PT110634B - Ivermectina amorfa e processo para a sua produção - Google Patents

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Abstract

É APRESENTADA IVERMECTINA AMORFA ISOLADA NA FORMA SÓLIDA, E ADEQUADAMENTE ISENTA DE QUAISQUER ADITIVOS OU DE UMA MATRIZ DE SUPORTE, TAL COMO UMA DISPERSÃO SÓLIDA. TAMBÉM É APRESENTADA UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, PARA USO EM ANIMAIS INCLUINDO HUMANOS OU PARA USO VETERINÁRIO, COMPREENDENDO A IVERMECTINA AMORFA DA INVENÇÃO, E UM VEÍCULO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL. TAMBÉM É APRESENTADO UM DISPOSITIVO MÉDICO QUE INCORPORA IVERMECTINA AMORFA DE ACORDO COM A INVENÇÃO, OU UM DISPOSITIVO MÉDICO QUE INCORPORA UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE ACORDO COM A INVENÇÃO AQUI DESCRITA. UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE IVERMECTINA AMORFA COMPREENDE OS PASSOS DE PREPARAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO DE IVERMECTINA EM PELO MENOS UM SOLVENTE; REMOÇÃO DO SOLVENTE POR ALIMENTAÇÃO DA SOLUÇÃO A UM SECADOR POR ATOMIZAÇÃO E RECOLHA DAS PARTÍCULAS DE IVERMECTINA. A IVERMECTINA AMORFA TAL COMO AQUI DIVULGADA PODE SER UTILIZADA COMO UM MEDICAMENTO, EM PARTICULAR PARA TRATAR CONDIÇÕES TAIS COMO PATOLOGIAS CAUSADAS POR INFEÇÕES INTERNAS POR NEMÁTODOS INCLUINDO MAS NÃO LIMITADAS A ONCOCERCOSE (CEGUEIRA DOS RIOS), FILARÍASE (ELEFANTÍASE), ESTRONGILOIDOSE OU DEMODICOSE.

Description

DESCRIÇÃO
Ivermectina amorfa e processo para a sua produção
A presente invenção diz respeito em termos gerais uma nova forma de ivermectina e um processo para a sua produção. Composições farmacêuticas e dispositivos médicos contendo esta nova forma de ivermectina são também descritos. A nova forma de ivermectina pode ser usada como medicamento para uso no tratamento de diversas patologias.
A presente invenção descreve uma nova forma amorfa estável de ivermectina e o método para a preparação de partículas de ivermectina na forma amorfa, a partir da dissolução de ivermectina num solvente ou mistura de solventes apropriados, opcionalmente purificando a solução e isolando as partículas de ivermectina essencialmente na forma amorfa por secagem por atomização. Particularmente, a presente invenção descreve ivermectina estável na forma amorfa, na forma de partículas, com um tamanho compreendido na gama micrométrica e sub-micrométrica, e as suas utilizações. 0 método pode ser aplicado na área farmacêutica, particularmente na preparação de novas formulações de ivermectina. 0 método permite a introdução de uma etapa de filtração absoluta imediatamente antes do isolamento do produto final, que permite a remoção de partículas estranhas e controlo microbiológico e de endotoxinas do ingrediente farmacologicamente ativo. Adicionalmente, as partículas amorfas produzidas de acordo com o método descrito na presente invenção apresentam propriedades vantajosas relativamente ao grau de pureza, tamanho de partícula densidade, cor e solubilidade.
ivermectina é uma substância semi-sintética derivada da avermectina, que é naturalmente produzida pela Streptomyces avermitilis e é um potente antiparasitário, e particularmente antihelmintico, agente que é útil contra um largo espectro de endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos, tendo também ultilização na agricultura contra diversos parasitas de cereais e nos solos, ivermectina é descrita na patente U.S. Patent 4,199,569, de 22 April, 1980 a Chabala e Fisher (também EP0045655 (A2)).
A ivermectina é muito eficaz no controlo de endo e ecto parasitas como os nemátodos intestinais, piolhos e ácaros em animais (Camargo et al., 2010) . Desde a sua introdução no mercado para o tratamento de doenças provocadas por parasitas nos anos 80, cerca de 5 biliões de doses de ivermectina foram vendidas em todo o mundo, tornandoa o fármaco anti parasítico mais utilizado em animais (Omura, 2008). ivermectina é ainda usada no tratamento de biliões de cabeças de gado e animais de estimação em todo o mundo e contribui desta forma para o aumento da produção de carne e pele/couro. A ivermectina é também utilizada no tratamento de doenças causadas por parasitas em humanos. Desde a primeira aprovação para o tratamento da oncocercose (cegueira dos rios) em humanos em 1988, a ivermectina tem sido utlizada em todo o mundo no tratamento de uma diversidade de infeções provocadas por nemátodos incluindo oncocercose, filaríase (elefantíase), e estrongiloidíase assim como infeções ectoparasíticas causados por piolhos e ácaros. Contudo, a biodisponibilidade oral a ivermectina é muito baixa particularmente nos ruminantes. A baixa disponibilidade oral é essencialmente devida à baixa solubilidade em água, à ligação a compostos orgânicos no trato gastrointestinal, e transporte pela glicoproteína-P presente o epitélio intestinal. Por esse motivo a ivermectina é geralmente administrada subcutaneamente por forma a maximizar a sua biodisponibilidade. Até à data algumas composições farmacêuticas e tecnologias foram usadas no desenvolvimento de ivermectina injetável (Rothen-Weinhold and Dahn, 2000; Dong et al., 2014), incluindo sistemas de libertação controlada de invermectina injectável usando dispersões sólidas.
Verificámos que a ivermectina amorfa na forma de partículas com um tamanho controlado apresenta algumas vantagens. Não temos conhecimento que tenha sido reportado o isolamento de ivermectina numa forma amorfa e estável. No entanto e apesar disso, conseguimos obter essa forma.
A estrutura química da ivermectina está representada no esquema 1.
Esquema 1 Estrutura molecular da ivermectina.
Ivermectina é uma mistura, na proporção aproximada de 80:20 de 22,23-dihidroavermectina Bia eBib.
US 6265571 descreve um processo para a purificação de ivermectina obtida por fermentação bacteriana.
Dispersões sólidas de ivermectina são descritas em:
Ivermectin-loaded microparticles for parenteral sustained release: in vitro characterization and effect of some formulation variables (J Microencapsul. 2010; 27(7):609-17) Sustained release Ivermectin-loaded solid lipid dispersion for subcutaneous delivery: in vitro and in vivo evaluation (Drug Deliv, 2017; 24(1): 622-631).
Não está reportado no estado da técnica uma forma estável de ivermectina amorfa ou um processo para obter ivermectina na forma amorfa, sem o uso de aditivos ou de uma matriz de suporte (dispersão sólida).
No sentido lato, a presente invenção descreve ivermectina na forma amorfa. A ivermectina na forma amorfa é passível de ser isolada, significando que consiste, ou consiste essencialmente de, ivermectina isolada, sem a necessidade de outros compostos ou aditivos para melhorar a sua establidade. A ivermectina amorfa, é isenta de qualquer aditivo ou matriz de suporte, como uma dispersão sólida.
A forma amorfa de ivermectina aqui descrita é de particular utilidade devido à sua estabilidade e perfil de solubilidade.
A presente inovação também compreende uma formulação farmacêutica, para uso humano ou veterinário, compreendendo a ivermectina na forma amorfa como aqui descrita, e um excipente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspeto, a invenção engloba um dispositivo médico incorporando ivermectina na forma amorfa, de acordo com a invenção aqui descrita, ou um dispositivo médico incorporando uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção aqui descrita.
Em um outro aspeto a invenção, engloba um método para a preparação de ivermectina na forma amorfa, que compreende a preparação de uma solução de ivermectina em pelo menos um solvente; remoção do solvente através da alimentação da solução a um secador por atomização e recolha das partículas de ivermectina.
A presente invenção também descreve ivermectina na forma amorfa de acordo com a invenção aqui descrita, ou uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção aqui descrita, ou um dispositivo médico de acordo com a invenção aqui descrita, para uso como medicamento.
Descrição resumida das Figuras
Figura 1 ilustra um difratograma de raios-X (XRP) de ivermectina obtida por secagem por atomização.
Figura 2 ilustra a curva de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) de ivermectina na forma amorfa.
Figura 3. Representação esquemática de um equipamento de secador por atomização que poderá ser usado onde: (1) linha de alimentação, (2) gás de secagem, (3) secador por atomização, (4) ciclone e (5) material seco
Figura 4. Imagens de microscopia eletrónica (SEM) representativas de partículas de ivermectina obtidas por secagem por atomização.
Figura 5 histograma representativa da distribuição de tamanho de partículas de ivermectina na forma amorfa obtidas de acordo com o exemplo 1.
Figura 6 ilustra um difratograma de XRP obtida por secagem por atomização antes e depois do armazenamento em congelador por um período de 3 meses seguido do armazenamento por um período de 3,5 meses à temperatura ambiente.
Apesar da ivermectina ser conhecida há muitos anos, os inventores reconhecem que de facto nunca foi descrito no estado da técnica uma forma amorfa estável de ivermectina. A invenção aqui apresentada descreve uma nova forma amorfa sólida de ivermectina que foi descoberta e, que surpreendentemente pode ser obtida por um processo simples e industrial de secagem por atomização a partir de uma solução de ivermectina. Num aspeto desta invenção, a forma sólida amorfa de ivermectina é estável à temperatura ambiente. Em outro aspeto desta invenção, a forma sólida amorfa de ivermectina é produzida e isolada na forma de partículas micrométricas e nanométricas.
Num outro aspeto desta invenção, a ivermectina amorfa é adequada para ser utilizada em animais, incluindo o ser humano, e em aplicações farmacêuticas veterinárias. Num outro aspeto desta invenção a ivermectina amorfa é adequada para ser utlizada em formulações tópicas, orais, injetáveis, oftálmicas e inaláveis. Num outro aspeto desta invenção a ivermectina amorfa é adequada para ser utlizada ou administradas através de dispositivos médicos.
Num aspeto preferencial, a ivermectina amorfa é apresentada no estado sólido. Preferencialmente, a forma sólida é sólida à temperatura ambiente (25°C). Preferencialmente, a ivermectina amorfa apresenta-se na forma de partículas, especialmente na forma de partículas cujo diâmetro é de 4pm ou menor (medido por um método de difração a laser), ou onde as partículas têm um diâmetro médio compreendido entre 0,lpm to 4pm. Partículas obtidas ou obtíveis por secagem por atomização são preferenciais. Partículas de forma esférica, ou substancialmente esféricas, são altamente preferíveis.
Num aspeto particularmente preferido da invenção, a ivermectina amorfa não é apresentada como nem inclui uma dispersão sólida; por exemplo não é apresentada nem inclui uma dispersão com um polímero ou um lípido. Num aspeto preferencial, a ivermectina amorfa consiste apenas em ivermectina sem aditivos (drug-alone) não contendo nenhum outro componente além da própria ivermectina e solventes residuais usados durante a sua produção. Os solventes residuais encontram-se a níveis aceitáveis, dentro dos limites estabelecidos nas diretivas da ICH, como é do conhecimento da área farmacêutica. Entende-se que a ivermectina amorfa (drug-alone) ou consiste em ivermectina amorfa que poderá conter resíduos de um solvente utilizado durante a sua produção.
A presente invenção apresenta ivermectina amorfa caracterizada por um padrão de raios-X (XRPD) típico de um material amorfo, cujo padrão de raios-X não apresenta picos de difração bem definidos. Adequadamente, ivermectina amorfa é caracterizada por ter um padrão de difração de raios-X como apresentado, ou substancialmente semelhante ao apresentado na Figura 1.
A invenção também descreve ivermectina amorfa caracterizada por uma temperatura de transição vítrea identificada por calorimetria diferencial de varrimento (DSC) acima de 100°C. Adequadamente, a ivermectina amorfa é caracterizada por ter uma temperatura de transição vítrea determinada por calorimetria diferencial de varrimento (DSC) de aproximadamente 136°C.
A ivermectina amorfa de acordo com a presente invenção é preferencialmente apresentada na forma de partículas. Esta forma pode ser obtida, por exemplo, por secagem por atomização. Preferencialmente, a ivermectina amorfa encontra-se na forma de partículas com uma distribuição de tamanho de partículas compreendido entre aproximadamente 0,lpm até aproximadamente 20 pm. Se desejável, a ivermectina amorfa poderá ser produzida na forma de partículas com uma distribuição de tamanho de partículas compreendido entre aproximadamente 0,5pm até aproximadamente 4pm. Num aspeto preferencial, a ivermectina amorfa pode ser apresentada na forma de partículas onde 90% das partículas apresentam um tamanho inferior a 4pm.
A invenção apresenta ivermectina amorfa obtida ou que pode ser, ou que pode ser obtida, por secagem por atomização e corresponde a uma nova forma do composto. Adequadamente, o secador por atomização produz ivermectina amorfa na forma de partículas de forma esférica.
Num aspeto, a invenção também descreve ivermectina amorfa obtida, ou que pode ser obtida por isolamento de uma solução de ivermectina utilizando um secador por atomização. A solução de ivermectina não contém outro elemento ou componente além da própria ivermectina e do próprio solvente.
Num aspeto da invenção, a concentração de ivermectina na solução está preferencialmente compreendida entre aproximadamente 2 % até aproximadamente 30 % em peso do peso total da solução; se desejável, a concentração de ivermectina na solução poderá estar compreendida entre aproximadamente 3% até 7% em peso relativo ao peso total da solução.
Num aspeto preferencial, a ivermectina amorfa descrita na invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo a mesma, ou um dispositivo médico como descrito aqui e contendo ivermectina amorfa pode ser usado no tratamento de patologias causadas por infeção interna por nemátodos incluindo, mas não estando limitada a oncocercose (cegueira dos rios), filaríase (elefantíase), estrongiloidíase ou demodicose. De forma particular, poderão ser usadas para o tratamento de oncocercose (cegueira dos rios) em humanos; ou ser utilizadas no tratamento de condições médicas causadas por infecções ectoparasíticas incluindo, mas não limitadas, a infecções causadas por piolhos e ácaros.
Num aspeto preferencial, a presente invenção apresenta ivermectina amorfa isolada na forma sólida obtida por secagem por atomização de uma solução de ivermectina, onde a ivermectina se encontra na forma de partículas cujo tamanho é inferior a 4pm. Adequadamente a ivermectina amorfa não se encontra na forma de uma dispersão sólida. Adequadamente, compreende apenas ivermectina, livre de qualquer outro componente, além de solvente(s) residual(ais) utilizados durante a produção.
Descobrimos que a solubilidade em água da ivermectina amorfa é superior à da correspondente forma cristalina. De acordo com as nossas medições, a forma cristalina conhecida não apresenta picos visíveis no cromatograma de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) (encontrando-se abaixo do limite de deteção (LOD) do método enquanto que a forma amorfa de ivermectina apresenta um pequeno, mas visível pico no cromatograma de HPLC. Este facto confirma que a forma amorfa de ivermectina é mais solúvel em água do que a conhecida forma cristalina de ivermectina.
A ivermectina pode ser dissolvida em qualquer solvente (orgânico ou aquoso) ou misturas dos mesmos, como etanol, metanol, e o solvente pode ser removido de forma segura usando um equipamento de secagem por atomização. Qualquer forma de ivermectina pode ser usada como matéria-prima. Como exemplo, ivermectina cristalina poderá ser utilizada. Outros solventes adequados incluem por exemplo metil-etil-cetona, acetona, ou 1-butanol. Preferencialmente, um solvente adequado é um solvente que possa ser mantido no produto final dentro dos limites estabelecidos no pelo ICH. 0 etanol é usado no exemplo 1 e apresenta um limite ICH de 5000 ppm. No método da invenção, o solvente poderá ser qualquer solvente adequado, mas é preferencialmente um solvente orgânico, ou uma mistura de solventes orgânicos, como aqueles mencionados acima. Num aspeto preferencial, o solvente é aquele capaz de produzir uma solução límpida de ivermectina, e no qual, a ivermectina é completamente dissolvida.
Durante a formação do material amorfo, qualquer concentração apropriada de ivermectina poderá ser utilizada. Contudo, uma solução de concentração compreendida entre 2 % e 30 % m/m é preferível, idealmente de 5 % m/m onde %m/m se refere à massa do componente de fórmula [1] como percentagem da massa total da solução. A concentração a ser utilizada pode ser geralmente limitada pela solubilidade da ivermectina no solvente escolhido. A solução poderá, se desejável, ou necessário, ser purificada. Esta etapa poderá ser efetuada antes da etapa de secagem por atomização. A purificação poderá ser efetuada utilizando qualquer técnica de purificação adequada, como será compreensível. Por exemplo, uma etapa de filtração, ou uma etapa de filtração absoluta poderá ser incluída. Isto poderá, por exemplo, ter lugar imediatamente antes do isolamento do produto final (por secagem por atomização). Essa etapa poderá ser incluída por exemplo, para a remoção de partículas estranhas e para assegurar controlo microbiológico e eliminação de endotoxinas do produto final.
A secagem por atomização poderá ser empregue usando qualquer equipamento adequado ou disponível comercialmente, e é o nosso método preferível para obtenção de ivermectina amorfa descrita nesta invenção.
Uma diversidade de métodos de atomização poderá ser utilizada, dependendo do equipamento utilizado. Por exemplo uma lança pneumática com um orifício de 0,7mm é adequada apesar de outros métodos alternativos de atomização como lanças rotativas, de pressão ou ultrassónicas poderão ser utilizadas.
caudal de gás de atomização preferencial em termos de litros por hora pode ser ajustado ao equipamento em uso e qualquer valor de caudal de gás de atomização poderá ser utilizado. Tipicamente, para uma unidade de escala laboratorial, 150 a 300 ml/h é preferível. Numa unidade de escala industrial um valor de caudal pode ser usado. Numa configuração preferencial, a configuração da lança pode ser arrefecida com um fluido adequado durante a secagem por atomização para minimizar a degradação do produto.
Qualquer temperatura de secagem adequada pode ser usada. Num aspeto da presente invenção, a gama de temperatura de saída pode estar compreendida entre de 20°C a 100°C, preferencialmente de 30°C a 50°C e mais preferencialmente de 40°C a 45°C.
A temperatura de entrada pode ser ajustada de modo a obter a temperatura de saída desejada
Qualquer caudal de solução adequado pode ser usado. Para uma escala laboratorial, o caudal da solução pode ser preferencialmente de 1 a 20 ml / min, mais preferencialmente 2 a 15 ml / min para uma lança de atomização com um orifício de 0,7 mm. Para uma escala industrial, o caudal da solução pode ser ajustado dependendo da lança de atomização selecionada.
O caudal do gás de secagem para um secador por atomização numa escala pequena pode ser de aproximadamente 20 kg / h a aproximadamente 120 kg / h, preferencialmente de aproximadamente 40 kg / h a aproximadamente 80 kg / h, mais preferencialmente aproximadamente 4 0 kg / h. O caudal do gás de secagem para um secador por atomização maior pode ser superior a aproximadamente
120 kg/h . Preferencialmente, pode ser aproximadamente de 360 kg / h, aproximadamente 650 kg / h ou aproximadamente 1250 kg/h
Num aspeto particularmente preferido, a temperatura de saída, o caudal de atomização, a concentração da solução e o caudal da solução, entre outros parâmetros testados, podem ser combinados, de um modo claro para um especialista na matéria, para obter o composto [1] com uma qualidade adequada.
O composto [1] obtido usando o método desta invenção é um sólido amorfo. Num aspeto desta invenção, o sólido amorfo é estável à temperatura ambiente (tipicamente 25°C) e a temperaturas refrigeradas (por exemplo iguais ou inferiores a 3°C) .
Ao contrário de muitos materiais amorfos, a ivermectina amorfa apresentada pela presente invenção exibe uma excelente estabilidade. Por estável entende-se que a forma amorfa é mantida após um certo período de tempo sob determinadas condições ambientais. Temos dados que confirmam que o produto mantém a sua forma amorfa à temperatura ambiente por pelo menos 3,5 meses. Os nossos dados de estabilidade para o produto mostram que a forma amorfa é mantida (sem perda de caráter amorfo ou transformação para outra forma) durante pelo menos 3 meses no congelador seguidos de pelo menos 3,5 meses à temperatura ambiente. Isto é ilustrado, por exemplo, na Figura 6, que mostra que o caráter amorfo é mantido antes (azul, traço superior) e após (vermelho, traço inferior) o armazenamento por 3 meses no congelador seguidos de 3,5 meses à temperatura ambiente (25 0 C).
Ivermectina amorfa na forma de partículas pode ser obtida diretamente através de um secador por atomização. As partículas poderão ter um tamanho compreendido entre 0,1 e 50 pm, tipicamente com 90% das partículas com um tamanho inferior a 10 pm. Num aspeto preferencial da presente invenção, 90% das partículas poderão ser obtidas com um tamanho inferior a 4 pm.
A ivermectina amorfa descrita na presente invenção poderá ser formulada num vasto leque de formulações de acordo com técnicas conhecidas utilizando excipientes farmacêuticos ou veículos (dependendo do tipo de formulação) , como será do conhecimento de um perito na matéria. Genericamente, as formulações contendo ivermectina cristalina poderão ser usadas, após modificação adequada, por ivermectina amorfa. Essas formulações, ou de apenas ivermectina amorfa poderão também ser incorporadas num vasto leque de dispositivos médicos (por exemplo, inaladores), como será do conhecimento de um perito na matéria.
Caracterização por difração de raios-X
O objetivo da caracterização por raios-X é a caracterização do arranjo molecular da ivermectina obtida. O difratograma de raiosX obtido está representado na Figura 1.
O difratograma de raios-X da ivermectina obtida por secagem por atomização de acordo com o processo aqui descrito está representado na Figura 1.
A análise por difração de raios-X (XRPD) foi efetuada no equipamento PANalytical Empyrean equipado com um tubo de cobre e um detetor PIXellD-Medpix3 (Malvern Panalytical, UK).
difratograma de raios-X apresenta halos que são caraterísticos de um material amorfo.
A análise do produto amorfo com a formula [1] obtido por secagem por atomização por calorimetria diferencial de varrimento (DSC) evidencia uma temperatura de transição vítrea (Tg) cerca dos 136°C.
A análise por DSC foi efetuada num equipamento Q2000 DSC (TA Instruments, Waters, LLC, USA) a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min, entre os 25°C e 350°C. A aquisição de dados e análise foi efetuado usando o software Trios da TA Instruments.
Exemplo 1 é apresentado para ajudar na compreensão da invenção mas não é, nem deve ser considerado limitativo no seu âmbito de forma nenhuma. A experiência apresentada foi efetuada num Secador por atomização de escala laboratorial de marca BÚCHI, modelo B-290 avançado.
Exemplos
Exemplo 1: ivermectina amorfa obtida por secagem por atomização
Preparação da solução de ivermectina ivermectina numa proporção mássica de 5% (m/m), foi dissolvida em etanol absoluto numa proporção mássica de 5% até ser obtida uma solução límpida.
Isolamento das partículas
Um secador por atomização de escala laboratorial (Buchi, model B290) , equipado com uma lança de dois fluidos foi utilizado para atomizar e secar a solução. Azoto em co-corrente foi utilizado para promover a secagem após a atomização. O equipamento foi utilizado na configuração de ciclo aberto, isto é, sem recirculação do gás de secagem. A Figura 3 ilustra esquematicamente o equipamento de secagem por atomização utilizado.
Antes da alimentação da solução de ivermectina à lança, o equipamento foi estabilizado utilizando azoto e uma solução de etanol absoluto de forma a assegurar uma relação estável entre a temperatura de entrada (T_in) e a temperatura de saida (T_out). Após estabilização, a solução de ivermectina foi alimentada à lança utilizando uma bomba peristáltica e atomizada na ponta da lança. As gotas formadas durante a fase de atomização foram secas na câmara de secagem do equipamento usando azoto em co-corrente. O fluxo de azoto contendo as partículas secas foi encaminhado diretamente para um ciclone e as partículas foram recolhidas na no fundo do ciclone. Os parâmetros operacionais mais relevantes do processo de encontram-se resumidos na Tabela 1.
Tabela 1. Resumo dos parâmetros operacionais mais relevantes
Parâmetros da solução de ivermectina
ivermectina G Etanol absoluto mL 25 602
Parâmetros de secagem por atomização
T_in °C 60
T_out °C 42
F_drying (N2) kg/h 40
Rotameter levei Mm 40
Avaliação do produto obtido, por microscopia eletrónica de varrimento
O tamanho de partícula do produto atomizado foi caracterizado através das técnicas de microscopia eletrónica de varrimento e de difração a laser (Sympatec). A figura 4 ilustra uma imagem representativa das partículas obtidas. Em termos gerais, foram observadas partículas com um tamanho compreendido entre os 0,5-4 □m.
A figura 5 ilustra um histograma representativo da distribuição de tamanho das partículas. Em termos gerais, foram observadas partículas com um tamanho compreendido entre os 0,5-4 pm.
Os parâmetros habitualmente utilizados na distribuição de tamanho de partícula (DvlO, Dv50, Dv90) estão representados aqui como xlO, x50 e x90.
Lisboa, 2 de Fevereiro de 2021.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Ivermectina amorfa em que o difratograma de raios-X (XRPD) apresenta halos caracterizada por estar na forma de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula variando de 0,1 pm a 20 pm.
2. Ivermectina amorfa de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por estar na forma isolada.
3. Ivermectina amorfa de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizada por se apresentar na forma sólida.
4. Ivermectina amorfa de caracterizada por estar na cerca de 25 0 C.
acordo com a reivindicação 3, forma sólida à temperatura ambiente
5. Ivermectina amorfa de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a ivermectina estar na forma isolada sem a necessidade de outros compostos ou aditivos como um polímero ou um lípido.
6. Ivermectina amorfa de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ter uma temperatura de transição vítrea medida por calorimetria diferencial de varrimento (DSC) superior a 100°C.
7. Ivermectina amorfa de acordo a reivindicação anterior caracterizada por ter uma temperatura de transição vítrea medida por calorimetria diferencial de varrimento (DSC) de cerca de 136°C.
8. Ivermectina amorfa de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por estar na forma de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula variando entre 0,5 pm e 4 pm.
9. Ivermectina amorfa de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizada por estar na forma de partículas em que 90% das partículas têm um tamanho de partícula inferior a 4 pm.
10. Uma formulação farmacêutica, caracterizada por compreender ivermectina amorfa de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, e um seu veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Um dispositivo médico caracterizado por incorporar ivermectina amorfa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou por incorporar uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 15.
12. Um método de preparação de ivermectina amorfa conforme a reivindicação 1, caracterizado por compreender os passos de preparação uma solução de ivermectina em pelo menos um solvente; remoção do solvente por alimentação da solução a um secador por atomização e recolha das partículas de ivermectina.
13. Um método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o solvente ser um solvente orgânico, uma mistura de solventes orgânicos, água ou mistura dos mesmos.
14. Método de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por a concentração de ivermectina na solução ser de aproximadamente 2% a aproximadamente 30% em peso do peso total da solução.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a concentração de ivermectina na solução ser de aproximadamente 3% a aproximadamente 7% em peso do peso total da solução.
16. Um método de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por compreender a secagem por atomização de uma solução de ivermectina num solvente, em que, além de ivermectina e solvente, a solução é isenta de qualquer outro ingrediente.
17. Ivermectina amorfa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para uso como medicamento.
18. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, para uso como medicamento em animais, incluindo humanos ou para uso veterinário.
19 Um dispositivo médico de acordo com a reivindicação 11, para uso no tratamento de uma condição médica.
20. Ivermectina amorfa, ou uma formulação farmacêutica, ou um dispositivo médico de acordo com a reivindicação 8 a 19, para uso no tratamento de patologias causadas por infeções internas por nemátodos, incluindo, mas não limitado a oncocercose ou cegueira dos rios, filariose ou elefantíase , estrongiloidose ou demodicose.
21. Ivermectina amorfa, ou uma formulação farmacêutica, ou um dispositivo médico de acordo com a reivindicação 17 a 19, para uso no tratamento da oncocercose ou cegueira dos rios em humanos.
22. Ivermectina amorfa, ou uma formulação farmacêutica, ou um dispositivo médico de acordo com a reivindicação 17 a 19 , para uso no tratamento de uma patologia causada por infeções ectoparasitárias incluindo, mas não se limitando a, infeções causadas por piolhos e ácaros.
Lisboa, 2 de Fevereiro 2021.
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