RU2810145C2 - Новая форма ивермектина и способ ее получения - Google Patents
Новая форма ивермектина и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810145C2 RU2810145C2 RU2020134019A RU2020134019A RU2810145C2 RU 2810145 C2 RU2810145 C2 RU 2810145C2 RU 2020134019 A RU2020134019 A RU 2020134019A RU 2020134019 A RU2020134019 A RU 2020134019A RU 2810145 C2 RU2810145 C2 RU 2810145C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ivermectin
- amorphous
- solution
- particles
- solvent
- Prior art date
Links
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 title claims abstract description 120
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 title claims abstract description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000003177 ocular onchocerciasis Diseases 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000000291 Nematode infections Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010042254 Strongyloidiasis Diseases 0.000 description 2
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 2
- 208000006036 elephantiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VARHUCVRRNANBD-PVVXTEPVSA-N 22,23-dihydroavermectin B1b Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C VARHUCVRRNANBD-PVVXTEPVSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020693 Demodicidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241000315040 Omura Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 238000011101 absolute filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу получения аморфного ивермектина, который включает стадии: приготовление раствора ивермектина по меньшей мере в одном растворителе; удаление растворителя путем подачи раствора в распылительную сушилку и сбор частиц ивермектина; в котором растворитель представляет собой органический растворитель, выбранный из этанола, метанола, метилэтилкетона, ацетона, 1-бутанола, смеси органических растворителей или воды; концентрация ивермектина в растворе составляет от 2% до 30% по массе от общей массы раствора. Технический результат – получение аморфного ивермектина в форме частиц с гранулометрическим составом от 0,5 мкм до 4 мкм. 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Настоящее изобретение в целом относится к новой форме ивермектина и к способу ее получения. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие новую форму, и включающие ее медицинские устройства. Новую форму можно использовать в качестве медицинского препарата для лечения ряда заболеваний.
Настоящее изобретение относится к новой стабильной аморфной форме ивермектина и к способу получения стабильных аморфных частиц ивермектина путем растворения ивермектина в подходящем растворителе или смеси растворителей, необязательной очистки раствора и выделения частиц по существу аморфного ивермектина с помощью распылительной сушки. В частности, настоящее изобретение относится к стабильному аморфному ивермектину в форме частиц с размером частиц в микрометровом и субмикрометровом диапазоне и их применению. Также, в частности, настоящее изобретение относится к способу получения стабильного аморфного ивермектина в форме частиц с размером частиц в микрометровом и субмикрометровом диапазоне и его применению. Способ может быть применен в фармацевтической области, в частности, при изготовлении новых составов ивермектина. Способ позволяет ввести стадию абсолютной фильтрации непосредственно перед выделением конечного продукта, удаляя посторонние частицы и контролируя микробное и эндотоксиновое загрязнение конечного API. Более того, аморфные частицы, полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, обладают полезными характеристиками, касающимися чистоты, размера частиц, плотности, цвета и растворимости.
Ивермектин представляет собой полусинтетическое вещество, полученное из авермектина, который естественным образом вырабатывается Streptomyces avermitilis и является сильнодействующим противопаразитарным и, в частности, глистогонным средством, которое может быть использовано против широкого спектра эндопаразитов и эктопаразитов у млекопитающих, а также имеет сельскохозяйственное применение против различных паразитов, обнаруживаемых в сельскохозяйственных культурах и в почве. Ивермектин описан в патенте США 4199569, выданном 22 апреля 1980 г. на имя Chabala и Fisher (также EP0045655 (A2)).
Он очень эффективен в борьбе с эндо- и эктопаразитами, такими как желудочно-кишечные нематоды, вши и клещи у домашнего скота (Camargo et al., 2010). С момента коммерческого внедрения ивермектина для лечения паразитарных заболеваний у животных в 1980-х годах во всем мире было продано более 5 миллиардов доз ивермектина, что сделало его наиболее часто используемым противопаразитарным препаратом у животных (Omura, 2008). Ивермектин по-прежнему используется для лечения миллиардов голов скота и домашних животных по всему миру и увеличивает производство мясных и кожаных изделий. Ивермектин также используется для лечения паразитарных заболеваний человека. С тех пор как он был впервые одобрен для лечения онхоцеркоза (речной слепоты) у людей в 1988 году, ивермектин использовался во всем мире для лечения различных внутренних нематодных инфекций, включая онхоцеркоз, филяриатоз (слоновость) и стронгилоидоз, а также эктопаразитарных инфекций, вызываемых вшами и клещами. Однако пероральная биодоступность ивермектина очень низкая, особенно у жвачных животных. Это связано с его плохой растворимостью в воде, связыванием с органическими веществами в желудочно-кишечном тракте и переносом Р-гликопротеина, присутствующего в эпителии кишечника. В результате ивермектин обычно вводят подкожно, чтобы максимизировать его биодоступность. Для разработки инъекционной композиции ивермектина были использованы несколько технологий и систем доставки лекарств (Rothen-Weinhold and Dahn, 2000; Dong et al., 2014), включая инъекционную форму ивермектина с замедленным высвобождением посредством твердых дисперсий.
Авторы изобретения поняли, что аморфная форма ивермектина в виде частиц с контролируемым размером частиц может обеспечить определенные преимущества. Насколько известно авторам, ивермектин никогда не выделялся в стабильной аморфной форме. Однако, несмотря на это, в настоящее время авторам удалось предоставить такую форму.
Химическая структура ивермектина показана на фигуре 1.
Молекулярная структура ивермектина.
Ивермектин представляет собой смесь 22,23-дигидроавермектина B1a и B1b в соотношении около 80:20.
В US 6265571 описывается способ очистки продукта бактериальной ферментации ивермектина.
Твердые дисперсии ивермектина раскрыты в работах:
Ivermectin-loaded microparticles for parenteral sustained release: in vitro characterization and effect of some formulation variables (J Microencapsul. 2010; 27(7):609-17)
Sustained release ivermectin-loaded solid lipid dispersion for subcutaneous delivery: in vitro and in vivo evaluation (Drug Deliv, 2017; 24(1): 622-631).
В предшествующем уровне техники отсутствует описание стабильной формы аморфного ивермектина или способа получения аморфной формы ивермектина без использования добавок или матрицы-носителя (твердой дисперсии).
В широком аспекте настоящее изобретение относится к аморфному ивермектину. Аморфный ивермектин, предпочтительно, находится в выделенной форме, что означает, что аморфный ивермектин подходящим образом состоит или состоит по существу из одного ивермектина, без необходимости в каких-либо дополнительных соединениях или добавках для обеспечения стабильности. Аморфный ивермектин обычно не содержит каких-либо добавок или матрицы носителя, такой как твердая дисперсия.
Аморфная форма ивермектина, описанная в настоящем документе, особенно полезна благодаря ее стабильности и измененному профилю растворимости.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу для использования на животных, в том числе человека, или в ветеринарии, содержащему аморфный ивермектин, описанный в настоящем документе, и его фармацевтически приемлемый носитель.
В дополнительном аспекте изобретение относится к медицинскому устройству, содержащему аморфный ивермектин в соответствии с изобретением, описанный в настоящем документе, или медицинскому устройству, включающему фармацевтический состав в соответствии с изобретением, описанный в настоящем документе.
В следующем аспекте изобретение относится к способу получения аморфного ивермектина, который включает стадии приготовления раствора ивермектина по меньшей мере в одном растворителе; удаления растворителя путем подачи раствора в распылительную сушилку и сбора частиц ивермектина.
Настоящее изобретение также относится к аморфному ивермектину в соответствии с изобретением, описанному в настоящем документе, или к фармацевтическому составу в соответствии с изобретением, описанному в настоящем документе, или к медицинскому устройству в соответствии с изобретением, описанному в настоящем документе, для использования в качестве медицинского препарата.
Краткое описание фигур
На фигуре 1 показана молекулярная структура ивермектина.
На фигуре 2 представлена дифрактограмма XRP ивермектина, полученного распылительной сушкой.
На фигуре 3 представлены кривые DSC аморфного ивермектина.
Фигура 4. Схема установки для распылительной сушки, которую можно использовать.
Фигура 5. Типичное изображение SEM высушенных распылением частиц ивермектина.
Фигура 6. Типичная гистограмма распределения частиц по размерам аморфного ивермектина, полученного в соответствии с примером 1.
На фигуре 7 показана дифрактограмма XRP ивермектина, полученная путем распылительной сушки до и после хранения в течение 3 месяцев в морозильной камере плюс 3,5 месяца при комнатной температуре.
Хотя соединение ивермектин известно в течение многих лет, авторы настоящего изобретения осознали, что на самом деле никогда не описывалась стабильная твердая аморфная форма ивермектина, содержащего одно лекарственное средство. В настоящем изобретении предлагается новая аморфная твердая форма ивермектина, которую, как обнаружили авторы изобретения, совершенно неожиданно можно получить простым промышленным способом, включающим распылительную сушку раствора ивермектина. В одном аспекте этого изобретения аморфная твердая форма ивермектина стабильна при комнатной температуре. В другом аспекте настоящего изобретения аморфная твердая форма ивермектина выделяется в виде частиц микрометрового и нанометрового размеров.
В одном аспекте данного изобретения аморфный ивермектин подходит для использования на животных, в том числе человека, или в ветеринарии. В другом аспекте данного изобретения аморфный ивермектин подходит для использования в составах для местного, перорального, инъекционного, офтальмологического и ингаляционного применения. В другом аспекте данного изобретения аморфный ивермектин подходит для использования в медицинских устройствах или для введения с их помощью.
В предпочтительном аспекте аморфный ивермектин находится в твердой форме. Предпочтительно твердая форма является твердой при комнатной температуре (25ºC). Предпочтительно, аморфный ивермектин находится в форме частиц, особенно в форме частиц, имеющих средний диаметр 4 мкм или меньше (при измерении методом лазерной дифракции), или частицы имеют средний диаметр от 0,1 мкм до 4 мкм. Предпочтительными являются частицы, полученные или получаемые с помощью распылительной сушки. Сферические или по существу сферические частицы являются весьма предпочтительными.
В наиболее предпочтительном аспекте изобретения аморфный ивермектин не присутствует в виде твердой дисперсии или не содержит ее; например, не присутствует в виде твердой дисперсии с полимером или липидом или не содержит ее. В предпочтительном аспекте аморфный ивермектин представляет собой «однокомпонентное лекарственное средство», то есть не содержит каких-либо других добавок, кроме самого ивермектина и любого остаточного растворителя(ей), используемого в процессе производства. Остаточный растворитель на уровнях в соответствии с рекомендациями ICH является приемлемым, что хорошо известно в фармацевтической области. Следует понимать, что аморфный ивермектин, который представляет собой «однокомпонентное лекарственное средство» или состоит из аморфного ивермектина, может дополнительно содержать такой остаточный растворитель.
Изобретение относится к аморфному ивермектину, характеризующемуся широкой диаграммой XRPD, типичной для аморфного материала, при этом диаграмма XRPD не имеет резких дифракционных пиков. Соответственно, аморфный ивермектин характеризуется тем, что имеет диаграмму XRPD, показанную на фигуре 2 или по существу показанную на фигуре 2.
Изобретение также относится к аморфному ивермектину, характеризующемуся температурой стеклования, измеренной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), выше 100ºC. Соответственно, аморфный ивермектин характеризуется температурой стеклования, измеренной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) около 136ºC.
Аморфный ивермектин в соответствии с изобретением предпочтительно представлен в форме частиц. Этого можно достичь, например, с помощью распылительной сушки. Предпочтительно, аморфный ивермектин находится в форме частиц с гранулометрическим составом от около 0,1 мкм до около 20 мкм. Если желательно, аморфный ивермектин может быть получен в форме частиц с гранулометрическим составом от около 0,5 мкм до около 4 мкм. В одном предпочтительном аспекте аморфный ивермектин может быть представлен в форме частиц, где 90% частиц имеют размер менее 4 мкм.
В изобретении предложен аморфный ивермектин, который получают или можно получить с помощью распылительной сушки. Это новая форма соединения. Соответственно, распылительная сушка дает аморфный ивермектин в форме сферических частиц.
В одном аспекте изобретение также относится к аморфному ивермектину, получаемый или который можно получить с помощью распылительной сушки раствора ивермектина в растворителе, где помимо ивермектина и растворителя раствор не содержит каких-либо других ингредиентов.
В способе по изобретению концентрация ивермектина в растворе, предпочтительно, составляет от около 2% до около 30% по массе от общей массы раствора; при желании концентрация ивермектина в растворе может составлять от около 3% до около 7% по массе от общей массы раствора.
В предпочтительном аспекте аморфный ивермектин по настоящему изобретению или его фармацевтический состав, или медицинское устройство, описанное в данном документе и содержащее аморфный ивермектин, можно использовать для лечения медицинского состояния, вызванного внутренними нематодными инфекциями, включая, но не ограничиваясь, онхоцеркоз (речная слепота), филяриатоз (слоновость), стронгилоидоз или демодекоз. В частности, его можно использовать для лечения онхоцеркоза (речной слепоты) у людей; или он может использоваться для лечения состояния здоровья, вызванного эктопаразитарными инфекциями, включая, помимо прочего, инфекции, вызванные вшами и клещами.
В предпочтительном аспекте изобретение предложен аморфный ивермектин в выделенной твердой форме, полученный распылительной сушкой раствора ивермектина в растворителе, где ивермектин находится в форме частиц, имеющих размер менее 4 мкм. Соответственно, аморфный ивермектин не находится в форме твердой дисперсии. Подходящим образом он включает однокомпонентное лекарственное средство, не содержащее каких-либо других ингредиентов, кроме какого-либо остаточного растворителя(ей), используемого в процессе производства.
Авторы изобретения обнаружили, что растворимость в воде аморфной формы ивермектина выше, чем его соответствующей кристаллической формы. Согласно измерениям авторов, известная кристаллическая форма не показывает видимого пика на хроматограмме ВЭЖХ (ниже LOD метода), тогда как аморфная форма показывает небольшой, но видимый пик на хроматограмме ВЭЖХ. Это подтверждает, что аморфная форма более растворима в воде, чем известная кристаллическая форма.
Ивермектин можно растворить в любом подходящем растворителе (органическом или водном) или в их смесях, таких как этанол или метанол, и растворитель можно безопасно удалить в оборудовании для распылительной сушки. В качестве исходного материала можно использовать любую форму ивермектина. Например, можно использовать кристаллический ивермектин. Другие подходящие растворители включают, например, метилэтилкетон, ацетон или 1-бутанол. Предпочтительно, подходящим растворителем является такой, содержание которого в конечном продукте будет ниже определенных пределов по ICH. В примере, показанном ниже, используется этанол, и его предел по ICH составляет 5000 ppm. В способе по изобретению растворитель может быть любым подходящим растворителем, но, предпочтительно, представляет собой органический растворитель или смесь органических растворителей, таких как описанные выше. В предпочтительном аспекте растворитель является таким, что получается прозрачный раствор ивермектина, то есть ивермектин полностью растворяется.
При получении аморфного материала можно использовать любую подходящую концентрацию ивермектина. Однако предпочтительной является концентрация раствора от 2% до 30% мас./мас., в идеале 5% мас./мас., где «% мас./мас.» относится к массе соединения формулы [1] в процентах от общей массы раствора. Применяемая концентрация обычно ограничивается растворимостью ивермектина в выбранном растворителе. При желании или необходимости раствор может быть очищен. Это можно сделать перед распылительной сушкой. Как будет понятно, очистка может быть проведена с использованием любого подходящего метода очистки. Например, может быть включена стадия фильтрации или стадия абсолютной фильтрации. Она может быть, например, непосредственно перед выделением конечного продукта (распылительной сушкой). Такая стадия может быть включена, например, для удаления посторонних частиц и контроля микробного и эндотоксинового загрязнения конечного API.
Распылительная сушка может быть выполнена с использованием любого подходящего или имеющегося в продаже оборудования, и это является предпочтительным способом получения аморфного ивермектина по настоящему изобретению.
В зависимости от используемого оборудования могут использоваться различные методы распыления. Например, подходящим является пневматическое распылительное сопло диаметром 0,7 мм, хотя можно использовать альтернативные методы распыления, такие как роторные, напорные и ультразвуковые форсунки.
Предпочтительный поток газа для распыления в литрах в час можно регулировать в зависимости от используемого оборудования, и можно использовать любой подходящий поток газа для распыления. Обычно для мелкомасштабной установки предпочтительнее от 150 до 300 миллилитров в час. В промышленном масштабе можно использовать другой поток. В предпочтительном варианте осуществления узел форсунки можно охлаждать подходящей жидкостью во время распылительной сушки, чтобы минимизировать разложение продукта.
Может использоваться любая подходящая температура сушки. В одном аспекте этого изобретения диапазон температуры на выходе может составлять от 20ºC до 100ºC, предпочтительно, от 30ºC до 50ºC и, более предпочтительно, от 40ºC до 45ºC.
Температура на входе может регулироваться для достижения желаемой температуры на выходе.
Может использоваться любая подходящая скорость потока раствора. Для небольшого масштаба скорость потока раствора для сопла диаметром 0,7 мм может, предпочтительно, составлять от 1 до 20 мл/мин, более предпочтительно, от 2 до 15 мл/мин. Для промышленного масштаба скорость потока раствора можно регулировать в зависимости от выбранного сопла.
Скорость потока сушильного газа для мелкомасштабной распылительной сушилки может составлять от около 20 кг/ч до около 120 кг/ч, предпочтительно, от около 40 кг/ч до около 80 кг/ч, наиболее предпочтительно, около 40 кг/ч. Скорость потока сушильного газа для более крупной распылительной сушилки может быть больше чем около 120 кг/ч, предпочтительно, около 360 кг/ч, около 650 кг/ч или около 1250 кг/ч.
В особенно предпочтительном аспекте температура на выходе, скорость потока распыления, концентрация раствора и скорость потока раствора, среди других исследуемых параметров, могут быть скомбинированы, как будет ясно специалисту в данной области, для получения соединения [1] подходящего качества.
Соединение [1], получаемое способом по настоящему изобретению, представляет собой аморфное твердое вещество. В одном аспекте настоящего изобретения аморфное твердое вещество стабильно при комнатной температуре (обычно 25ºC) и при температурах охлаждения (например, при 3ºC или ниже).
В отличие от многих аморфных материалов аморфный ивермектин, получаемый в соответствии с данным изобретением, демонстрирует превосходную стабильность. Под стабильностью авторы изобретения подразумевают то, что аморфная форма сохраняется через определенный период времени при определенных условиях окружающей среды. У авторов имеются данные, подтверждающие, что продукт сохраняет свою аморфную форму при комнатной температуре не менее 3,5 месяцев. Данные авторов о стабильности продукта показывают, что аморфная форма стабильно сохраняется (без потери аморфного характера или превращения в другую форму) в течение не менее 3 месяцев в морозильной камере, а затем не менее 3,5 месяцев при комнатной температуре. Это проиллюстрировано, например, на фигуре 7, на которой показано, что аморфный характер сохраняется до (синий, верхний след) и после (красный, нижний след) хранения в течение 3 месяцев в морозильной камере с последующими 3,5 месяцами при комнатной температуре (25ºC).
Аморфное соединение в виде частиц может быть получено непосредственно из распылительной сушилки. Полученные частицы могут иметь размер от 0,1 до 50 мкм, обычно 90% частиц меньше 10 мкм. В одном предпочтительном аспекте данного изобретения можно получить 90% частиц размером менее 4 мкм.
Аморфный ивермектин по настоящему изобретению может быть составлен в виде ряда фармацевтических препаратов в соответствии с известными методами с использованием подходящих фармацевтических эксципиентов или носителей (в зависимости от типа препарата), как будет понятно специалистам в данной области. Вообще говоря, препараты, известные для кристаллического ивермектина, могут быть использованы с соответствующей модификацией для аморфного ивермектина. Такие составы или даже сам аморфный ивермектин также могут быть включены в ряд медицинских устройств (например, ингаляторы), что также будет понятно специалистам в данной области.
Определение характеристик порошковой рентгеновской дифракции
Целью порошкового рентгеноструктурного анализа было охарактеризовать молекулярное расположение полученного ивермектина. Полученная дифрактограмма XRP представлена на фигуре 2.
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке ивермектина, полученного распылительной сушкой в соответствии с описанным в настоящем документе способом, представлена на фигуре 2.
Рентгеноструктурный анализ (XRPD) выполняли с помощью PANalytical Empyrean, оснащенного медной трубкой и детектором PIXel1D-Medpix3 (Malvern Panalytical, UK).
На дифрактограмме XRPD присутствуют гало, характерные для аморфного материала.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) аморфного соединения формулы [1], полученного распылительной сушкой, показывает температуру стеклования (Tg) 136ºC.
Измерения DSC выполняли с использованием Q2000 DSC (TA instruments, Waters, LLC, USA) при скорости нагрева 10ºC/мин, в диапазоне между 25ºC и 350ºC. Сбор и анализ данных проводились с использованием программного обеспечения TA Instruments Trios.
Пример 1 приведен для помощи в понимании изобретения, но не предназначен и не должен рассматриваться как ограничивающий его объем каким-либо образом. Представленный эксперимент проводился с использованием усовершенствованной распылительной сушилки BUCHI модели B-290.
Примеры
Пример 1. Выделение аморфного ивермектина распылительной сушкой.
Приготовление раствора ивермектина
Ивермектин в массовой доле 5% (мас./мас.) растворяли в абсолютном этаноле при массовой доле 5% до получения прозрачного раствора.
Для распыления и сушки раствора использовалась распылительная сушилка лабораторного масштаба (Büchi, модель B-290), снабженная двухжидкостным соплом. Для ускорения сушки после распыления использовали прямоточный азот. Блок распылительной сушки работал в режиме открытого цикла (то есть без рециркуляции сушильного газа). На фиг.4 схематично описана используемая установка для распылительной сушки.
Перед подачей раствора в форсунку блок распылительной сушки стабилизировали азотом и раствором абсолютного этанола для обеспечения стабильной температуры на входе (T_in) и выходе (T_out). После стабилизации раствор подавали в сопло с помощью перистальтического насоса и распыляли на кончике сопла. Затем капли сушили в камере распылительной сушки прямоточным азотом. Поток, содержащий высушенные частицы, направляли в циклон и собирали на дне. Основные рабочие параметры процесса распылительной сушки приведены в таблице 1.
Таблица 1. Обзор основных условий эксплуатации
| Параметры раствора ивермектина | ||
| Ивермектин | G | 25 |
| Абсолютный этанол | мл | 602 |
| Параметры распылительной сушки | ||
| T_in | ºC | 60 |
| T_out | ºC | 42 |
| F_сушка (N2) | кг/ч | 40 |
| Ротаметр нивелир | мм | 40 |
Оценка высушенного распылением материала с помощью сканирующей электронной микроскопии
Размер частиц распыленного материала характеризовали с помощью сканирующей электронной микроскопии и лазерной дифракции (Sympatec). Характерное изображение полученных частиц показано на фигуре 5. Как правило, наблюдались частицы диаметром около 0,5-4 мкм.
Типичная гистограмма полученного распределения частиц по размерам показана на фигуре 6. Как правило, получали частицы диаметром приблизительно 0,5-4 мкм.
Обычные параметры гранулометрического состава (PSD) (Dv10, Dv50, Dv90) представлены как ×10, ×50 и ×90.
Claims (8)
1. Способ получения аморфного ивермектина, который включает стадии:
приготовление раствора ивермектина по меньшей мере в одном растворителе;
удаление растворителя путем подачи раствора в распылительную сушилку; и
сбор частиц ивермектина;
в котором растворитель представляет собой органический растворитель, выбранный из этанола, метанола, метилэтилкетона, ацетона, 1-бутанола, смеси органических растворителей или воды; концентрация ивермектина в растворе составляет от 2% до 30% по массе от общей массы раствора.
2. Способ по п.1, в котором концентрация ивермектина в растворе составляет от 3% до 7% по массе от общей массы раствора.
3. Способ по п.1, где аморфный ивермектин, характеризующийся дифрактограммой XRP, как показано на Фиг.2, представлен в форме частиц с гранулометрическим составом от 0,5 мкм до 4 мкм.
4. Способ по п.3, где аморфный ивермектин представлен в форме частиц, где 90% частиц имеют размер менее 4 мкм.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT110634 | 2018-03-19 | ||
| PT110634A PT110634B (pt) | 2018-03-19 | 2018-03-19 | Ivermectina amorfa e processo para a sua produção |
| PCT/GB2019/050760 WO2019180417A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-03-19 | A novel form of ivermectin and a process for making it |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020134019A RU2020134019A (ru) | 2022-04-19 |
| RU2020134019A3 RU2020134019A3 (ru) | 2022-04-19 |
| RU2810145C2 true RU2810145C2 (ru) | 2023-12-22 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| US6265571B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-07-24 | Magellan Laboratories, Inc. | Purification process for anti-parasitic fermentation product |
| US6763607B2 (en) * | 2002-02-01 | 2004-07-20 | Pfizer Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus |
| CN106573181A (zh) * | 2014-03-31 | 2017-04-19 | 安邦国际有限公司 | 用于制备性能增强的粉末的改进的喷雾干燥方法 |
| RU2627277C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2017-08-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина) | 4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| US6265571B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-07-24 | Magellan Laboratories, Inc. | Purification process for anti-parasitic fermentation product |
| US6763607B2 (en) * | 2002-02-01 | 2004-07-20 | Pfizer Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus |
| CN106573181A (zh) * | 2014-03-31 | 2017-04-19 | 安邦国际有限公司 | 用于制备性能增强的粉末的改进的喷雾干燥方法 |
| RU2627277C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2017-08-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина) | 4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе |
Non-Patent Citations (3)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019237276B2 (en) | A novel form of ivermectin and a process for making it | |
| DE60220049T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion eines im Wasser schwer löslichen Arzneimittels und ein löslichkeitssteigerndes Polymer | |
| US6517860B1 (en) | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery | |
| US6872336B2 (en) | Process for producing a pharmaceutical solid preparation containing a poorly soluble drug | |
| CA2678455C (en) | Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery | |
| KR20210113975A (ko) | 마크로사이클릭 락톤 제제, 이의 제조방법, 및 안과 기생충에 대한 이차적인 병리를 치료하는데 있어서의 상기 제제의 용도 | |
| CA3062570A1 (en) | Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof | |
| US20030077322A1 (en) | Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution and method for preparing the same | |
| RU2810145C2 (ru) | Новая форма ивермектина и способ ее получения | |
| DE60221683T2 (de) | Pseudopolymorphe formen von carvedilol | |
| JP2024010068A (ja) | 注射可能な医薬組成物及びその使用 | |
| WO2011141708A2 (en) | New particles of tetracyclines and protecting agent | |
| KR100801589B1 (ko) | 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법 | |
| KR20240021832A (ko) | 이버멕틴 입자 크기를 감소시키는 방법 | |
| CN112770750A (zh) | 乙内酰脲衍生物的固体分散体 | |
| WO2023221854A1 (zh) | 一种抗寄生虫感染的口服药物制剂及其制备方法和应用 | |
| WO2010082789A2 (en) | Anticancer compositions comprising cedrol in nanoparticle form | |
| TW202408525A (zh) | 包含帽依賴性核酸內切酶抑制劑的藥物組合物 | |
| EP3502124A1 (en) | Crystal of sulfate of polymyxin b1, b2, or mixture thereof, and manufacturing method of same | |
| AU2009312582B2 (en) | Tiotropium bromide having a low degree of crystallinity | |
| WO2022229761A1 (en) | SOLID FORM OF 2-CHLORO-2'-DEOXY-ADENOSINE COMPLEX WITH HPβCD | |
| US20070197467A1 (en) | Zafirlukast compositions |