KR101557633B1 - 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드 - Google Patents

낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 제공한다. 본 발명은 또한 티오트로피움 브로마이드 및 폴리비닐피롤리돈의 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.

Description

낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드{TIOTROPIUM BROMIDE HAVING A LOW DEGREE OF CRYSTALLINITY}
본 발명은 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드, 이의 제조방법 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
티오트로피움 브로마이드는 EP0418716에 최초로 개시되었다. 티오트로피움 브로마이드는 만성 폐색성 폐질환의 치료에 사용되는 장기-지속성의 항콜린성 기관지 확장제이다. 국소적으로 적용할 경우, 티오트로피움 브로마이드는 주로 기도에 위치한 M3 무스카린 수용체에 작용하여 평활근 이완을 제공하고, 따라서 기관지 확장 효과를 제공한다. 흡입을 위한 티오트로피움 브로마이드 캡슐은 베링거 인겔하임 및 화이자에 의해 공동으로 판매된다.
EP1326862 및 EP1401445는 티오트로피움 브로마이드의 일수화물 및 무수물 형태를 각각 기술하고 있다.
WO2007/075858은 티오트로피움 브로마이드의 무정형 형태를 개시하고 있다.
WO2008/152398은 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 코팅된 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 제제를 기술하고 있다. 상기 코팅은 다단계 가공을 필요로 하고, 과다분사(overspray) 및 균일성의 결여로 인하여 규모증대에 있어서 어려움을 초래할 수 있다.
폐 질환은 티오트로피움 브로마이드가 흡입 형태로 투여될 때 가장 잘 치료된다. 적절한 흡입 장치는 계량 용량 흡입기(metered dose inhalers, "MDIs"), 분말 흡입기(dry powder inhalers) 및 분무기(nebulizers)를 포함한다. 상기 언급된 제제의 제조는 활성 성분의 특성과 관련된 다양한 파라메타에 의존한다. 상기 활성성분은 결정형 또는 무정형일 수 있다.
약물 화합물의 결정형은 무정형에 비하여 장점을 가질 수 있다. 예를 들어, 제제화 전 및 제제화 과정 모두에서 또한 이어지는 저장 과정에서, 결정형은 무정형보다 더 안정할 수 있다. 약물 성분의 생체이용률은 결정화도, 입자 크기, 흡습성, 겉보기 밀도(bulk density), 흐름 특성 등과 같이 약물 성분의 물리적 성질에 의해 영향을 받는다. 결정화는, 크로마토그래피와 같은 다른 공지의 정제 기술 보다, 더 큰 규모로 약물 성분을 정제하기 위한 편리한 방법이다. 또한, 흡입에 의한 수송을 위하여 결정성 약물 성분을 제제화할 때, 결정형을 호흡가능한 크기로 (일반적으로 지름이 5 마이크론 보다 작은 입자로 간주된다) 분쇄 또는 미세화하는 것이 일반적으로 더욱 용이하다.
더 높은 용해도를 가질 수 있으나 결정형으로 전환될 수 있어 일반적으로 덜 안정한 무정형과 비교할 때, 결정형은 일반적으로 더 안정한 것으로 간주되지만 용해하는데 약간의 어려움이 있는 경향이 있다. 정연한 결정 격자가 존재하지 않기 때문에, 무정형은 최소한의 에너지를 필요로 하고, 따라서 약물의 결정형 및 수화물 형태와 비교할 때 최대 용해도의 장점을 제공한다. 이러한 시스템에 의해 제공된 겉보기 용해도(apparent solubility) 및 용해의 장점은 약물의 생체이용률을 증진시키기 위한 필수적인 접근법이다. 그러나, 물리적 불안정성 및 높은 화학적 반응성과 같은 무정형 시스템의 제한들은 이들의 광범위한 상업화에 있어서 장애로 작용한다.
따라서, 약물의 용해도 및 안정성에 기여하는 분자적 및 열역학적 성질을 이해하는 것은 중요하며, 약학적 사용에 적합한 물리적 성질을 갖는 약물 성분을 개발할 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 티오트로피움 브로마이드-폴리비닐피롤리돈(PVP) 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드의 간단한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 높은 안정성 및 용량 균일성을 갖는 티오트로피움 브로마이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 함유하는 약학 조성물을 제조하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, 티오트로피움 브로마이드 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 복합체가 제공된다. 상기 PVP는 PVP-K-12, PVP-K-15, PVP-K-17, PVP-K-25, PVP-K-30, PVP-K-60 및 PVP-K-90으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적합하게는, 상기 PVP는 PVP-K-25일 수 있다. 상기 PVP는 2500 내지 1,200,000 범위의 분자량을 가질 수 있다.
유리하게는, 상기 티오트로피움 브로마이드는 75% 이하의, 바람직하게는 70% 이하의 결정화도를 갖는다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 75% 이하의, 바람직하게는 70% 이하의 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드가 제공된다. 상기 결정화도는 75% 이하이고 0% 보다 클 수 있다. 바람직하게는, 상기 결정화도는 70% 이하이고 0% 보다 클 수 있다. 적합하게는, 상기 결정화도는 10% 내지 75%, 더욱 바람직하게는 10% 내지 70%, 더더욱 바람직하게는 30% 내지 60%의 범위이다. 상기 퍼센트 결정화도는 하기 본 발명의 상세한 설명에서 기술된 바와 같이 결정된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 티오트로피움 브로마이드, PVP 및 용매의 용액을 제조하는 단계, 및 상기 용액으로부터 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체를 단리하는 단계를 포함하는, 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체의 제조방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 단리는 상기 용액을 진공하에 농축하여 잔류물을 얻는 단계, 및 상기 잔류물을 건조하여 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체를 얻는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 물, 디메틸 포름아미드, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디메틸 설폭사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 아세톤이다.
일 구현예에서, 상기 PVP의 함량은 티오트로피움 브로마이드의 약 0.2 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드의 약 10 중량% 내지 약 85 중량%, 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드의 약 20 중량% 내지 약 80 중량%, 더더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드의 약 30 중량% 내지 약 70 중량% 및 더더 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 범위이다. 전형적으로, 상기 복합체 중 PVP의 함량은 티오트로피움 브로마이드의 약 50 중량%이다.
일 구현예에서, 상기 티오트로피움 브로마이드를 용매와 혼합하여 반응 혼합물을 형성시킨다. 상기 반응 혼합물을 적절한 온도로 가열하여 맑은 용액을 얻을 수 있다. 이후, PVP를 상기 반응 혼합물에 가할 수 있다. 상기 용액을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻을 수 있다. 상기 잔류물을 용액을 형성하는데 사용된 용매와 동일한 용매로 세척하고, 적절한 온도, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 50℃에서 건조하여 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체를 얻을 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 티오트로피움 브로마이드, PVP 및 용매의 용액을 제조하는 단계, 및 상기 용매를 순간-증발(flash-evaporating)시키는 단계를 포함하는 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체의 제조방법이 제공된다. 상기 용매는 C1-C4 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올), 아세톤, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 용매는 열 및 진공을 적용하여 순간-증발된다.
다른 구현예에서, 상기 순간-증발은 분무-건조에 의해 수행된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 티오트로피움 브로마이드, PVP 및 용매의 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 냉동-건조(freeze-drying)하는 단계, 및 상기 냉동-건조된 용액을 동결건조(lyophilizing)하는 단계를 포함하는 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체의 제조방법이 제공된다. 상기 용매는 C1-C4 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올), 아세톤 및 테트라히드로퓨란(THF)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 사용된 상기 티오트로피움 브로마이드는 임의의 결정형일 수 있다. 본 발명의 제조방법에 사용된 상기 티오트로피움 브로마이드는 수화물 형태, 무수물, 이의 유도체, 또는 프로드럭(prodrug) 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 상기에 기술된 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체는 상기에 기술된 제조방법 중 어느 하나에 의해 제조된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기에 기술된 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 제제는 흡입 투여에 적합하다. 적합하게는, 상기 제제는 에어로졸이다.
일 구현예에서, 상기 제제는 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체, 적어도 하나의 히드로플루오로알칸 추진체(propellant) 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다. 적합하게는, 상기 또는 각각의 약학적으로 허용가능한 첨가제는 부형제(bulking agent) 및/또는 공-용매(co-solvent)이다. 상기 부형제는 락토오즈일 수 있다. 상기 공-용매는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 제제는 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체, 락토오즈, 및 HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)과 같은 히드로플루오로알칸으로 구성된다.
도 1은 본 발명의 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체의 XRPD를 나타낸다.
매우 낮은 농도에서 치료적 효능을 나타내는 티오트로피움과 같은 약물은 분산 특성에 있어서 고도의 균질성 및 경미한 변화만을 제공하는 방식으로 조제될 필요가 있다.
흡입에 의해 바람직하게 투여되는 티오트로피움 브로마이드는, 생산 과정에서 및 최종 조성물에서, 분말 혼합물의 균질성, 일정한 양으로 활성 성분의 재현성 있는 방출, 및 다양한 환경조건하에서의 낮은 가변성 및 안정성과 같은 특정 파라메타를 충족시킬 필요가 있다. 이들은 활성 성분의 분해 산물을 함유하는 조성물의 사용을 방지하기 위하여 필수적인 요건이다.
따라서, 제제 중의 티오트로피움 브로마이드의 성질은 상기 파라메타에 영향을 미친다. 결정형은 용해시키는데 어려움이 있는 것으로 알려져 있는 반면에, 무정형은 비록 더 높은 용해도를 가지지만, 쉽게 결정형으로 전환되는 경향이 있다.
따라서, 본 발명은, 제제화에 필요한 물리적 및 화학적 안정성을 또한 유지하면서, 높은 용해도 및 증진된 절대적 생체이용률(absolute bioavailability)을 갖는 티오트로피움 브로마이드의 형태를 제공한다.
본 발명의 발명자들은 또한 놀랍게도, 티오트로피움 브로마이드의 담체로서 사용했을 때, 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 티오트로피움 브로마이드의 결정화도를 감소시킴으로써 티오트로피움 브로마이드의 안정성 및 용해도를 증가시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명의 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체는 단순히 물리적 혼합물로 존재하지 않고, 그 자체의 독특한 물리적/화학적 성질을 갖는 복합체로서 존재한다.
PVP는 티오트로피움 브로마이드가 표면에 흡착되는 N-비닐-2-피롤리돈의 단일중합체(homopolymer)이다. PVP를 사용한 티오트로피움 브로마이드의 복합체화는 티오트로피움 브로마이드의 비극성 부분 및 PVP 사이에서의 비-공유 적층 형태(non-covalent stacking type)의 회합(association)이다. 상기 복합체는 결정형과 비교할 때 약물 입자의 응집을 나타내지 않으며, 무정형보다 더욱 우수한 안정성을 갖는다. 상기 복합체는 우수한 에어로졸 분산을 나타내고, 흡입 약물 수송을 위한 더 높은 용해도를 나타낸다.
본 발명의 상기 티오트로피움 브로마이드 복합체는 독특한 물리적 및 화학적 성질을 가지며, 상기 성질은 티오트로피움 브로마이드 및 PVP의 물리적 혼합물의 성질과는 현저하게 상이하다. 티오트로피움 브로마이드의 물리적 혼합물은 약물 성분 및 PVP의 응집을 형성하는 경향이 있다. 상기 물리적 혼합물은 어떠한 상승적인 효과를 가지지 않는 반면에, 본 발명의 복합체는 약물 성분의 물성 및 안정성에 있어서 현저한 효과를 가짐으로써 생체이용률 및 효능에 영향을 미치며, 이러한 효과는 물리적 혼합물에서는 나타나지 않는다.
따라서, 본 발명은 순수한 결정형 및 무정형에 비하여, 약학적 제제에 더욱 적합한, 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 제공한다.
다른 태양에 있어서, 본 발명은 폴리비닐피롤리돈(PVP)과의 복합체화에 의해 얻어질 수 있는, 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드를 제공한다.
폴리비닐피롤리돈(PVP)은 PVP-K-12, PVP-K-15, PVP-K-17, PVP-K-25, PVP-K-30, PVP-K-60, PVP-K-90와 같이 K-값을 기초로 분류되거나 혹은 PVP-2500 내지 1,200,000의 범위와 같이 분자량을 기초로 분류되는 가교결합된 중합체이다.
일 구현예에서, 본 발명은 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 티오트로피움 브로마이드를 적절한 용매와 혼합하는 것을 포함한다. 상기 반응 혼합물을 적절한 온도로 가열하여 맑은 용액을 얻을 수 있다. 이후, PVP를 상기 반응 혼합물에 가한다. 상기 용액을 진공하에서 농축하여 잔류물을 얻는다. 상기 잔류물을 동일한 용매로 세척하고, 적절한 온도, 바람직하게는 50℃에서 건조하여 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체를 얻는다.
상기 제조방법에서 사용되는 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 물, 디메틸 포름아미드, 아세톤, 테트라히드로퓨란 또는 디메틸 설폭사이드로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아세톤일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 PVP의 함량은 티오트로피움 브로마이드의 약 0.2 중량% 내지 약 90 중량% 사이, 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 사이, 더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드의 약 20 중량% 내지 약 70 중량% 사이, 더더욱 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드의 약 30 중량% 내지 약 60 중량% 사이, 가장 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드의 약 50 중량% 이다.
선택적으로, 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드는 용매를 "순간-증발(flash-evaporating)"시킴으로써 단리할 수 있다. 본 발명에서 순간-증발 기술은 열 및 진공을 적용하는 것에 의한 용매의 제거를 의미한다. 바람직하게는, 가열 단계에서의 온도는 약 40℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 55℃의 범위이다.
일 구현예에서, 순간 증발은 분무-건조에 의해 수행된다.
선택적으로, 낮은 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드의 단리는 동결건조(lyophilization)에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 티오트로피움 브로마이드는 임의의 결정형일 수 있다. 본 발명의 제조방법에서 사용되는 티오트로피움 브로마이드는 수화물 형태, 무수물, 이의 유도체, 또는 프로드럭(prodrug) 형태일 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체의 결정화도는 X-선 분말 회절(XRPD)로 측정할 수 있다. 이 분석을 위해, 박층의 분쇄된 샘플을 잘라낸 실리콘 단결정 제로 백그라운드 홀더(cut silicon single crystal zero background holder)에 증착하였다. Cu KV 조사 및 고정의 또는 자동의 안티 산란 및 발산 슬릿(anti scatter and divergence slits)을 사용하여 3°내지 적어도 40°의 2θ값을 갖는 디프랙토그램(diffractogram)을 얻는다.
상기 결정화도는 다음 식을 사용하여 계산한다:
% 결정화도 = 100 A / (A+B-C)
A = 샘플의 결정 부위의 회절로부터 발생하는 총 피크 면적(즉, 결정 부분)
B = 면적 A 아래의 총 면적(즉, 무정형 및 백그라운드 부분)
C = 백그라운드 면적(공기 산란, 형광, 장비 등으로 인한)
면적 계산은 3°- 40°범위의 2θ에 대하여 수행한다.
백그라운드 면적(기기 파라메타로 인해서만 발생)은 수동 스플라인(manual spline)을 사용하여 빼었으며, 3°-40° 2θ로부터의 이러한 프로파일 면적을 계산하여 샘플의 무정형 및 결정형 면적에 대한 면적 즉, (A+B-C)를 제공한다.
XRD 패턴은, 무정형 및 기기 파라메타로 인하여 발생하는 백그라운드 면적을 제거하는 일반적 백그라운드 제거(normal background subtraction)를 수행한다. 이 면적을 상기 패턴의 결정성 면적(A)으로서 취한다.
일 구현예에서, 75% 이하의 결정화도를 갖는 티오트로피움 브로마이드가 제공된다. 더욱 바람직하게는, 상기 결정화도는 70% 이하이다. 상기 결정화도는 75% 이하이고 0% 보다 클 수 있다. 바람직하게는, 상기 결정화도는 70% 이하이고 0% 보다 크다. 적합하게는, 상기 결정화도는 10% 내지 75%, 더욱 바람직하게는 10% 내지 70%, 더더욱 바람직하게는 30% 내지 60%의 범위이다. 상기 퍼센트 결정화도는 상기에서 기술된 바와 같이 결정된다.
본 발명의 비-제한적인 설명을 위하여, 하기의 실시예가 주어진다.
실시예 1:
TTB - PVP 복합체
티오트로피움 브로마이드 5 g을 반응용기에 넣었다. 아세톤을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 50-55℃의 온도로 가열하였다. 물(15 ml)을 상기 반응 혼합물에 가하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에, 2.5 g의 PVP-K-25를 가하였다. 상기 용액을 진공하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 아세톤(15 ml)으로 세척하고, 50℃에서 진공하에서 건조하여 표제 복합체(6 g)를 얻었다.
실시예 1 복합체의 XRPD를 도 1에 나타낸다. 이 XRPD 및 상기 언급된 식으로부터, 결정화도는 58.35%인 것으로 계산되었다.
실시예 2:
TTB - PVP 복합체
티오트로피움 브로마이드 일수화물 5 g을 반응용기에 넣었다. 물(15 ml)을 상기 반응 혼합물에 가하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에, 2.5 g의 PVP-K-17을 가하였다. 상기 용액을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 아세톤(15 ml)으로 세척하고, 50℃에서 진공하에서 건조하여 표제 복합체(6 g)를 얻었다.
실시예 3:
TTB - PVP 복합체
티오트로피움 브로마이드 일수화물 5 g을 반응용기에 넣었다. 아세톤을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 50-55℃의 온도로 가열하였다. 물(15 ml)을 상기 반응 혼합물에 가하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에, 0.25 g의 PVP-K-25를 가하였다. 상기 용액을 진공하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 아세톤(15 ml)으로 세척하고, 50℃에서 진공하에서 건조하여 표제 복합체(5.2 g)를 얻었다 (% 결정화도 - 67.42%).
실시예 4:
동결건조에 의해 형성된 TTB - PVP 복합체
티오트로피움 브로마이드 5 g 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 2.5 g을 물 50 ml 중에서 25-30℃에서 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 드라이아이스 배스(bath) 중에서 급속-냉동시켰다. 상기 용액을 고진공하에서 약 0℃의 콘덴서 온도에서 동결건조하였다. 생성되는 표제 복합체를 고체 형태로 얻었다(5.8 g).
실시예 5:
증발에 의해 형성된 TTB - PVP -K-25 복합체
티오트로피움 브로마이드 2.5 g 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 1.25 g을 에탄올 10 ml 중에서 25-30℃에서 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 폴리에틸렌 트레이에 붓고, 에탄올을 질소 기류(stream)하에서 진공 오븐에서 증발시켰다. 생성되는 건조 고체의 표제 생성물이 단리되었다((2.5 g).
실시예 6:
분무 건조에 의해 형성된 TTB - PVP -K-17 복합체
티오트로피움 브로마이드 2.5 g을 메탄올 25 ml에 용해시켰다. PVP 1.25 g을 메탄올(15 ml)에 용해시켰다. 상기 두 용액을 혼합하고 분무 건조하였다. 하기 파라메타가 사용되었다:
기기 - Labultima　LU-222 ADVANCE SPRAY DRYER
온도 - 50-55℃
진공 - 40mmWC
N2 압력 - 1-2 kg
주입 속도(feeding rate) - 3ml/min.
상기 고체 생성물을 콜렉터에서 모았다(2.0 g).
실시예 7:
티오트로피움 브로마이드- PVP 복합체의 약학적 제제
티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체 1.8 mg
락토오즈 1.8 mg
HFA1 - 227 Q.S.
1HFA = 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판
락토오즈를 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체를 함유한 캔(canister)에 가하였다. 상기 캔을 계량 밸브(metered valve)로 크림프(crimped)하고, 추진체를 상기 캔에 가하였다.
본 발명이 첨부된 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (23)

  1. 티오트로피움 브로마이드 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 PVP가 PVP-K-12, PVP-K-15, PVP-K-17, PVP-K-25, PVP-K-30, PVP-K-60 및 PVP-K-90으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 복합체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 PVP가 2500 내지 1,200,000 범위의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 복합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티오트로피움 브로마이드가 75% 이하의 결정화도를 갖는 것을 특징으로 하는 복합체.
  5. 제4항에 있어서, 상기 티오트로피움 브로마이드가 70% 이하의 결정화도를 갖는 것을 특징으로 하는 복합체.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 티오트로피움 브로마이드, PVP 및 용매의 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 진공하에서 농축하여 잔류물을 얻는 단계, 및 상기 잔류물을 건조하여 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체를 얻는 단계를 포함하는, 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴, 메탄올, 물, 디메틸 포름아미드, 아세톤, 테트라히드로퓨란 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 PVP의 함량이 티오트로피움 브로마이드의 0.2 중량% 내지 90 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 PVP의 함량이 티오트로피움 브로마이드의 40 중량% 내지 60 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 티오트로피움 브로마이드, PVP 및 용매의 용액을 제조하는 단계 및 상기 용매를 순간-증발시키는 단계를 포함하는 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 용매가 열 및 진공을 적용하여 순간-증발되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 순간-증발이 분무-건조에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 티오트로피움 브로마이드, PVP 및 용매의 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 냉동-건조하는 단계, 및 상기 냉동-건조된 용액을 동결건조하는 단계를 포함하는 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체의 제조방법.
  16. 제1항에 있어서, 제8항에 따른 제조방법에 의해 제조된 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체.
  17. 제1항에 따른 티오트로피움 브로마이드-PVP 복합체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 만성 폐색성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물이 흡입 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 조성물이 에어로졸인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 조성물이 추진체로서 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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