 따른 무정형 이버멕틴을 포함하는 의약 장치 또는 본원에서 기술되는 본 발명에 따른 약학적 제제를 포함하는 의약 장치를 제공한다.

추가의 태양에서, 본 발명은 무정형 이버멕틴의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 적어도 하나의 용매 중에서 이버멕틴의 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 분무 건조기에 공급하여 용매를 제거하는 단계; 및 이버멕틴의 입자를 모으는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 본원에서 기술되는 본 발명에 따른 무정형 이버멕틴, 또는 본원에서 기술되는 본 발명에 따른 약학적 제제, 또는 본원에서 기술되는 본 발명에 따른 의약 장치를 제공한다.

도 1은 이버멕틴의 분자 구조를 나타낸다.
도 2는 분무 건조에 의해 얻어진 이버멕틴의 XRP 회절도(diffractogram)를 나타낸다.
도 3은 무정형 이버멕틴의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 4는 사용될 수 있는 분무 건조 장치구성(spray drying set up)의 모식도이다.
도 5는 이버멕틴의 분무 건조된 입자의 대표적인 SEM 이미지이다.
도 6은 실시예 1에 따라 얻어진 무정형 이버멕틴의 입자 크기 분포의 대표적인 히스토그램이다.
도 7은 냉동고에서 3개월 및 실온에서 3.5개월 보관 전 및 후의, 분무 건조에 의해 얻어진 이버멕틴의 XRP 회절도를 나타낸다.

화합물 이버멕틴이 수년 동안 알려져 있었음에도 불구하고, 본 발명자들은 실제로 약물-단독의 이버멕틴의 안정한 고체의 무정형 형태가 기술된 바 없다는 것을 인식하였다. 본 발명은 신규의 무정형 고체 형태의 이버멕틴을 제공하며, 놀랍게도 이는 이버멕틴의 용액을 분무 건조하는 것을 포함하는 간단하고 산업적인 방법에 의해 얻어질 수 있다는 것을 본 발명자들은 발견하였다. 본 발명의 일 태양에서, 무정형 고체 형태의 이버멕틴은 실온에서 안정하다. 본 발명의 다른 태양에서, 무정형 고체 형태의 이버멕틴은 마이크로미터 및 나노미터 크기의 입자로 단리된다.

본 발명의 일 태양에서, 무정형 이버멕틴은 인간을 포함한 동물 및 가축용 약학적 제제에서 사용되기에 적합하다. 본 발명의 다른 태양에서, 무정형 이버멕틴은 국소용, 경구용, 주사용, 안과용(ophthalmic) 및 흡입용 제제에 사용되기에 적합하다. 본 발명의 다른 태양에서, 무정형 이버멕틴은 의약 장치에서 사용되거나 또는 의약 장치에 의해 투여되기에 적합하다.

바람직한 태양에서, 상기 무정형 이버멕틴은 고체 형태로 제공된다. 바람직하게는, 상기 고체 형태는 실온(25℃)에서 고체이다. 바람직하게는, 상기 무정형 이버멕틴은 입자 형태, 특히 (레이저 회절에 의해 측정 시) 4 μm 이하의 평균 직경을 갖는 입자의 형태이거나 혹은 상기 입자는 0.1 μm 내지 4 μm의 평균 직경을 갖는다. 분무 건조에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있는 입자가 바람직하다. 구형의, 또는 실질적으로 구형의 입자가 매우 바람직하다.

본 발명의 매우 바람직한 태양에서, 상기 무정형 이버멕틴은 고체 분산체로서 존재하지 않거나 고체분산체가 없으며; 예를 들어, 중합체 또는 지질을 갖는 고체 분산체로서 존재하지 않거나 중합체 또는 지질을 갖는 고체 분산체가 없다. 바람직한 태양에서, 상기 무정형 이버멕틴은 "약물-단독(drug-alone)"이며, 즉 이버멕틴 자체 및 제조 과정에서 사용되는 잔류 용매(들) 이외의 다른 첨가제가 없다. 제제학 분야에서 잘 이해되고 있는 바와 같이, ICH 가이드라인에 따른 수준의 잔류 용매는 허용가능하다. "약물-단독"이거나 혹은 무정형 이버멕틴으로 구성된 무정형 이버멕틴은 그러한 잔류 용매를 추가로 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

본 발명은 무정형 물질의 전형적인 넓은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 무정형 이버멕틴을 제공하며, 상기 XRPD 패턴은 뾰족한(sharp) 회절 피크를 갖지 않는다. 적합하게는, 무정형 이버멕틴은 도 2에 나타낸 XRPD 패턴 또는 실질적으로 도 2에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하여 제공된다.

본 발명은 또한 100 ℃ 초과의 시차 주사 열량계(DSC)로 측정된 유리 전이 온도를 특징으로 하는 무정형 이버멕틴을 제공한다. 적합하게는, 상기 무정형 이버멕틴은 약 136 ℃의 시차 주사 열량계(DSC)로 측정된 유리 전이 온도를 특징으로 한다.

본 발명에 따른 무정형 이버멕틴은 바람직하게는 입자 형태로 제공된다. 이는 예를 들어 분무 건조에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는 상기 무정형 이버멕틴은 약 0.1 μm 내지 약 20 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는 입자 형태이다. 원할 경우, 상기 무정형 이버멕틴은 약 0.5 μm 내지 약 4 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는 입자 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 일 태양에서, 무정형 이버멕틴은 90%의 입자가 4 μm 이하의 입자 크기를 갖는 입자 형태로 제공될 수 있다.

본 발명은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있거나 혹은 얻어지는 무정형 이버멕틴을 제공한다. 이는 상기 화합물의 신규의 형태이다. 적합하게는, 상기 분무 건조는 구형 입자 형태의 무정형 이버멕틴을 제공한다.

일 태양에서, 본 발명은 또한 용매 중의 이버멕틴의 용액을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있거나 혹은 얻어지는 무정형 이버멕틴을 제공하며, 이버멕틴과 용매 이외에 상기 용액은 다른 성분이 없다.

본 발명의 방법에 있어서, 상기 용액 중의 이버멕틴의 농도는, 용액 총 중량에 대하여, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 30 중량%이며; 원할 경우, 상기 용액 중의 이버멕틴의 농도는, 용액 총 중량에 대하여, 약 3 중량% 내지 약 7 중량%일 수 있다.

바람직한 태양에서, 본 발명의 무정형 이버멕틴, 또는 이의 약학적 제제, 또는 무정형 이버멕틴을 포함하는 본원에서 기술되는 의약 장치는 회선사상충증(강변실명증), 사상충증(림프사상충증), 분선충증 또는 모낭충증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 내부 선충류 감염으로 인한 의학적 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 특히, 이들은 인간에서 회선사상충증(강변실명증)을 치료하기 위하여 사용될 수 있으며; 또는 이 및 진드기에 의한 감염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 외부 기생충 감염으로 인한 의학적 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.

바람직한 태양에서, 본 발명은 용매 중의 이버멕틴의 용액을 분무 건조하여 얻어진 단리된 고체 형태의 무정형 이버멕틴으로서, 4 μm 이하의 입자 크기를 갖는 입자 형태의 무정형 이버멕틴을 제공한다. 적합하게는, 상기 무정형 이버멕틴은 고체 분산체의 형태가 아니다. 상기 무정형 이버멕틴은 적합하게는 약물 단독을 포함하고, 제조 과정에서 사용되는 잔류 용매(들) 이외의 다른 성분은 없다.

본 발명자들은 무정형 형태의 이버멕틴에 대한 수용해도가 대응하는 결정형 형태보다 높다는 것을 발견하였다. 본 발명자들의 측정에 따르면, 공지의 결정형 형태는 HPLC 크로마토그램(하기 방법의 LOD)에서 가시적인 피크를 나타내지 않는 반면, 무정형 형태는 HPLC 크로마토그램에서 작지만 가시적인 피크를 나타낸다. 이는 무정형 형태가 공지의 결정형 형태보다 더욱 수용성임을 확인해 준다.

이버멕틴은, 에탄올 또는 메탄올과 같은, 임의의 적합한 용매(유기 또는 수성) 또는 이들의 혼합물에 용해될 수 있으며, 상기 용매는 분무 건조 장치에서 안전하게 제거될 수 있다. 임의의 형태의 이버멕틴도 출발물질로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 결정형 이버멕틴이 사용될 수 있다. 다른 적합한 용매는 예를 들어 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 또는 1-부탄올을 포함한다. 바람직하게는, 적합한 용매는 최종 생성물에서 정의된 ICH 한계 아래로 유지되는 용매이다. 에탄올은 하기에 나타낸 실시예에서 사용되며, ICH 한계는 5000 ppm이다. 본 발명의 방법에 있어서, 용매는 임의의 적합한 용매일 수 있으나, 바람직하게는 상기에 기재된 것과 같은 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물이다. 바람직한 태양에서, 용매는 이버멕틴의 투명한 용액이 얻어 지도록, 즉 이버멕틴이 완전히 용해되도록 하는 것이다.

무정형 물질을 형성할 때, 임의의 적절한 이버멕틴 농도가 사용될 수 있다. 그러나 2 중량% 내지 30 중량% 사이의 용액 농도가 바람직하며, 이상적으로는 5 중량%이고, 여기서 "중량% (%w/w)"는 총 용액 질량의 백분율로서 화학식 [1]의 화합물의 질량을 말한다. 사용되는 농도는 일반적으로 선택한 용매 중에서의 이버멕틴의 용해도에 의해 제한되게 된다. 용액은 원하거나 필요하다면 정제될 수 있다. 이는 분무 건조 전에 수행될 수 있다. 임의의 적절한 정제 기술을 사용하여 정제를 수행할 수있으며, 이는 잘 이해될 것이다. 예를 들어, 여과 단계 또는 절대 여과 단계(absolute filtration step)가 포함될 수 있다. 예를 들어, 이는 (분무 건조에 의한) 최종 생성물 단리 직전일 수 있다. 이러한 단계는 예를 들어 외부 입자를 제거하고 최종 API의 미생물 및 내독소 오염을 제어하기 위하여 포함될 수 있다.

분무 건조는 임의의 적절한 혹은 상업적으로 사용가능한 장치를 사용하여 수행될 수 있으며, 본 발명의 무정형 이버멕틴을 형성하기 위한 바람직한 방법이다.

다양한 분사(atomization) 방법이 사용될 수 있으며, 이는 사용되는 장치에 의존한다. 예를 들어, 로터리, 압력 및 초음파 노즐과 같은 대체 분사 방법이 사용될 수 있으나, 0.7 mm의 공압 스프레이 노즐 오리피스(pneumatic spray nozzle orifice)가 적합하다.

시간당 리터 단위의 우선적인(preferential) 분사 가스 흐름은 사용되는 장치에 맞도록 조정될 수 있으며, 적절한 분사 가스 흐름이 사용될 수 있다. 전형적으로, 소규모 단위의 경우 시간당 150 내지 300 밀리리터가 바람직하다. 산업적 규모에서는, 상이한 흐름이 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 노즐 조립체(nozzle assembly)는, 생성물 분해를 최소화하기 위하여, 분무 건조 동안 적절한 유체로 냉각될 수 있다.

임의의 적합한 건조 온도가 사용될 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 출구 온도(outlet temperature) 범위는 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 45℃일 수 있다.

입구 온도(inlet temperature)는 원하는 출구 온도를 달성하도록 조절될 수 있다.

임의의 적합한 용액 흐름 속도(flow rate)가 사용될 수 있다. 소규모의 경우에는, 용액 흐름 속도는 0.7 mm 노즐에 대하여 바람직하게는 1 내지 20 ml/min, 더욱 바람직하게는 2 내지 15 ml/min 일 수 있다. 산업적 규모의 경우에는, 용액 흐름 속도는 선택된 노즐에 따라 조절될 수 있다.

소규모 분무 건조기에 대한 건조 가스 흐름 속도는 약 20 kg/h 내지 약 120 kg/h, 바람직하게는 약 40 kg/h 내지 약 80 kg/h, 가장 바람직하게는 약 40 kg/h 일 수 있다. 더 큰 분무 건조기에 대한 건조 가스 흐름 속도는 약 120 kg/h 이상, 바람직하게는 약 360 kg/h, 약 650 kg/h 또는 약 1250 kg/h일 수 있다.

특히 바람직한 태양에서, 다른 시험된 파라미터 중 출구 온도, 분사 흐름 속도, 용액 농도 및 용액 흐름 속도가 적합한 품질을 갖는 화합물 [1]을 얻기 위하여 조합될 수 있으며, 이는 본 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 방법을 사용하여 얻어진 화합물 [1]은 무정형 고체이다. 본 발명의 일 태양에서, 상기 무정형 고체는 실온(전형적으로 25℃) 및 냉장 온도(예를 들어, 3℃ 이하)에서 안정하다.

많은 무정형 물질과 달리, 본 발명에 의해 제공되는 무정형 이버멕틴은 우수한 안정성을 나타낸다. '안정한' 이라 함은 특정 환경 조건하에서 특정 시간 후에도 무정형 형태가 유지된다는 것을 의미한다. 본 발명자들은 생성물이 적어도 3.5 개월 동안 실온에서 무정형 형태를 유지한다는 보여주는 데이터를 가지고 있다. 생성물에 대한 본 발명자들의 안정성 데이터는 냉동고에서 적어도 3개월 동안 이어서 실온에서 적어도 3.5개월 동안 (무정형 특성의 손실 또는 다른 형태로의 변화 없이) 무정형 형태가 안정적으로 유지되는 것을 보여준다. 예를 들어, 이는 냉동실에서 3 개월 동안 이어서 실온(25℃)에서 3.5개월 동안 보관하기 전(청색, 상단 트레이스) 및 후(적색, 하단 트레이스)에, 무정형 특성이 유지되는 것을 나타내는 도 7에서 설명된다.

무정형 입자 화합물은 분무 건조기로부터 직접 얻어질 수 있다. 얻어진 입자는 0.1 내지 50 μm 범위의 입자 크기를 가지며, 전형적으로는 90%의 입자가 10 μm 이하이다. 본 발명의 바람직한 일 태양에서, 90%의 입자가 4 μm 이하로 얻어질 수 있다.

본 발명의 무정형 이버멕틴은 적절한 약학적 첨가제 또는 담체(제제의 형태에 따라 상이하다)를 사용하여 공지의 방법에 따라 일련의 약학적 제제로 제제화될 수 있으며, 이는 본 기술분야의 당업자에게 잘 이해될 것이다. 일반적으로 말하면, 결정형 이버멕틴에 대하여 알려져 있는 제제화가 무정형 이버멕틴에 대하여, 적절히 변형하여 사용될 수 있다. 이러한 제제, 또는 실제로 무정형 이버멕틴 자체는 또한 일련의 의약 장치(예를 들어, 흡입기)에 포함될 수 있으며, 이는 또한 본 기술분야의 당업자에 의해 이해될 것이다.

X-선 분말 회절 특징분석

X-선 분말 회절 분석의 목적은 얻어진 이버멕틴의 분자 배열(molecular arrangement)을 특징분석하기 위한 것이었다. 얻어진 X-선 분말 회절도(diffractogram)를 도 2에 나타낸다.

본원에서 기술된 방법에 따라 분무 건조에 의해 얻어진 이버멕틴의 X-선 분말 회절 패턴을 도 2에 나타낸다.

X-선 회절(XRPD) 분석은 구리 튜브 및 PIXel1D-Medpix3 검출기(Malvern Panalytical, UK)가 장착된 PANalytical Empyrean을 사용하여 수행되었다.

XRPD 회절 패턴은 무정형 물질의 특징인 할로(halos)를 나타낸다.

분무 건조에 의해 얻어진 화학식 [1]의 무정형 화합물의 시차 주사 열량계(DSC)는 136 ℃의 유리 전이 온도(Tg)를 나타낸다.

DSC 측정은 Q2000 DSC(TA instruments, Waters, LLC, USA)를 사용하여, 10 ℃/min 가열 속도로, 25℃ 및 350℃ 사이에서 수행하였다. 데이터 수집 및 분석은 TA 인스트루먼츠 트리오스 소프트웨어(TA Instruments Trios software)를 사용하여 수행하였다.

실시예 1은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제공된 것이나, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도된 것이 아니며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 보고된 실험은 BUCHI 모델 B-290 어드밴스드 분무 건조기(BUCHI model B-290 advanced spray dryer)를 사용하여 수행하였다.

실시예

실시예 1: 분무 건조에 의한 무정형 이버멕틴 단리

이버멕틴 용액 제조

질량 비율(mass propotion) 5 중량%의 이버멕틴을, 투명한 용액이 얻어질 때까지, 5% 질량 비율로 무수 에탄올에 용해시켰다.

입자의 단리

용액을 분사 및 건조하기 위하여, 두개의 유체 노즐이 장착된 실험실 규모의 분무 건조기(Buchi, model B-290)를 사용하였다. 분사후 건조를 촉진하기 위하여, 병류(co-current) 질소를 사용하였다. 분무 건조 유닛은 개방 사이클 모드로 (즉, 건조 가스의 재순환 없이) 작동시켰다. 도 4는 사용된 분무 건조 장치구성을 모식적으로 설명한다.

용액을 노즐에 공급하기 전에, 분무 건조 유닛을 질소 및 무수 에탄올 용액으로 안정화시켜 안정적인 입구(T_in) 및 출구 온도(T_out)를 확보하였다. 안정화 후, 용액을 연동 펌프(peristaltic pump)를 사용하여 노즐에 공급하고, 노즐 팁(tip)에서 분사하였다. 이후, 액적을 병류 질소에 의해 분무 건조 챔버에서 건조시켰다. 건조된 입자를 포함하는 스트림은 사이클론으로 향하고, 바닥에 모아졌다. 분무 건조 공정 과정에서의 주요 작동 파라미터를 표 1에 요약한다.

표 1: 주요 작동 조건의 요약

분무 건조된 물질의 주사 전자 현미경 분석

분사된 물질의 입자 크기를 주사 전자 현미경 및 레이저 회절(Sympatec)로 특징분석하였다. 얻어진 입자의 대표적인 이미지를 도 5에 나타낸다. 일반적으로, 약 0.5-4 μm의 직경을 갖는 입자가 관찰되었다.

얻어진 입자 크기 분포의 대표적인 히스토그램을 도 6에 나타낸다. 일반적으로, 약 0.5-4 μm의 직경을 갖는 입자가 얻어졌다.

일반적인 입자 크기 분포(PSD) 파라미터(Dv10, Dv50, Dv90)는 x10, x50 및 x90 으로 나타낸다.

Claims (25)

1. 무정형 이버멕틴.
2. 제1항에 있어서, 단리된 형태의 무정형 이버멕틴.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 형태의 무정형 이버멕틴.
4. 제3항에 있어서, 실온(25 ℃)에서 고체 형태인 무정형 이버멕틴.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이버멕틴이 중합체 혹은 지질을 갖는 고체 분산체로서 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 무정형 이버멕틴.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형 물질의 전형적인 넓은 XRPD 패턴을 특징으로 하고, 상기 XRPD 패턴이 뾰족한 회절 피크를 갖지 않는 것을 특징으로 하는 무정형 이버멕틴.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 나타낸 XRPD 패턴 또는 실질적으로 도 2에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 무정형 이버멕틴.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 100 ℃ 초과의 시차 주사 열량계(DSC)로 측정된 유리 전이 온도를 특징으로 하는 무정형 이버멕틴,
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 136 ℃의 시차 주사 열량계(DSC)로 측정된 유리 전이 온도를 특징으로 하는 무정형 이버멕틴,
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 μm 내지 20 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는 입자 형태의 무정형 이버멕틴.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 μm 내지 4 μm 범위의 입자 크기 분포를 갖는 입자 형태의 무정형 이버멕틴.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 90%의 입자가 4 μm 이하의 입자 크기를 갖는 입자 형태의 무정형 이버멕틴.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조에 의해 얻어질 수 있는 무정형 이버멕틴.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 중의 이버멕틴의 용액을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있고, 이버멕틴과 용매 이외에 상기 용액이 다른 성분이 없는 것을 특징으로 하는 무정형 이버멕틴.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 무정형 이버멕틴 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간 또는 가축용 사용을 포함한 동물용 약학적 제제.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 무정형 이버멕틴을 포함하거나 또는 제15항에 따른 약학적 제제를 포함하는 의약 장치.
17. 적어도 하나의 용매 중에서 이버멕틴의 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 분무 건조기에 공급하여 용매를 제거하는 단계; 및 이버멕틴의 입자를 모으는 단계를 포함하는, 무정형 이버멕틴의 제조방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 용매가 유기 용매 또는 수성 용매 또는 이들의 혼합물; 유기 용매들의 혼합물, 또는 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 용액 중의 이버멕틴의 농도가, 용액 총 중량에 대하여, 약 2 중량% 내지 약 30 중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
20. 제19항에 있어서, 상기 용액 중의 이버멕틴의 농도가, 용액 총 중량에 대하여, 약 3 중량% 내지 약 7 중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
21. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 무정형 이버멕틴, 또는 제15항에 따른 약학적 제제, 또는 제16항에 따른 의약 장치.
22. 회선사상충증(강변실명증), 사상충증(림프사상충증), 분선충증 또는 모낭충증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 내부 선충류 감염으로 인한 의학적 상태를 치료하는데 있어서의 사용을 위한, 제21항에 따른 무정형 이버멕틴, 또는 약학적 제제, 또는 의약 장치.
23. 인간에서 회선사상충증(강변실명증)을 치료하는데 있어서의 사용을 위한, 제21항 또는 제22항에 따른 무정형 이버멕틴, 또는 약학적 제제, 또는 의약 장치.
24. 이 및 진드기에 의한 감염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 외부 기생충 감염으로 인한 의학적 상태를 치료하는데 있어서의 사용을 위한, 제21항에 따른 무정형 이버멕틴, 또는 약학적 제제, 또는 의약 장치.
25. 용매 중의 이버멕틴의 용액을 분무 건조하여 얻어진 단리된 고체 형태의 무정형 이버멕틴으로서, 4 μm 이하의 입자 크기를 갖는 입자 형태의 무정형 이버멕틴.

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