CN111170887A - 硝碘酚腈晶型及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及硝碘酚腈晶型，具体涉及硝碘酚腈晶型A、晶型B，及其制备方法与应用。所述硝碘酚腈晶型可以通过将硝碘酚腈热溶解于良性有机溶剂中，再加入纯化水中降温后析晶，过滤，干燥而得。本发明的硝碘酚腈晶型不仅具有性质稳定、纯度高、收率好的特点，还适于开发新剂型，用于家畜肝片吸虫病的治疗，有望解决临床用药靶向作用小、治疗窗窄的问题。

Description

硝碘酚腈晶型及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于兽药技术领域，具体涉及硝碘酚腈晶型及其制备方法与应用。

背景技术

硝碘酚腈，又名碘硝酚腈，硝羟碘苄腈，化学名称为4-羟基-3-碘-5-硝基苯甲腈(4-hydroxy-3-iodo-5-nitrobenzonitrile，4-cyano-2-iodo-6-nitropheno)，分子式为C₇H₃IN₂O₃，熔点为137～138℃，为淡黄色粉末，几乎无臭，微溶于水，可溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，对光敏感。其商品剂型为硝碘酚腈与甲基或乙基葡萄糖胺的灭菌水溶液针剂。硝碘酚腈是在20世纪60年代末，由法国罗纳梅里厄研究所研制开发的一种新型、对肝片吸虫有高效的合成药物，是目前临床上有效的抗肝片吸虫药之一，具有作用剂量小(10～20mg/kg)、使用方便、高效等优点。除对牛、羊、肝片吸虫、大片吸虫有良好效果外，对牛胰阔盘吸虫，羊前后盘吸虫，牛、羊捻转血矛线虫，猪肝片吸虫，犬钩虫亦有效。通过阻断虫体的氧化磷酸化过程，影响能量代谢而使虫体死亡。其结构式如下所示：

肌肉注射与皮下注射硝碘酚腈注射液对肝片吸虫的治疗效果相似，在实际临床中多采用皮下注射。然而在使用过程中呈现出了一定的毒副作用，如给药部位发生炎性肿胀，动物出现摇头、走路摇晃、呼吸急促甚至死亡等现象。同时，由于硝碘酚腈在血液中与血浆蛋白高度结合(结合率>97％)，使游离硝碘酚腈在组织内集聚量很少，以致在推荐剂量下，肝实质中的药物浓度不足以杀灭未成熟的幼虫。

不同晶型会对药物稳定性、溶解度、溶出速率、堆密度、流动性、悬浮稳定性、研磨期间的稳定性、蒸气压力、光学和机械性质、吸湿性、晶体尺寸、过滤性质、干燥、密度、熔点、降解稳定性等物理化学性质产生重要影响，从而造成其在使用过程中可能会存在不同的药效和生物利用度。因此，对固体或以固体粒子形式作用的药物产品，更有必要根据药物制剂本身特点选择合适晶型。

本发明以筛选稳定晶型为目的，解决硝碘酚腈肝靶向作用小，治疗窗窄的问题，为医药领域提供更多通过改变剂型来达到高效利用目的的技术方案奠定基础。

发明内容

本发明提供了一种硝碘酚腈晶型及其制备方法，目的在于开发出一种稳定性更好，临床疗效更确切的抗寄生虫病的药物晶型。

本发明的第一方面，提供了两种硝碘酚腈晶型，晶型A和晶型B。

所述晶型A的X射线粉末衍射图(图1)在2θ为6.8±0.2°，13.7±0.2°，20.7±0.2°，22.6±0.2°，25.6±0.2°，25.9±0.2°，26.6±0.2°，27.8±0.2°，33.3±0.2°，35.0±0.2°，38.3±0.2°，42.3±0.2°，43.9±0.2°，48.5±0.2°处有专属特征吸收峰。

所述晶型B的X射线粉末衍射图(图2)在2θ为7.1±0.2°，12.7±0.2°，14.0±0.2°，21.0±0.2°，21.4±0.2°，23.0±0.2°，24.5±0.2°，25.5±0.2°，25.9±0.2°，26.2±0.2°，26.9±0.2°，28.1±0.2°，32.4±0.2°，33.6±0.2°，35.2±0.2°，38.6±0.2°，42.6±0.2°，47.1±0.2°，48.7±0.2°处有专属特征吸收峰。

优选地，本发明提供的硝碘酚腈晶型A的X射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，本发明提供的硝碘酚腈晶型B的X射线粉末衍射图如图2所示。

第二方面，本发明还提供了硝碘酚腈晶型A和晶型B的制备方法，其步骤如下：

(1)将市售硝碘酚腈原料热溶解于有机良溶剂中，过滤；

(2)将步骤(1)中所得滤液进行减压浓缩，再加入纯化水降温析晶，过滤、干燥，得到硝碘酚腈晶型。

所用结晶设备选用本领域具有搅拌效果的常规结晶釜。

以下对制备过程进一步说明：

步骤(1)所述良溶剂的加入量与硝碘酚腈原料的体积质量比为1～7:1(ml/g)，优选为3～6:1。

步骤(1)中所述良溶剂能溶于水和/或与水互溶，选自腈类、酰胺类、砜类或四氢呋喃等有机溶剂中的一种或几种。

优选地，步骤(1)中所述良溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。

步骤(1)中所述制备晶型A的良溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。

步骤(1)中所述减压浓缩体积为至剩余药液体积为硝碘酚腈固体重量的1～5倍，优选为2～3倍。

步骤(2)中所述加入的纯化水与良溶剂的体积比为1:10～10:1，优选为1:2～5:1。

步骤(1)中所述制备晶型B的良溶剂为乙腈。

步骤(1)中所述热溶解温度为30～60℃。

步骤(2)中所述降温温度为-5～10℃。

步骤(2)中所述烘干干燥温度为30～80℃。

最后，本发明阐述了硝碘酚腈晶型A和晶型B在制备防治家畜寄生虫病的药物中的应用。

所述防治家畜寄生虫病的药物剂型包括片剂、粉剂、混悬口服液、混选浇泼剂、混悬注射液，但不限于以上剂型。

所述防治家畜寄生虫病的药物是用于牛、羊、猪。

所述防治家畜寄生虫病的药物为抗肝片吸虫药物。

有益效果：

1、本发明的精制工艺简单、易操作，适合工业化生产。使用该精制工艺得到的硝碘酚腈纯度在99％以上，甚至达到99.5％以上，大大提高了药物的药效。

2、使用该结晶工艺得到的多晶型稳定性好，不会发生晶型转变、不存在吸湿现象。

3、该结晶工艺得到的A、B新晶型，在绵羊口服药代动力学试验中，药峰浓度(Cmax)较市售原料小，药时曲线下面积(AUCtotal)较市售原料大，证明本发明晶体物药效更强，安全阈值更大，适宜开发对动物更安全的制剂形式。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的硝碘酚腈晶型A的X射线粉末衍射图；

图2是本发明实施例2制备的硝碘酚腈晶型B的X射线粉末衍射图；

图3是本发明实施例3制备的硝碘酚腈晶型A的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下将通过实施例形式的具体实施方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。

通用测试方法：

X射线粉末衍射(XRD)仪器：日本Rigaku D/Max-2500型，辐射源：铜靶在室温条件下扫描，扫描范围：2.0～50.0°，扫描速率：8°/min，步长：0.02°；

纯度检测采用硝碘酚腈注射液进口兽药标准方法：COSMOSIL C18色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相：乙腈-水(60:40)，用磷酸将流动相pH值调至2.4；波长：240nm；流速：1.2ml/min；进样量：10μl。

实施例1

取硝碘酚腈原料10g，加入四氢呋喃30ml，升温至40℃溶解，过滤；将滤液减压浓缩至2倍体积，加入80ml纯化水，继续浓缩至2倍体积，降温至0～5℃，过滤，滤饼于40～50℃干燥得硝碘酚腈9.83g，收率为98.3％，纯度为99.62％。

对所得硝碘酚腈晶体物进行XRD测试，结果：

图1是实施例1得到的硝碘酚腈晶型的X射线粉末衍射图。从图中可以看出，XRD衍射2θ值＝6.8°，13.7°，20.7°，25.6°，25.9°，26.6°，27.8°，35.0°，42.3°处有专属特征吸收峰。此为本发明硝碘酚腈A晶型。

实施例2

取硝碘酚腈原料10g，加入乙腈60ml，升温至40℃溶解，减压浓缩至2倍体积，加入40ml纯化水，继续浓缩至2倍体积，降温至5～10℃，低温搅拌1小时，过滤，滤饼于50～60℃干燥得硝碘酚腈9.6g，收率为96.0％，纯度为99.37％。

对所得硝碘酚腈晶体物进行XRD测试，结果：

图2是实施例2得到的硝碘酚腈晶型的X射线粉末衍射图。从图中可以看出，XRD衍射2θ值＝7.1°，14.0°，21.0°，24.5°，25.5°，25.9°，26.2°，26.9°，28.1°，32.4°，35.2°，42.6°处有专属特征吸收峰。此为本发明硝碘酚腈B晶型。

实施例3

取硝碘酚腈原料10g，加入二甲基亚砜30ml，升温至40℃溶解，减压浓缩至2倍体积，加入60ml纯化水，继续浓缩至约1倍体积，降温至0～5℃，过滤，滤饼于60～80℃干燥得硝碘酚腈9.86g，收率为98.6％，纯度为99.13％。

对所得硝碘酚腈晶体物进行XRD测试，结果：

图3是实施例3得到的硝碘酚腈晶型的X射线粉末衍射图。从图中可以看出，XRD衍射2θ值＝6.7°，13.7°，20.6°，22.7°，25.6°，25.9°，26.7°，27.7°，33.2°，35.0°，42.3°处有专属特征吸收峰。此为本发明硝碘酚腈A晶型。

实施例4

取硝碘酚腈原料10g，加入N,N-二甲基乙酰胺40ml，升温至60℃溶解，减压浓缩至2倍体积，加入50ml纯化水，继续浓缩至约1倍体积，降温至-5～0℃，过滤，滤饼于40～50℃干燥得硝碘酚腈9.52g，收率为95.2％，纯度为99.53％。

对所得硝碘酚腈晶体物进行XRD测试，结果：

XRD衍射2θ值＝6.8°，13.6°，20.6°，25.7°，25.8°，26.7°，27.8°，35.1°，42.3°，43.9°处有专属特征吸收峰。此为本发明硝碘酚腈A晶型。

实施例5硝碘酚腈晶型稳定性研究

对该多晶型进行稳定性研究，结果如下：

表1硝碘酚腈晶型A/B稳定性研究

由上表可知，在稳定性验证条件下，本发明所得硝碘酚腈晶型，含量、外观及晶型等均无明显变化，稳定性好。且无吸湿性，可以更好地应用到药物制剂中。

实施例6绵羊口服药代动力学研究

四头公(同性别)绵羊，6～8月龄，被随机分成两个试验组(n＝2)，分别灌胃给药市售硝碘酚腈无定型原料和本发明A晶型、B晶型，剂量为10mg/kg体重，通过颈静脉取血样，分别在给药前和给药后2h、4h、8h、12h、1d、2d、3d、5d、7d、10d、15d、20d、25d、30d取样，利用高效液相色谱法分析血浆中NTX，进行定量，并统计药代动力学参数，如表2所示：

表2本发明实施例和市售无定型硝碘酚腈口服平均(±SEM)药代动力学参数

由以上试验结果可知，本发明实施例硝碘酚腈晶型A和晶型B较市售原料，达峰时间T_1/2更长，药峰浓度C_max更低，药时曲线下面积AUC_total更大，说明本发明硝碘酚腈晶型在一定程度上能够增加药物疗效，延长作用时间，还有可能起到降低毒性的作用。

最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种硝碘酚腈晶型A，其特征在于，所述晶型使用CuKa射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，其特征峰在2θ为6.8±0.2°，13.7±0.2°，20.7±0.2°，25.6±0.2°，25.9±0.2°，26.6±0.2°，27.8±0.2°，35.0±0.2°，42.3±0.2°处显示。

2.根据权利要求1所述的硝碘酚腈晶型A，其特征在于，所述晶型A使用CuKa射线粉末衍射图中，其特征峰还包括2θ为22.6±0.2°，33.3±0.2°，38.3±0.2°，43.9±0.2°，48.5±0.2°中的一种或几种。

3.一种硝碘酚腈晶型B，其特征在于，所述晶型使用CuKa射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，其特征峰在2θ为7.1±0.2°，14.0±0.2°，21.0±0.2°，24.5±0.2°，25.5±0.2°，25.9±0.2°，26.2±0.2°，26.9±0.2°，28.1±0.2°，32.4±0.2°，35.2±0.2°，42.6±0.2°处显示。

4.根据权利要求3所述的硝碘酚腈晶型B，其特征在于，所述晶型B使用CuKa射线粉末衍射图中，其特征峰还包括2θ为12.7±0.2°，21.4±0.2°，23.0±0.2°，33.6±0.2°，38.6±0.2°，47.1±0.2°，48.7±0.2°中的一种或几种。

5.一种如权利要求1-4中任一所述的硝碘酚腈晶型的制备方法，其特征在于，所述制备步骤为：

(1)将硝碘酚腈原料热溶解于有机良溶剂中，过滤；

(2)将步骤(1)中所得滤液减压浓缩，再入加纯化水降温析晶，经过滤、干燥，得到硝碘酚腈多晶型。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机良溶剂的加入量与硝碘酚腈原料的体积质量比为1～7:1；步骤(2)中所述纯化水的加入量与良溶剂的体积比为1:10～10:1。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机良溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种时，制备得到硝碘酚腈晶型A；步骤(1)中所述有机良溶剂为乙腈时，制备得到硝碘酚腈晶型B。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述热溶解温度为30～60℃；步骤(2)中所述降温温度为-5～10℃，烘干干燥温度为30～80℃。

9.如权利要求1-4中任一所述的硝碘酚腈晶型在制备用于防治家畜寄生虫病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的硝碘酚腈晶型的应用，其特征在于，所述防治家畜寄生虫病的药物为抗肝片吸虫药物。

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