KR20230156705A - 질병을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물 - Google Patents

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KR20230156705A
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밍신 치앤
로드니 호
타이 첸
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통리 바이오메디컬 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본원은 (R)-프라지콴텔((R)-praziquantel), 무수(R)-2(시클로헥산카르보닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4(11bH)(anhydrous (R)-2(cyclohexanecarbonyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a] isoquinolin-4(11bH))의 새로운 다형체, 이러한 다형체를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간과 동물에서 인수공통 감염병 및 기생충 질환의 제어, 치료 및 예방을 위한 향상된 사용 방법을 제공하며, 여기에는 본 발명의 약학적 제제로 약학적 유효량의 활성제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

질병을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물
본 발명은 일반적으로 (R)-프라지콴텔((R)-praziquantel), 무수(R)-2(시클로헥산카르보닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소퀴놀린-4(11bH)(anhydrous (R)-2(cyclohexanecarbonyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a] isoquinolin-4(11bH))의 새로운 다형체, 이러한 다형체를 포함하는 조성물, 이러한 다형체를 포함하는 약학적 제제의 제조 방법 및 질환 치료를 위한 이러한 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
편형동물문의 기생 편충은 척추동물을 감염시키고(내부 기생) 이에 침입하는(표면 기생) 다양한 범위의 유기체를 의미한다. 인간, 애완 동물 및 생산 가축의 일반적인 기생충 감염 및 인수공통 감염 외에도, 어류를 포함한 수산 양식 생물이 다양한 편형동물 기생충의 최종 및 중간 숙주 역할을 한다. 전 세계적으로 5억 명 이상의 사람이 수많은 인수공통 기생충 감염증으로 고통받거나 위험에 처해 있는 것으로 추정되며, 전 세계 사람과 동물의 건강에 큰 위협이 되고 있다.
프라지콴텔은 합성 피라진 이소퀴놀린 유도체이며, 백색 또는 황백색의 결정성 분말로, 맛이 쓰며 광범위한 조충(촌충) 및 흡충에 대한 매우 효과적이고 폭넓은 효능을 지닌 항기생충제로 전 세계적으로 인정받고 있다. 프라지콴텔은 인간 의학 및 수의학에서 모두 중요한 항-편형동물 기생충 치료제이다. 프라지콴텔은 일본주혈흡충증, 방광주혈흡충병, 만손주혈흡충증, 간흡충증, 폐흡충증, 만손고충증, 비대흡충증, 포충증, 조충증, 낭충증 등과 같은 질병 치료에 널리 사용되며, 인간 외에도 가금류 가축 및 수산 양식 생물을 포함하는 동물의 항기생충 치료제로도 널리 사용된다.
현재 시판되고 있는 프라지콴텔은 (R)-프라지콴텔 50%와 (S)-프라지콴텔 이성질체 50%로 구성된 라세미 화합물이다. 과학자들은 라세미 프라지콴텔에서 이 두 가지 순수한 광학 이성질체를 분리하여 얻었으며, 전임상 연구와 예비 임상 시험을 통해 (R)-프라지콴텔은 프라지콴텔의 활성 구충 성분인 반면, (S)-프라지콴텔은 비활성이거나 유해할 수 있다는 사실을 발견하였다. 따라서, (R)-프라지콴텔의 개발은 효능이 더욱 뛰어나고 부작용이 적으며 치료 순응도를 높일 수 있는 잠재적인 임상적 가치를 가진다.
다수의 저분자 약물 또는 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredients, API)이 다양한 결정 형태, 즉 결정 다형(polymorph)으로 존재할 수 있다는 것은 잘 알려진 사실이다. 특히, 결정 격자에 물을 포함시켜 결정 수화물을 형성하면 열역학적 불확실성으로 인해 제형이 어려운 원료의약품(drug substance)이 생성된다. 화학량론적 및 비화학량론적 반응 외에도 수화물의 안정성 변화는 해결이 쉽지 않은 추가적인 문제를 야기한다. 다형체는 용해도, 안정성 및 생물학적 이용 가능성에 영향을 미치는, 예측할 수 없고 바람직하지 않은 물리적, 화학적 및 약학적 특성을 보일 수 있다. 이러한 다형 결정형 또는 그 혼합물의 예측 불가능성으로 인해 이러한 완제의약품을 사람과 동물에게 투여 시 그 안전성과 효능을 보장할 수 없게 된다. 따라서 원료의약품 및 완제의약품의 물리화학적 특성, 제조, 유통기한 및 생물학적 활성은 미국 식품의약국(FDA)을 비롯해 전 세계의 기타 규제 기관에 의해 엄격하게 규제된다.
(R)-프라지콴텔은 일반적으로 반수화물 또는 일수화물 형태로 존재하는 것으로 알려져 있다(Meyer et al., 2009 및 Cedillo-Cruz et al., 2014). 이 분자의 이론적 중량 감소는 일수화물의 경우 5.7 %, 반수화물의 경우 2.8 %로 추정된다. 중국 발명 특허 CN104327077A는 다음과 같은 7개의 회절 피크를 가지는 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)의 (R)-프라지콴텔의 결정형을 개시하였다: 2-Theta 6.9±0.2°, 8.3±0.2°, 15.1±0.2°, 17.4±0.2°, 19.8±0.2°, 21.9±0.2°, 및 24.3±0.2°. 그러나, 아직까지 특정 (R)-프라지콴텔 결정형을 포함하는 제제 및 그 저장 안정성에 대해서는 보고된 바가 없다.
활성 제약 성분은 응력 관련 온도, 용매 및 습도를 포함하는 다양한 제약 가공 및 저장 조건에 노출되기 때문에 제약 가공 및 저장 과정에서 수화물 및 키랄 약물 분자의 잠재적 변화를 제어하고 최종 제형을 개발하는 데 어려움이 있다. 따라서, 화합물 제조, 가공, 배합 또는 투여에 있어 다른 고체 형태에 비해 이점을 제공하는 (R)-프라지콴텔의 새로운 결정형을 식별하고 특징화하는 것이 바람직하다. 선택된 다형체를 안정적으로 제조할 수 있는 능력 또한 완제의약품의 성공을 결정하는 중요한 요소이다.
이제 놀랍게도, (R)-프라지콴텔이 매우 안정적인 무수 결정으로 존재할 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 매우 안정적인 형태는 산업 규모의 완제의약품으로 개발될 수 있는 원료의약품의 재현 가능한 높은 순도와 바람직한 물리화학적 특성 및 약학적 특성을 보여준다.
일 양태에서, 본 개시는 (R)-프라지콴텔의 새로운 다형으로 B형(Form B)을 제공한다.
일 양태에서, B형은 (R)-프라지콴텔 무수물이고 X-선 회절(XRPD) 패턴의 13.1±0.2°, 바람직하게는 13.1±0.1°의 2세타 값에서 특징적 피크를 가진다. 본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 화합물의 분자당 0.2몰 이하의 물을 함유하는 화합물의 결정형을 지칭하며, 따라서 실질적으로 무수물이라고 기술될 수 있다.
또 다른 양태에서, B형은 표준 칼피셔 수분측정법으로 측정된 수분 함량이 0 내지 1% w/w(0.17몰의 물과 등가), 바람직하게는 0 내지 0.6%, 더욱 바람직하게는 0 내지 0.5%인 (R)-프라지콴텔 무수물이다. 구체적인 양태에서, B형은 수분 함량이 약 0.26%인 (R)-프라지콴텔 무수물이다((R)-프라지콴텔:물 비율 20:1 이하).
일 양태에서 본 발명의 결정형 B형은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된다"란 화학식 B 화합물의 특정 결정형이 불순물로부터 적어도 부분적으로 단리된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 결정형 B형은 약 1% 미만 또는 약 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 불순물은 일반적으로, 예를 들어, 다른 결정형, 다른 물질 및 그 광학 이성질체를 포함하는, 실질적으로 단리된 결정형이 아닌 모든 것을 포함한다.
일 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형은 (R)-2-(시클로헥산카르보닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a] 이소퀴놀린-4(11bH)-온((R)-2-(cyclohexanecarbonyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a] isoquinolin-4(11bH)-one)이고, 결정수 함량은 분자당 0.2몰 미만이다.
특정 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형은 (R)-2-(시클로헥산카르보닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a] 이소퀴놀린-4(11bH)-온이고, 결정수 함량은 분자당 약 0.1몰이다.
특정 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형은 (R)-2-(시클로헥산카르보닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a] 이소퀴놀린-4(11bH)-온이고, 결정수가 없다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 100% 상대 강도로 8.6±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 3% 이상의 상대 강도로 13.1±0.2°에서 회절 피크가 나타난다. 일부 바람직한 구현예에서, 13.1±0.2° 회절 피크의 상태 강도는 7% 미만이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 13.1±0.2° 회절 피크의 상태 강도는 5% 미만이다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 17.9±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 19.3±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 20.1±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 20.9±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 22.3±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 24.8±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 27.8±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 31.2±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 34.5±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
일부 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 13.1±0.2°, 15.3±0.2°, 17.9±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°, 및 24.8±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 13.1±0.2°, 13.8±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 16.9±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°, 24.8±0.2°, 25.8±0.2°, 27.8±0.2°, 및 31.2±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 13.1±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°, 24.8±0.2°, 27.8±0.2°, 31.2±0.2°, 및 34.5±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
또 다른 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 13.1±0.2°, 13.8±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 16.9±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°, 24.8±0.2°, 25.8±0.2°, 27.8±0.2°, 31.2±0.2° 및 34.5±0.2°에서 회절 피크가 나타난다.
일부 양태에서, (R)-프라지콴텔 B형의 수분 함량은 0.6%(w/v) 미만이다. 일부 다른 양태에서, 표준 칼피셔 수분측정법으로 측정된 (R)-프라지콴텔 B형의 수분 함량은 0.3%(w/v) 미만이다.
일 양태에서, 본 개시의 무수 결정은 물리적으로 복굴절 막대 모양 결정 또는 침상 결정의 응집체로 이루어진 백색 분말로 수득된다.
대표적인 예로, (R)-프라지콴텔 B형의 X-선 회절 패턴(Cuk α 방사선)은 도 1과 실질적으로 동일하다.
대표적인 예로, 무수 결정형 B형은 흡열 피크가 약 112.5℃인 시차주사 열량측정법(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 서모그램으로 특징화된다.
(R)-프라지콴텔의 새로운 결정형 B형은 알려진 모든 반수화물 및 일수화물 결정형에 비해 수분 함량이 훨씬 적다. 놀랍게도, 이것은 다양한 저장 조건에서 장기적인 안정성도 보여준다.
일 양태에서, 본 개시는 유익한 치료 작용을 할 수 있는 (R)-프라지콴텔의 하나 이상의 결정형, 특히 B형을 포함하는 약학적 제제를 제공한다. 본 발명의 관련된 목적은 (R)-프라지콴텔의 약학적 제제를 필요로 하는 대상체에서 바람직한 약동학적 반응을 유도하고 유지할 수 있게 하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 결정은 단독으로 투여되거나, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합한 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있으며, 그 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로, 그리고 표준 약학적 관행에 의해 결정된다. 본 발명의 또 다른 목적은 이러한 제제를 사용하여 흡충, 조충 및 기타 기생충에 의한 감염을 통해 매개되는 주혈흡충증 및 기타 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다. 대상체는 바람직하게는 동물일 수 있고, 더욱 바람직하게는 온혈동물일 수 있으며, 더더욱 바람직하게는 포유동물, 예컨대 인간 또는 비-인간 포유동물 또는 어류일 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 치료되는 대상체의 경구 섭취를 위해 정제, 캡슐, 환제, 츄(chew), 당의정, 트로키제, 액상, 반고형 겔 및 페이스트, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다.
또한, 정맥내 투여 또는 피하 투여를 위해, 조성물은 용액, 바람직하게는 행크스 용액(Hanks's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 생리 식염 완충액과 같은 생리적 완충액으로 제형화될 수 있다. 상기 용액은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 멸균 용액으로 제형화된다.
조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 담체 또는 부형제는 고형, 반고형 또는 액상 물질일 수 있으며, 이는 활성 성분의 비히클 또는 매체로서 기능할 수 있다. 조성물은 상술된 제형 외에도 데포제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 주입(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 혈관내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
추가적으로, 조성물은 고체 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방형 약물전달시스템을 사용하여 전달될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 예를 들어, 결합제(예를 들어, 전호화(pregelatinized) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 메틸셀룰로오스), 충전제(예를 들어, 유당, 미정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아린산마그네슘, 탈크 또는 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 전분글리콜산나트륨), 또는 습윤제(예를 들어, 라우릴황산나트륨)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐 또는 츄 또는 페이스트의 형태일 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 또는 반고형 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 구성하기 위한 소프트 츄 또는 페이스트 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화 식용유지), 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 가용화제(예를 들어, 시클로덱스트린), 비수성 비히클(예를 들어, 수소화 식물성 기름, 아몬드 오일, 오일 에스터 또는 에틸 알코올) 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라하이드록시벤조산 에스터 또는 소르브산, 벤질알코올, 벤조산나트륨, 소르브산칼륨)와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 개시에 따라 일 구현예에서, (R)-프라지콴텔 B형의 약학적 제제를 갖는 정제를 제공한다.
또 다른 구현 예에 따르면, 약학적 제제는 (R)-프라지콴텔 B형 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 약학적 제제는 (R)-프라지콴텔 B형 40-80 중량%와 약학적으로 허용되는 부형제 20-60 중량%를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 제제는 (R)-프라지콴텔 B형 50-70 중량%와 약학적으로 허용되는 부형제 30-50 중량%를 포함한다.
또한, 부형제는 붕해제, 결합제, 충전제, 계면활성제/가용화제, 활택제, 향미제, 희석제, 부착 방지제, 윤활제, 코팅제 등을 포함한다.
붕해제의 예는 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 저농도 HPC, 카르복시메틸전분나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 나트륨 CMC, 칼슘 CMC, 카르복시메틸전분, 하이드록시프로필전분, 변성전분, 결정질셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨(CMS-Na), 탄산칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 검, 마그네슘알루미늄실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린칼륨, 알긴산나트륨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 전분 중 하나 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
바람직하게는, 붕해제는 제제의 약 2 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 붕해제는 제제의 약 2 중량% 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 붕해제는 전분글리콜산나트륨(CMS-Na)이고 그 ?t량은 2-8%이다.
결합제의 예는 폴리비닐피롤리돈(포비돈으로도 알려짐), 포비돈 K30, 폴리에틸렌글리콜, 아카시아, 알긴산, 한천, 칼슘카라기난, 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨), 덱스트린, 젤라틴, 아라비아검, 구아검, 트라가칸스, 알긴산나트륨 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 결합제는 제제의 약 1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 결합제는 포비돈 K30이고 그 ?t량은 2-8%이다.
희석제 또는 충전제의 예는 Tabletose 상표의 유당(예를 들어, 분무 건조 유당, a-락토스, β-락토스), Pharmatose 상표의 다양한 등급의 유당 또는 기타 시판되는 유당의 형태, 락티톨, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 크로카멜로오스나트륨, 미정질 셀룰로오스(예를 들어, Avicel 상표의 미정질 셀룰로오스(MCC)), 미정질 셀룰로오스 PH101, 하이드록시프로필셀룰로오스, L-하이드록시프로필 셀룰로오스(저치환), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스 폴리머(예를 들어, 메토셀A, 메토셀A4C, 메토셀A15C, 메토셀A4M), 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸렌, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 전분 펠릿(Non-Pareil Seed), 당 펠릿(sugar sphere) 및 기타 셀룰로오스 유도체, 콩단백질 미립자, 전분 또는 탁한 전분(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분 포함) 및 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 담체, 희석제 또는 충전제는 조성물의 약 2 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 희석제 또는 충전제는 MCC이고 그 ?t량은 35-45%이다.
계면활성제 또는 가용화제의 예는 폴리소르베이트(tween 80), 황산도데실나트륨(라우릴황산나트륨, SLS), 라우릴디메틸아민산화물, 도큐세이트나트륨, 폴록사머(poloxamer 188) 세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB), 폴리에톡실화알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 옥톡시놀, N, N-다이메틸도데실아민-N-옥사이드, 헥사데실트리메틸암모늄브로마이드, 폴리옥시에틸렌10라우릴에테르, brij, 담즙산염(소듐디옥시콜레이트, 콜산나트륨), 폴리옥실피마자유, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HPβCD), β-시클로덱스트린, 설포부틸에테르β-시클로덱스트린(SBEβCD),레시틴, 염화메틸벤제토늄, 카르본산염, 술폰산염, 석유술폰산염, 알킬벤젠술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 올레핀술폰산염, 알킬황산염, 황산염, 황화천연유 및 지방, 황화에스테르, 황화알카놀아미드, 알킬페놀, 에톡실화 및 황화, 에톡실화 지방족 알코올, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 카르복실산에스테르 폴리에틸렌글리콜 에스테르, 무수소르비톨에스테르 및 에톡실화 유도체, 지방산의 글리콜 에스테르, 카르복실산아미드, 모노알카놀아민 응축물, 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드, 4급 암모늄염, 아미드 결합 아민, 폴리옥시에틸렌알킬 및 지환식아민, N, N, N 테트라키스 치환 에틸렌디아민 2-알킬 1-하이드록시에틸 2-이미다졸린, N-코코 3-아미노프로피온산/나트륨염, N-탈로 3-이미노다이프로피오네이트 이나트륨, N-카르복시메틸 n 디메틸 n-9 옥타데세닐 암모늄하이드록사이드, n-코코아미드에틸 n-하이드록시에틸글리신나트륨염 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
바람직하게는, 계면활성제는 제제의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 계면활성제 또는 가용화제는 SLS이고 그 ?t량은 1-3%이다. 더욱 바람직하게는, 정제 내 SLS의 함량은 0.9-1%이다.
바람직하게는, 활택제, 부착 방지제 및 윤활제가 본 개시의 약학적 제제에 사용되며, 여기에는 스테아르산 및 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 기타 금속 스테아르산염), 탈크, 왁스(예를 들어, 미정질 왁스) 및 글리세리드, 경질 광유, PEG, 실리카산 또는 이의 유도체 또는 염(예를 들어, 규산염, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소 및 이의 중합체, 크로스포비돈, 마그네슘 알루미노규산염 및/또는 마그네슘 알루미노메타규산염), 지방산의 자당 에스테르, 수소화 식물성 기름 (예를 들어, 수소화 피마자유) 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 활택제, 부착 방지제 및 윤활제는 제제의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 활택제, 부착 방지제 및 윤활제는 제제 또는 이의 적절한 혼합물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고 그 ?t량은 0.3-2%이다.
바람직한 일 구현예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고 그 ?t량은 0.25-5%이다.
바람직한 일 구현예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고 그 ?t량은 0.3-3%이다. 시험 결과, 스테아릴푸마르산나트륨을 윤활제로 사용할 경우 색 변화가 관찰되지 않은 반면, 일부 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)는 고온(예컨대, 60℃)에서 저장 시 색 변화의 문제가 있을 수 있다.
추가의 또 다른 구현예에 따르면, 약학적 제제는 2-10 중량%가 붕해제, 2-30 중량%가 결합제, 2-40 중량%가 충전제, 0.5-2 중량%가 계면활성제(또는 안정화제/가용화제), 0.3-0.8 중량%가 윤활제인 정제이다.
또 다른 구현예에서는, 정제의 2-10 중량%가 붕해제, 2-10 중량%가 결합제, 30-40 중량%가 충전제, 0.3-3 중량%가 윤활제이다.
추가의 또 다른 구현예에 따르면, 부형제는 포비돈 K30을 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 정제의 1-4 중량%가 포비돈 K30이다. 또 다른 구현예에 따르면, 정제 1정은 10-600 mg (R)-프라지콴텔 B형을 포함하며, 바람직하게는 50-600 mg, 바람직하게는 20-300 mg, 더욱 바람직하게는 50-300 mg, 더욱더 바람직하게는 50-150 mg을 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, 정제는 (R)-프라지콴텔 B형 40-80 중량%, MCC 30-50 중량%, SLS 0.5-2 중량%, CMS-Na 2-8 중량%, 포비돈 K30 1-8 중량%, 콜로이드성 이산화규소 0.3-2 중량%, 스테아릴푸마르산나트륨 0.1-5 중량%를 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 정제는 (R)-프라지콴텔 B형 40-60 중량%, MCC 30-50 중량%, SLS 0.5-2 중량%, CMS-Na 5-8 중량%, 포비돈 K30 1-5 중량%, 콜로이드성 이산화규소 0.3-1 중량%, 스테아릴푸마르산나트륨 0.3-3 중량%를 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 정제는 (R)-프라지콴텔 B형 40-60 중량%, MCC 30-50 중량%, SLS 0.5-2 중량%, CMS-Na 5-8 중량%, 포비돈 K30 1-5 중량%, 콜로이드성 이산화규소 0.3-1 중량%, 스테아릴푸마르산나트륨 2-5 중량%를 포함한다.
또한, (R)-프라지콴텔 B형의 입자 크기는 150 μm 미만이며, 바람직하게는 입자의 90% 이상이 약 100 μm 미만이고, 더욱 바람직하게는 약 50 μm 미만이며, 더욱더 바람직하게는 약 20 μm 미만이다. 또 다른 구현 예에서, 특히 더욱 바람직하게는, 입자의 90% 이상이 약 0.2 μm 미만의 입자 크기를 갖는다.
또한, 본 발명은 온혈동물, 특히 고양이 및 개와 같은 반려동물의 체내 및 체외 기생충 감염에 대한 치료, 제어 및 예방을 위한 수의학적 경구용 반고형 균질 구충제 조성물을 제공한다. 기본적으로 (R)-프라지콴텔 B형 및 적어도 벤즈이미다졸(알벤다졸) 또는 거대고리 락톤(목시덱틴 및 이베르멕틴), 또는 트리벤디미딘 또는 밀베마이신 옥심 또는 기타 항기생충제 중 하나를 포함하는 이 경구용 연질 조성물 또는 페이스트는 예를 들어, 증점제, 습윤제, 보존제, pH 조절제, 착색제, 향료, 결합제, 충전제, 점도 조절제 및 불투명화제 또는 분산제, 산화방지제 및 완충제와 같은 수의학적으로 허용되는 불활성 성분을 추가로 함유할 수 있다
본 발명의 균질한 페이스트에 제공되는 용매는 제1 구충제 (R)-프라지콴텔 및 적어도 하나의 벤즈이미다졸(알벤다졸) 또는 트리벤디미딘, 또는 마크롤라이드 구충 화합물(밀베마이신 옥심)을 모두 용해시키는 극성 용매이다. 이러한 용매는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 포르말, 1-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸설폭사이드(DMSO)를 포함한다.
본 발명에 의해 고려되는 증점제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 증점제로 기능하는 화합물은 예를 들어, 셀룰로오스, 전분, 천연 검, 모노티오글리세롤, 합성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 (메타)아크릴산염의 중합체 및 공중합체) 등을 포함한다. 특히 바람직한 증점제는 하이드록시프로필셀룰로오스, 잔탄검 및 하이드록시에틸전분이다. 증점제는 약 3 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
불투명화제는 특정 파장의 특정 광 및/또는 에너지를 흡수 및/또는 반사하기 위해 첨가될 수 있으며, 이로 인해 제형의 안정성을 향상시킬 수 있다. 불투명화제는 예를 들어, 산화아연 또는 이산화티탄을 포함하며, 약 0.5 내지 2.5%의 양으로 존재할 수 있다. 이산화티탄이 특히 바람직하다. 이러한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
조성물에 사용될 수 있는 습윤제는 글리세롤(본원에서 글리세린이라고도 함), 프로필렌글리콜, 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 다양한 등급의 폴리에틸렌글리콜도 습윤제로 사용될 수 있다.
본 개시의 조성물에는 수의학적 경구용 조성물의 기호성을 향상시키기 위해 많은 향미제가 사용될 수 있다. 바람직한 향미제는 동물에서 유래하지 않은 것이다. 다양한 구현예에서, 과일, 육류(돼지고기, 쇠고기, 닭고기, 생선, 가금류를 포함하지만, 이로 제한되지 않음), 야채, 치즈, 베이컨, 치즈 베이컨 및/또는 인공 향료에서 유래한 향미 성분이 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는 산화방지제와 같은 다른 비활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 화합물은 당업계에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 조성물에는 활성제의 분해를 억제하기 위해 산화방지제가 첨가될 수 있다. 적합한 산화방지제는 아스코르브산, 푸마르산, 아스코르브산 나트륨, BHA(부틸화 하이드록시아니솔) 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 산화방지제는 일반적으로 조성물 총 중량에 대하여 약 0.01 내지 약 2.0 중량%(w/w)의 양으로 첨가되며, 특히 약 0.05 내지 약 1.0 중량%가 바람직하다.
본 개시에 따라 또 다른 구현 예에서, 인간 또는 동물의 기생충 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상기 제제를 기생충 질환을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, (R)-프라지콴텔을 함유하는 약학적 제제는 주혈흡충증, 간흡충증, 폐흡충증, 또는 비대흡충증, 조충증, 낭충증, 포충증을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 많은 인수공통 기생충 질환을 치료하는 데 좋은 전망을 보여준다. 특히, 약학적 제제는 주혈흡충 종(예를 들어, 메콩주혈흡충, 일본주혈흡충, 만손주혈흡충 및 방광주혈흡충)에 의한 감염, 및 간흡충, 간디스토마, 타이간흡충에 의한 감염 또는 개조충 또는 고양이조충을 포함하는 촌충에 의한 위장관 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 약학적 제제는 낭충증 및 신경낭미충증(NCC)의 치료에 사용될 수 있다. 약학적 제제는 다른 구충제, 항주혈흡충제 및 항흡충제와 병용하여 치료될 수 있는 건강 상태의 치료에도 유용하다. 또한, 약학적 제제는 예를 들어, 개 및 고양이에서 촌충 및 다양한 종류의 십이지장충, 회충, 편충 및 개심장사상충과 같은 사상충의 제거를 위해 벤즈이미다졸 또는 트리벤디미딘 또는 마크롤라이드 화합물(목시덱틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 옥심) 및사이클-옥타뎁시펩타이드(에모뎁시드)와 조합하여 수의 약품에 사용될 수 있다. 약학적 제제는 인간, 버팔로, 양, 돼지, 말, 흰담비, 조류, 친칠라, 생쥐, 쥐, 햄스터, 저빌 및 기니피그에서 촌충을 제거할 수 있으며, 그 밖에도 파충류 및 다양한 어류에서 촌충 및 흡충을 제거하기 위해 수산 양식 생물 및 어류에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 기생충은 포유동물의 장에 사는 납작하고 마디가 있는 촌충이다 감염 시 살아있는 촌충 유충은 낭종을 형성한다. 일단 소화관 안으로 들어가면 유충은 성체 촌충으로 자라 숙주에게 증상을 일으킬 수 있다. 촌충은 위장관에 감염을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 낭충증은 인간의 몸에 있는 촌충 유충과 관련된 질환 중 하나이다. 촌충은 유구조충, 무구조충, 소형조충, 개조충, 고양이조충을 포함한다.
일부 구현예에서, 기생충은 유럽 메기, 부시리, 블랙크래피, 얼룩매가오리, 금붕어, 구피, 큰가시고기, 서호주 듀피시(dhufish), 은농어(silver perch)의 ancylodiscoides vistulensis, Cleidodiscus sp., Clemacotyle australis, Dactylogyrus sp., Gyrodactylus aculeati, Gyrodactylus turnbulli, Haliotrema abaddon, Lepidotrema bidyanain, 선샤인 배스(sunshine bass), 얼룩메기, 초어, 백련어의 Digenean, Clinostomum complanatum, Clinostomum marginatum, Diplostomum spathaceum, 보니테일 처브(Bonytail chub), 초어, 레드샤이너(red shiner), 붉돔의 촌충(Bothriocephalus acheilognathi), 참다랑어의 주혈흡충 aporocotylid blood fluke, 남방 참다랑어(Thunnus maccoyii), 대서양 참다랑어(Thunnus thynnus), 태평양 참다랑어(Thunnus orientalis)의 혈관내 흡충 Cardicola forsteri 및 Cardicola orientalis를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 수생 동물의 단생류이다.
일부 구현예에 따르면, 인간 및 동물에 사용하기 위해 (R)-프라지콴텔 결정형 B형과 조합할 수 있는 추가적으로 적합한 항기생충제는 티니다졸, 메트로니다졸, 멜라소프롤, 에플로르니틴, 리팜핀, 암포테리신 B, 펜타미딘, 스티보글루콘산나트륨, 메글루민안티몬산염, 플루코나졸, 아르테수네이트, 아르테메테르, 및 디하이드로아르테미시닌, 퀴닌, 퀴니딘, 클로로퀸, 아토바쿠온-프로구아닐, 아르테메테르-루메판트린, 메플로퀸, 독시사이클린, 클린다마이신, 파로모마이신, 아토바쿠온, 니타조사나이드, 아지트로마이신, 푸마길린, 파로모마이신, 디록사니드, 레바미솔, 세크니다졸, 오르니다졸, 요오도퀴놀, 디록사니드푸로에이트, 클린다마이신, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 디미나진, 트립판 블루, 옥삼니퀸, 니클로사미드, 에모뎁시드, 알벤다졸, 펜벤다졸, 메벤다졸, 트리벤디미딘, 티아벤다졸, 피란텔, 펜벤텔, 모란텔, 모네판텔, 더콴텔, 디에틸카바마진, 밀베마이신 옥심, 이버멕틴, 에프노멕틴, 셀라멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴 및 아바멕틴을 포함하는 군에서 선택된 하나 이상이다.
본 개시에 따라 추가의 또 다른 구현예에서, 만성 주혈흡충증 또는 다른 질환이 진행되는 동안 사이토카인에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 대상체에서 전섬유성 및 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 반응을 조절하는 방법을 제공한다. 방법은 상기 제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 사이토카인의 예는 숙주 면역 세포에 의해 생산되는 인테그린, 피브로넥틴, 인터페론-γ, 인터루킨(IL)-2，IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,TNF-α 및 TGF-β1을 포함한다. 이러한 질환의 예는 만성 주혈흡충증으로 인한 염증 및 자가면역, 재생 및 간섬유증 등을 포함한다. 방법은 (R)-프라지콴텔 결정형 B형 제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
치료제는 (R)-프라지콴텔 결정을 포함하며, 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 전형적인 투여 형태는 본원에 제공된 (R)-프라지콴텔 결정 형을 포함하며, 투여량 범위는 1일 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg 사이이고, 1일 1회 투여량으로 아침에 투여하거나 또는 1일 투여량을 분할하여 음식과 함께 복용한다. 투여 단위는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 또는 1000 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
추가의 또 다른 구현예에서, 방법은 (R)-프라지콴텔 B형의 1일 총 투여량을 사람의 경우 10 mg/kg 초과, 개 또는 고양이의 경우 1 mg/kg 초과로 하여 대상체에게 1일 1회 이상 한 가지 이상의 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서 제형은 정제이다. 또 다른 구현예에서 제형은 캡슐, 츄 또는 페이스트이다.
다양한 구현예에서, 담당 의사는 대상체의 연령, 건강 및 성별, 그리고 질환의 중증도를 고려하여 투여량, 투여 경로 및 투여 요법을 변경할 수 있으며, 따라서 상기 투여량 범위를 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 약학적 조성물은 일반적으로 매일 1회 또는 여러 회로 분할하여 투여된다.
본 개시에 따라 추가의 또 다른 구현예에서, (R)-프라지콴텔 B형 및 약학적으로 허용되는 부형제의 유효량을 갖는 정제 및 기타 제형 조 조성물을 제공한다. 예를 들어, 정제를 대상체에 투여할 때 측정 가능한 약동학적 반을을 유지할 수 있다. (R)-프라지콴텔 정제의 약동학적 반응은 동일한 투여량의 (R)-PZQ 경구용 분산 정제 또는 (R)-PZQ의 50%를 활성 이성질체, 나머지 50% (S)-PZQ를 맛이 쓴 비활성 이성질체로 함유하는 캡슐 또는 시판되는 라세믹 프라지콴텔 정제에 비해 Tmax가 단축되고 혈장 노출(AUC 및 Cmax 값)이 증가하는 것을 특징으로 한다(실시예 8 참조).
다양한 구현예에서, 이러한 정제 및 기타 제형 조성물을 주혈흡충증, 간 및 폐 흡충 감염, 신경낭미충증, 조충증, 포충증 및 감염 과정에서 기생충 특이적 사이토카인에 의해 매개되는 기타 자가면역 및 염증성 섬유성 질환과 같은 인수공통 기생충 질환을 앓고 있는 대상체(환자 또는 동물)에 투여하는 치료 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 이러한 활성 제약 성분을 온혈동물, 특히 고양이, 개, 말, 닭, 돼지, 양 및 소, 그리고 조류에서 인수공통 기생충 질환을 앓고 있는 대상체(환자 또는 동물)에 투여하는 치료 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 이러한 활성 제약 성분을 인수공통 기생충 질환 및 단생류 기생충에 감염된 피부 질환과 같은 기타 질환을 앓고 있는 생산 어류 및 관상 어류를 포함하는 수산 양식 생물에 대해 약욕법으로 투여하는 치료 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 이러한 활성 제약 성분을 유럽 메기, 부시리, 소코가오리, 블랙크래피, 얼룩매가오리, 금붕어, 구피, 큰가시고기, 무지개 송어, 서호주 듀피시, 복어, 은농어, 볼락, 처브고등어, 태평양 참다랑어, 선샤인 배스, 얼룩메기, 초어, 백련어, 블루길, 잉어, 보니테일 처브, 레드 샤이너, 붉돔, 가자미를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 종결/중간 숙주인 생산 어류 및 관상 어류를 포함하는 수산 양식 생물에게 경구 삽관 또는 약용 사료로 투여하는 치료 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시는 (R)-2-(시클로헥산카르보닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a] 이소퀴놀린-4(11bH)-온 결정형 B형의 제조 방법을 제공하며, 이러한 제조 방법은 다음을 포함한다:
a) 화합물을 약 45oC에서 적어도 하나의 용매에 용해시켜 용액을 형성한다.
b) 용액에 다른 용매를 첨가하고 냉각시켜 고체를 형성한다.
c) 여과하여 고체를 분리한다.
d) 고체를 35±5℃의 진공(≤-0.08MPa) 상태에서 적어도 10시간 건조시켜 B형을 수득한다.
바람직하게는, 상기 하나의 용매는 무수 용매이다. 더욱 바람직하게는, 하나의 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소프로필알코올, 메탄올, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 메틸 t-부틸에테르, N, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔에서 선택되고, 반용매는 n-헵탄, n-헥산, 석유에테르 및 물 등에서 선택되거나, 이들의 조합이다.
바람직하게는, b) 단계에서 혼합물을 0~5℃에서, 더욱 바람직하게는 3℃에서 적어도 5시간 동안 냉각시킨다.
본 개시의 상기 양태 및 다른 양태, 특징 및 이점은 첨부된 도면과 함께 하기 상세한 설명으로부터 더욱 분명해질 것이다.
도 1은 (R)-프라지콴텔 B형의 대표적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.이 도에서 y축에는 2 초당 카운트(선형 눈금)가 표시되고 x축에는 2 세타 값이 도 단위로 표시된다.
도 2는 B형의 대표적인 열중량 분석(TGA) 곡선과 대표적인 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 제공한다. 온도는 x축에 ℃로 표시된다. 열 흐름은 W/g 단위로 오른쪽 세로 좌표(하단 곡선)에 표시되고 중량 감소는 % 단위로 왼쪽 세로 좌표(상단 곡선)에 표시된다.
도 3은 본 개시의 실시예 8에 따라 건강한 인간 대상체에 TL-010을 단회 투여량 20 mg/kg, 30 mg/kg 및 40 mg/kg을 정제로 경구 투여한 후 시간 경과에 따른 (R)-프라지콴텔의 평균 혈장 농도를 보여준다.
도 4는 본 개시의 실시예 8에 따라 건강한 인간 대상체에 대한 교차 연구 설계에서 각각 TL-010 정제 20 mg/kg 및 대조약 라세믹 프라지콴텔 정제(Biltricide®) 40 mg/kg을 단회 투여한 후 시간 경과에 따른 (R)-프라지콴텔의 평균 혈장 농도를 보여준다.
이하, 본 발명의 다양한 구현예를 설명한다. 본원에 사용되는 구현예와 용어는 본 개시에 설명된 기술을 특정 구현예로만 제한하고자 하는 것이 아니며, 이러한 구현예와 용어는 본 명세서에 설명된 해당 구현예에 대한 변형, 등가물 및/또는 대안을 포함한다.
관련 용어에 대한 설명
본 개시 전반에 걸쳐 관련 용어는 당업계, 즉, 제약화학, 의학, 생물학, 기생충학, 유전학, 분자생물학, 생화학, 생리학 및 약리학 업계에서 확립된 일반적인 의미와 동일하게 이해되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 하기 특정 용어에 대해 추가적인 설명과 정의를 제공한다.
본 명세서 및 청구항에서 "포함한다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함한다(include)", "포함하는(including)"라는 단어는 명시된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명기하기 위한 것이지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이들 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
본 명세서에서 X-선 분말 회절 패턴 피크 위치에 대해 사용되는 용어 "약(about)"은 사용되는 장비의 조정, 다형체 생성에 사용되는 공정, 결정화된 물질의 나이 등에 따른 피크의 고유 가변성을 의미한다. 이 경우 계측기의 측정 가변성은 약 0.2도 2-세타(θ)였다. 본 개시의 이점을 갖는 당업자는 이러한 맥락에서 "약"의 사용을 이해할 것이다. 다른 정의된 매개변수(예를 들어, 수분 함량, C, t, AUC, 고유 용해율, 온도 및 시간)와 관련하여 용어 "약"은 예를 들어, 매개변수 측정 또는 매개변수 달성에 대한 고유 가변성을 의미한다. 본 개시의 이점을 갖는 당업자는 "약"이라는 단어의 사용에 내포된 매개변수의 가변성을 이해할 것이다.
용어 "키랄"은 자신의 거울상과 동일하지 않은 특성을 가진 분자를 지칭한다. "거울상 이성질체"는 서로의 거울상이 겹쳐지지 않는 화합물의 입체 이성질체를 지칭한다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성화된 형태로 존재한다. 즉, 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명할 때 접두사 L과 D, 또는 R과 S는 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 L과 D, 또는 R과 S, 또는 (-)와 (+)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 기호를 지정하는 데 사용되며, L 또는 R 또는 (-)는 화합물이 좌회전성임을 나타낸다. 접두사가 D 또는 S 또는 (+)인 화합물은 우회전성이다. 화학 구조에서 이러한 입체 이성질체는 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체라고도 하며, 이러한 이성질체의 혼합물은 일반적으로 거울상 이성질체 혼합물이라고도 한다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 하며, 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 "다형"은 화합물의 상이한 결정 형태의 발생을 의미한다. 결정형은 결정 격자 내에 분자의 상이한 배열 및/또는 형태를 갖는다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 결정형이다. 용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매 분해 반응에 의한, 용매와 결합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매로 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸에테르 등이 있다. 따라서, 단일 화합물은 각 형태가 용해도 프로파일, 융점, 흡습성, 입자 형태, 밀도, 유동성, 압축성 및/또는 X선 회절 피크와 같은 물리적 특성이 상이하고 독특한 다양한 다형체를 만들 수 있다. 각 다형체의 용해도는 다를 수 있기 때문에 예측 가능한 용해도 프로파일을 가지는 의약품을 제공하기 위해서는 약학적 다형체의 존재를 식별하는 것이 필수적이다. 모든 다형체를 포함하여, 약물의 모든 고체 형태를 조사하여 각 다형체의 안정성, 용해 및 유동 속성을 결정하는 것이 바람직하다. 화합물의 다형체는 X-선 회절 분광법 및 다른 방법으로 실험실에서 구별할 수 있다.
약어 "XRPD"는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction)을 의미하며, 고체 성분의 X-선 회절을 측정하는 분석 기법이다. 결정질이며 원자의 규칙적인 반복 배열을 갖는 물질은 독특한 분말 패턴을 생성한다. 유사한 단위 셀을 갖는 물질은 2θ(세타)에서 측정된 것과 유사한 위치의 분말 패턴을 제공한다. 이러한 특성을 나타내는 용매화물을 등구조(isostructural) 또는 등형 용매화물(isomorphous solvate)이라고 한다. 반사의 강도는 회절을 일으키는 전자 밀도와 시료, 시료 조제 및 계측기 매개변수에 따라 달라진다. XRPD 데이터 분석은 데이터를 수집하기 위해 사용된 X-선 회절 시스템의 알려진 반응에 대한 측정된 분말 패턴의 일반적인 모양을 기반으로 한다. 분말 패턴에 존재할 수 있는 회절 피크의 경우, 그 위치, 형태, 폭 및 상대적 강도 분산(relative intensity distributions)을 사용하여 분말 시료의 고체 규칙(solid-state disorder) 유형을 특징화할 수 있다. 계측기 배경 위의 모든 넓은 확산 산란(halo)의 위치, 형태 및 강도를 사용하여 고체 불규칙 정도와 유형을 특징화할 수 있다. XRPD는 Bruker D2 phaser 회절계를 사용하여 수행하였다. 약 10 mg의 화합물이 단결정 실리콘 플레이트에 고르게 분포되었다. 계측기의 매개변수는 하기 표 1에 나열되어 있다.
시차주사 열량측정법(DSC)은 고체 시료 물질과 적합한 대조 물질을 동시에 가열하여 두 물질간 열 에너지의 차이를 측정한다. DSC 서모그램(thermogram)은 일반적으로 시료가 가열됨에 따라 나타나는 흡열(에너지 흡수를 나타냄) 및 발열(에너지 방출을 나타냄)에 의해 특징화된다. DSC 서모그램은 TA-Instruments TA Discovery 2500을 사용하여 얻었다. 시료의 무게(약 3 mg)는 표준 알루미늄 TA-Instrument 시료 팬에서 적합한 덮개를 닫은 상태에서 측정되었다. 사용된 매개변수는 다음과 같다―초기 온도: 25℃, 가열 속도: 10℃/min, 최종 온도: 300℃, 질소 유량: 50 ml/min. 모든 실시예에서 관찰되는 흡열은 계측기마다 다를 수 있지만, 계측기를 유사하게 보정한 경우, 일반적으로 본원에 정의된 범위 안에 있을 것이다.
열중량 분석(TGA)은 시료를 공기 중 또는 제어된 공기 환경(예컨대, 질소)에서 가열하면서 시료의 무게 변화를 기록하는 시험 절차이다. 열중량 곡선(서모그램)은 물질의 용매, 수분 함량 및 열 안정성에 대한 정보를 제공한다. TGA는 TA Discovery TGA 5500 열중량 분석기에서 수행하였으며, 사용한 매개변수는 다음과 같다―초기 온도: 실온, 가열 속도: 10℃/min, 최종 조건: 350℃.
투여 "대상체"는 인간(즉, 모든 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아과 대상체(청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 기타 비-인간 동물(예를 들어, 고양이 및/또는 개, 말, 소, 버팔로, 돼지, 양, 염소와 같은 상업적으로 관련이 있는 포유동물) 및 가금류(예를 들어, 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면과와 같은 상업적으로 관련이 있는 가금류)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 동물은 포유동물이다. 동물은 모든 성장 단계의 수컷이거나 암컷일 수 있다. 동물은 유전자 변형 동물이거나 유전자 조작 동물일 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 구현예에서, 동물은 어류이다.
"기생충 질환"은 기생충에 의해 발생하거나 전파되는 감염 또는 질환을 지칭한다. 기생충 질환의 예는 주혈흡충증(Schistosomiasis), 간흡충증(Clonorchiasis), 고양이간흡충증(Opisthorchiasis), 폐흡충증(Paragonimiasis) 및 조충증(Cestodiasis), 비대흡충증(Fasciolopsiasis), 림프사상충증(Lymphatic filariasis), 회선사상충증(Onchocerciasis), 용선충증(Dracunculiasis), 편충증(Trichuriasis), 간충증(Stronglyoidiasis), 모양선충증(Trichostrongyliasis), 트리코모나스증(Trichomoniasis,), 톡소플라스마증(Toxoplasmosis), 말라리아(Malaria), 파동편모충증(African trypanosomiasis), 샤가스병(Chagas disease), 리슈만편모충증(Leishmaniasis), 아메바증(Amebiasis) 및 편모충증(Giardiasis)을 포함하고, 또 다른 구현예에서, 기생충 질환은 인간 또는 동물의 기생충 질환이며, 여기에는 촌충 - 촌충 감염, 열두조충증 - 촌충, 포충증 - 촌충, 왜소조충증, 민촌충, 낭충증-갈고리촌충, 촌충감염증(Bertielliasis), 고충증, 란셋간흡충(Lancet liver fluke), 간흡충 - 간질증, 비대흡충증 - 장흡충, 메타고니무스흡충증 - 장흡충, 간흡충증(Metorchiasis), 중국 간흡충, 폐흡충증, 폐흡충, 주혈흡충증 - 빌하르츠 주혈흡충, 방광주혈흡충증(Bilharziosis) 또는 주혈흡충증(Snail fever, 모든 유형), 장주혈흡충증, 요로주혈흡충증, 일본 주혈흡층에 의한 주혈흡충증, 아시아 장주혈흡충증, 주혈흡충성 피부염, 십이지장충증/십이지장충, 주혈선충증, 고래회충유충증, 회충 - 기생충 폐렴, 회충-아메리카너구리회충증(Baylisascariasis), 회충-림프사상충증, 거대신충감염증, 기니벌레 - 용선충증, 요충-요충증, 악구충, Halicephalobiasis, 로아사상충, 칼라바르부종, 만소넬라증, 필라리아증, 회선사상충증(River blindness, Onchocerciasis), 간충증-기생충 폐렴, 동양안충증(Thelaziasis), 톡소카라증(Toxocariasis), 선모충증(Trichinosis), 편충, 상피병 - 림프사상충증, 구두충증(Acanthocephaliasis), 기생충인두염, 구더기증, 나선구더기, 코클리오미아(Cochliomyia), 모래벼룩, 빈대, 사람피부파리(Human botfly), 머릿니-이 기생증, 몸니(Body Louse)-이 기생증, 사면발이(Crab Louse)-이 기생증, 모낭충-모낭충증, 옴, 양충(털진드기-털진드기유충증), 벼룩, 진드기, 육아종 아메바성 뇌염(눈 감염), 가시아메바각막염, 육아종 아메바성 뇌염(피부 감염), 바베시아병, 대장섬모충증, 블라스토씨스토시스증(Blastocystosis), 와포자충증(Cryptosporidiosis), 원포자충증(Cyclosporiasis), 디엔트아메바증(Dientamoebiasis), 아메바증, 편모충증, 포자충증(Isosporiasis), 리슈만편모충증, 원발성 아메바성 수막뇌염(PAM), 말라리아, 리노스포리듐증(Rhinosporidiosis), 근육포자충증(Sarcocystosis), 톡소플라스마증(급성 및 잠재성), 트리코모나스증, 수면병 및 샤가스병을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "약제", "의약품", "약품", "약물", "약물 화합물", "화합물" 및 "화학물질"은 본 개시에서 상호 교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 API는 활성 제약 성분을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시의 다양한 구현예에서 캡슐 또는 정제 또는 기타 제형의 API는 (R)-프라지콴텔 B형이며, TL-010이라고도 명명된다. 용어 "약학적으로 허용되는 부형제", "약학적으로 적합한 부형제" 및 "부형제"는 본 개시에서 상호 교환적으로 사용된다. 이들은 의약품 제조에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 윤활제, 가용화제와 같은 비-API 물질을 지칭한다. 이러한 부형제는 일반적으로 미국 식품의약국(FDA)에서 발표한 규제 기준을 포함한, 확립된 규제 기준에 따라 인간과 동물에게 투여하는 것은 안전하다.
본원에 사용된 정제는 특정 의약품을 압축하여 만든 고형의 약제로 일반적으로 안전하고 쉽게 용해될 수 있다.
본원에 사용된 캡슐은 작은 용기에 특정 의약품을 담은 제형으로 일반적으로 안전하고 쉽게 용해될 수 있다. 일 구현예에서, 캡슐은 젤라틴으로 제조된다. 캡슐 크기는 일반적으로 1-4이다.
젤라틴과 유사한 특성을 갖는 합성 고분자 화학물질과 같은 다른 적절한 기반 물질이 본 개시의 대안적인 구현예에 따라 TL-010 정제 또는 캡슐 또는 액상 또는 반고형 제형(예컨대, 소프트 츄 또는 페이스트)을 제조하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 AUC는 시간 경과에 따른 TL-010의 혈중 농도 변화를 나타내는 곡선 아래 영역을 지칭한다.
본원에 사용된 Cmax, 는 시간 경과에 따른 TL-010의 혈중 농도 변화를 나타내는 곡선에 표시된 혈중 농도의 최대값을 지칭한다.
본원에 사용된 Tmax는 시간 경과에 따른 TL-010의 혈중 농도 변화를 나타내는 곡선에 표시된 최대 혈중 농도에 도달하는 시간을 지칭한다.
본원에 사용된 T 1/2은 TL-010 혈중 농도가 최대치의 2분의 1로 감소하는 데 걸리는 시간을 지칭한다.
총제적으로 AUC, Cmax, Tmax 및 T1/2은 동물 또는 인간 대상체에서 TL-010과 같은 특정 의약품의 약동학적 반응을 특징짓는 주요 약동학적 매개변수이다.
인간 및 동물용 (R)-프라지콴텔 정제 제형
정제 제형은 부형제 및 코팅 물질, 특히 높은 비율의 충전제를 포함하는 비-API 성분의 다량 첨가가 허용되는 것으로 의약품 연구 및 제조 분야의 숙련된 당업자에게 일반적으로 알려져 있다. 그러나, 비-API 성분의 첨가는 각 정제에 포함되는 API의 양을 제한할 수 있다.
본 개시는 (R)-프라지콴텔 B형과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, TL-010이라고 명명된 새로운 (R)-프라지콴텔 정제 제형을 제공한다.
일 구현예에 따르면, 이 새로운 정제 제형은 인산 및 동물 대상체에 유익한 약동학적 반응을 유도할 수 있다. 다른 구현예에서, 이 새로운 제형은 용해를 촉진시켜 정제 제조 공정의 유동성을 개선한다.
또한, 이 정제 제형은 활성 제약 성분으로 100-400 mg의 TL-010을 포함한다.
약학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제가 다양한 구현예에 첨가되었다. 예를 들어, 일 구현예에서는, 정제의 2-10 중량%가 붕해제, 2-30 중량%가 결합제, 2-40 중량%가 충전제, 0.3-3 중량%가 윤활제, 0.5-2 중량%가 계면활성제 및 0.1-0.8%가 활택제이다. 본 구체적인 내용의 시작 부분에 기재된 바와 같이, 다수의 물질이 붕해제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 안정화제 및 윤활제로 적절하게 포함될 수 있다. 일 실시예에서는 스테아릴푸마르산나트륨을 윤활제로, 미정질 셀룰로오스를 충전제로, CMC-Na를 붕해제로 사용한다. 특정 구현예에서, 정제 제형은 추가로 포비돈 K30을 결합제로 포함한다. 포비돈 K30은 중량 기준 정제의 1-4%를 구성할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 제형 성분의 상대적인 비율(중량 기준)은 다음과 같다. 하기 표 2에서, A군과 B군의 정제는 활성 제약 성분(API)으로 (R)-프라지콴텔 B형만 단독으로 함유하는 반면, C군 내지 I군의 정제는 (R)-프라지콴텔과 인간 및 동물용의 다른 구충 약물 물질 중 하나를 조합하여 제조된다. API 혼합물의 고정 비율(TL-010：X)에 따라, API와 다른 성분의 상대적 비율(중량 기준)은 다음과 같다.
참고:
1. 상기 그룹에 표시된 X: A군 및 B군: (R)-프라지콴텔만, C군: 알벤다졸, D군: 트리벤디미딘, E군: 이버멕틴, F군: 밀베마이신 옥심, G군: 목시덱틴, H군: 피란텔파모에이트 및 I군: 펜벤텔
2. 대상체 H: 인간, P: 개, 고양이, 말
본 발명의 제형은 당업계에 알려진 다양한 기술로 제조될 수 있다.
다양한 구현예의 정제 제형에 기반한 TL-010 정제의 제조는 일련의 단계를 포함한다. 이러한 단계는 TL-010 과립화, 유동층 건조, 분쇄, 윤활 혼합, 응축 및 대량 포장을 포함한다.
TL-010 과립화는 다음 순서로 수행할 수 있다. 첫째, 포비돈 K30을 물과 혼합하고 오버헤드 믹서를 사용하여 용해한다. 둘째, TL-010을 미정질 셀룰로오스 PH-101, 라우릴황산나트륨 및 CMS-Na와 함께 분쇄한다. 셋째, 분쇄한 TL-010, 미정질 셀룰로오스 PH-101, 라우릴황산나트륨 및 CMS-Na를 고전단 과립기(granulator)에 첨가하여 혼합한다. 넷째, 포비돈과 수용액을 혼합물에 첨가한다. 다섯째, 포비돈과 수용액을 완전히 첨가한 후 TL-010 과립을 일정 시간 동안 혼합한다.
유동층 건조 공정은 주입구 온도가 45℃ 이하인 유동층 건조기에서 수행할 수 있다. 분쇄 공정은 Quadro Comil® 또는 Airjet mill과 같은 적합한 분쇄기를 사용하여 수행할 수 있다. 윤활 혼합 공정은 적합한 양의CMS-Na(ext), 콜로이드성 이산화규소 및 스테아릴푸마르산나트륨을 첨가하여 수행할 수 있다. 이 시점에서 TL-010 과립을 더 혼합할 수 있다. 정제 제형을 위해 최종 혼합물을 15.0mm*6.0mm 정제로 압축한다. 타겟 정제 중량은 300mg이고 타겟 경도는 100N이다. 그런 다음, 필름 코팅 팬을 사용하여 정제를 코팅할 수 있다. 바람직한 구현예에서 200-300 mg의 용량이 산출된다. 정제 제조 공정을 마무리하기 위해 완성된 정제를 안전한 45ml HDPE 병에 포장하여 제어된 실온에 보관할 수 있다.
약물 연구 및 제조 분야의 숙련된 당업자는 제조 결과를 실질적으로 바꾸지 않으면서 상기 단계 중 일부를 수정하거나 생략하고, 추가적인 단계가 포함될 수 있다는 것을 이해한다.
일부 구현예에 따르면, 정제 제형은 물리적 및 화학적 안정성이 양호하여 12개월 내지 36개월의 저장 수명을 제공한다.
실시예 3, 표 8 및 실시예 4에 기재된 바와 같이, TL-010 제제를 함유하는 정제의 예시적인 조성물이 제조되고 저장 안정성이 측정되었다. TL-010/부형제 제제의 대표적인 배치가 습식법을 사용하여 제조되었다.
(R)-프라지콴텔의 캡슐 제형
일반적으로 캡슐 제형은 약학적 부형제를 사용하지 않거나 적은 양만을 사용하기 때문에 API를 높은 비율로 포함시키는 것이 용이한 것으로 알려져 있다. 캡슐은 정제에 많이 사용되는 충전제 대신 결합제를 다량 포함할 수 있다. 높은 비율의 API가 필요하고 특정 부형제가 필수적인 것으로 알려지지 않은 경우에 캡슐 제형이 주로 채택된다.
일 구현예에서, 캡슐 제형을 위한 캡슐 외피(capsule shell)는 경질의 젤라틴으로 만들어질 수 있다. 다양한 구현예에서, 외피는 투명하거나 불투명하거나, 백색이거나 유색일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 순수한 TL-010 활성 제약 성분(API) 150 mg을 산출하기 위한 캡슐 크기는 3 또는 4이다. 다른 크기는 대안적인 구현예에서 채택될 수 있다. 예를 들어, 분말의 유동성을 더욱 향상시키기 위해, 라우릴황산나트륨(SLS)과 같은 부형제를 포함한 TL-010 과립을 적합한 캡슐화 장비(encapsulator)를 사용하여 크기 1의 젤라틴 캡슐 2-piece로 캡슐화하여 바람직한 TL-010 150-300 mg을 산출하고, 바람직하게는 크기 2의, 부형제를 포함한 API 캡슐 150 mg을 산출할 수 있다.
또한, (R)-프라지콴텔 B형은 (R)-프라지콴텔 B형 200 mg을 포함하는 경구 투여용 캡슐로 제형화될 수 있다. 이러한 실험을 위해, 5 내지 150 μm 범위의 D90 입자 크기를 갖는 (R)-프라지콴텔 B형이 사용될 수 있다. 200 mg의 비활성 성분은 GRAS 및 USP/NF 부형제일 수 있다. 강도 제조 공정에는 고전단 믹서/과립기를 사용한 습식 과립화 과정과 경질 젤라틴 캡슐에 충전하는 과정이 포함될 수 있다.
동물용 반고형 경구 제제
본 개시는 온혈동물, 특히 고양이 및 개와 같은 반려동물의 체내 및 체외 기생충 감염에 대한 치료, 제어 및 예방을 위한 수의학적 경구용 반고형 균질 구충제 조성물도 제공한다. 이 반고형 경구용 조성물 또는 페이스트 제형은 기본적으로 (R)-프라지콴텔을 단독으로 사용하거나, (R)-프라지콴텔과 적어도 하나의 벤즈이미다졸(알벤다졸) 또는 트리벤디미딘 또는 마크롤라이드 구충 화합물(밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴)을 조합하여 사용하고, (R)-프라지콴텔 및 벤즈이미다졸 또는 트리벤디미딘, 또는 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴을 모두 용해하는 용매, 및 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 계면활성제, 적어도 하나의 향미제, 적어도 하나의 증점제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 윤활제, 적어도 하나의 습윤제, 적어도 하나의 보존제, 적어도 하나의 불투명화제 및 적어도 하나의 항균제를 포함한다.
일부 바람직한 구현예에서 확인된 애완동물(개 및 고양이)을 위한 수의학적 경구용 연질 구충제의 다양한 조성물이 표 3에 나열되어 있다. 경구 제제의 조성물은 API (R)-프라지콴텔 B형과 벤즈이미다졸(알벤다졸) 또는 트리벤디미딘 또는 마크롤라이드 화합물 또는 밀베마이신 옥심을 함유하며, 개 또는 고양이와 같은 온혈동물에 사용될 수 있다.
일부 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 연질 경구 제제 또는 페이스트는, 예를 들어, 다음을 포함하는 공정을 통해 제조될 수 있다: 적어도 두 가지 다른 구충제(예를 들어, (R)-프라지콴텔과 마크롤라이드 화합물 또는 벤즈이미다졸 또는 트리벤디미딘)를 용해하고, 증점제를 용매에 첨가하여 걸쭉한 용액을 만든 후, 비활성 성분인 인공 쇠고기 향, 산화아연, 폴리비닐피롤리돈 K30 및 계면활성제, 보존제 또는 산화방지제로 이루어진 군에서 적어도 하나의 화합물을 선택하여 첨가한 후 부드러운 균질한 페이스트 제형이 형성될 때까지 잘 혼합한다. 이 제조 방법에는 표 4에 기재된 것과 같이 물이 첨가되지 않는다.
추가로, 본 개시의 또 다른 경구용 연질 구충제 조성물은 수성 페이스트이며, 여기에는 실시예 5와 표 11에 나타난 바와 같이, 수의학적으로 허용되는 불활성 성분(예를 들어, 가용화제, 착색제, 습윤제, 완충제)을 추가로 함유할 수 있다. 상기 수의학적으로 허용되는 성분은 수의약품 제형 기술 분야의 숙련된 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 페이스트 제형의 수분 함량은 전체 제형의 중량을 기준으로 각각의 경우에, 예를 들어, 30 중량%, 바람직하게는 20 중량%, 특수한 경우 10 중량%이다.
본 발명의 경구용 연질 제형에 제공되는 용매는 제1 구충제 (R)-프라지콴텔과 적어도 하나의 벤즈이미다졸(알벤다졸) 또는 트리벤디미딘, 또는 마크롤라이드 화합물(밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴)을 모두 용해시키는 극성 용매이다. 이러한 용매는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 글리세롤을 포함한다.
습윤제는 천연 지방과 합성 지방을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 기름을 하나 이상 포함할 수 있다. 대표적인 동물성 지방 또는 기름의 공급원은 어유, 닭 지방, 우지, 식용 불가 라드(choice white grease), 식용 가능 라드(prime steam lard) 및 그 혼합물이다. 습윤제는 일반적으로 약 1% 내지 약 25%(w/w)의 농도로 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에 의해 고려되는 증점제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 증점제로 기능하는 화합물은 예를 들어, 셀룰로오스, 전분, 천연 검, 모노티오글리세롤, 합성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 (메타)아크릴산염의 중합체 및 공중합체) 등을 포함한다. 특히 바람직한 증점제는 미정질 셀룰로오스(Avicel), 하이드록시프로필셀룰로오스, 잔탄검 및 하이드록시에틸전분이다. 증점제는 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
불투명화제는 특정 파장의 특정 광 및/또는 에너지를 흡수 및/또는 반사하기 위해 첨가될 수 있으며, 이로 인해 제형의 안정성을 향상시킬 수 있다. 불투명화제는, 예를 들어, 산화아연 또는 이산화티탄을 포함하며, 약 0.5 내지 2.5%의 양으로 존재할 수 있다. 이산화티탄이 특히 바람직하다. 이러한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
생성된 연질 페이스트는 동물 크기에 따라 약 0.5 내지 10(g/mL) 범위의 상이한 투여량 단위로 치약 튜브처럼 짤 수 있는 연질의 튜브에 충진기를 통해 충진된다. 캡으로 밀봉된 이 치약형 튜브는 플라스틱 재질로 만들어지며, 부피 측정을 위한 눈금이 있고, 일회용이며, 총 용량은 0.5 mL ~ 10 mL이다. 연질의 튜브는 정확한 투여량, 저장 안정성과 같은 이점을 제공한다. 필요한 정확한 투여량의 페이스트를 치약 튜브와 같은 용기에 충진하고 페이스트를 동물의 입에 직접 투여함으로써 정확한 투여량의 투여를 보장한다. 본 발명의 경구용 연질 페이스트 제형을 약용 페이스트 튜브에 담아 특히 가정용으로 사용하기 위해서는 우수한 안정성과 저장 수명이 전제되어야 한다.
본 발명의 경구용 연질 조성물 또는 페이스트 제형은 짤 수 있는 작은 여행용 크기의 치약 튜브와 같은 용기를 통해 온혈동물에게 투여하는 것이 바람직하다. 온혈동물은, 예를 들어, 모든 반추동물, 말, 개 및 고양이과 동물을 포함한다. 특히 바람직하게는 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 말 등이다. 각 구충 화합물의 양은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 개 및 고양이와 같은 애완동물의 경우, 바람직한 (R)-프라지콴텔의 양은, 예를 들어, 0.3 mg/체중(kg) 내지 약 20 mg/체중(kg)의 범위를 포함하며, 약 1 mg/체중(kg) 내지 약 3 mg/체중(kg)의 범위 또는 1.5 mg/체중(kg)의 범위가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 양은 동물 체중(kg)당 약 3 mg이다. 목시덱틴과 같은 마크롤라이드 구충 화합물의 바람직한 범위는, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 0.6 mg/체중(kg)을 포함하며, 약 0.3 내지 약 0.5 mg/체중(kg)이 특히 바람직하다. 알벤다졸과 같은 벤즈이미다졸 구충 화합물의 바람직한 범위는 동물 체중(kg)당 1 내지 60 mg을 포함한다. 트리벤디미딘 구충 화합물의 바람직한 범위는 동물 체중(kg)당 1 내지 60 mg을 포함한다. 알벤다졸 또는 트리벤디미딘의 가장 바람직한 양은 동물 체중(kg)당 약 50 mg이다. 밀베마이신 옥심 구충 화합물의 바람직한 범위는 동물 체중(kg)당 0.1 내지 40 mg을 포함한다. 가장 바람직한 양은 동물 체중(kg)당 약 0.5 mg이다. 일 구현예에서, 개에게 3 mg/체중(kg)의 (R)-프라지콴텔 및 0.3 mg/체중(kg)의 목시덱틴 또는 0.5 mg/체중(kg)의 밀베마이신 옥심을 투여하기 위해 표 3, 4 및 11에 기재된 (R)-프라지콴텔 B형과 목시덱틴 또는 밀베마이신 옥심을 함유하는 연질 페이스트 조성물 2 g을 투여하였다.
본 발명에 따른 경구용 반고형 제형 구충제의 바람직한 구현예는 표 3, 4 및 11에 기재되어 있으며, 각각 (R)-프라지콴텔 B형 및 다른 수의 약품과의 조합 및 비활성 성분을 포함하는 페이스트 제형의 유성 및 수성 조성물을 보여준다.
일 구현 예에서, 경구용 수의학적 조성물은 페이스트 조성물이다. 또 다른 구현예에서, 경구용 수의학적 조성물은 성형기를 사용하여 제조된, 표 2에 기재된 것과 같은 정제 또는 츄 제형이다.
본 발명의 경구용 연질 조성물 또는 페이스트 제제는, 예를 들어, 애완동물, 특히 개 또는 고양이와 같은 온혈동물에서 병원성 체내 기생충을 제어하는 데 적합하며, 특히 상업적인 수의 약품 조합에 사용되는 라세믹 프라지콴텔에서 쓴 맛과 나쁜 냄새, 잠재적인 독성 성분의 원인이 되는 성분의 50%인 (S)-프라지콴텔을 제거함으로써 온혈종에 대한 양호한 안전성 프로파일을 가진다. 이것은 해충의 모든 또는 개별 발육 단계에 효과적이다. 병원성 체내 기생충은 조충, 흡충, 선충, 구두충을 포함한다.
수산 양식 생물 및 어류를 위한 (R)-프라지콴텔 B형을 함유하는 액상 조성물 및 고형 제제
세계에서 경제적으로 가장 중요한 수산 식품인 어류는 다른 척추동물과 마찬가지로 장내 기생충에 감염되면 건강, 복지 및 사료 효율의 생산 문제를 겪게 된다. 촌충 및 흡충의 유충과 성충은 모두 어류에 기생한다. 생산 양식업에서는 경제적 손실을 막기 위해 어류를 치료해야 한다. 그 밖에도, 어류에 기생하는 촌충 또는 흡충의 유충은 사람에게 전염될 수 있기 때문에 치료해야 한다. 또한, 수족관이나 관상용 어류도 치료가 필요할 수 있다.
이러한 기생충에 대한 (R)-프라지콴텔 B형의 유효량을 어류에게 허용되는 제제로 제공할 수 있다.
일반적으로, (R)-프라지콴텔 B형은 액상 조성물의 형태, 순수한 형태 및/또는 고형 활성 물질(예를 들어, 특정 입자 크기의 (R)-프라지콴텔 B형, 바람직하게는 0.1 -150 μm, 더욱 바람직하게는 0.5 -10 μm)로써 입욕법을 통해 단생류와 같은 어류의 체외 기생충을 제거하는 데 사용된다. 예를 들어, 어류를 예를 들어, 그물 우리 또는 번식 수조에서 어류를 사육하는 그물 가두리, 연못, 수족관, 탱크 또는 수조 등으로 옮길 때 "약욕 수조"에 일정 시간(몇 분 내지 며칠까지, 바람직하게는 1시간 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 5시간 내지 24시간) 넣어 둔다. 약물 물질은 분말, 과립, 용액, 에멀션, 마이크로/나노 에멀션, 에멀션 농축물, 현탁액, 나노 현탁액 또는 현탁액 농축물, 정제 또는 단순히 순수한 (R)-프라지콴텔 B형 자체와 같은 임의의 적합한 형태로 제조되거나 제형화될 수 있다. 예를 들어, 제제는 약욕 수조에 (R)-프라지콴텔 B형을 최종 농도 1-50 mg/L 로 최대 96시간, 바람직하게는 10 mg/L 로 1시간 내지 48시간, 더욱 바람직하게는 25 mg/L로 6시간 내지 24시간 분산시키는 것이 적합할 수 있다.
어류의 체내 기생충 치료를 위한 바람직한 투여 방법은 (R)-프라지콴텔 B형을 함유하는 제제를 경구로 투여하는 것이다. 경구 투여는 다음 형태 중 하나를 취할 수 있다. 예를 들어, 1)사료 첨가제: 펠릿(pellet), 분말, 프리믹스(premix), 과립, 용액, 에멀션, 마이크로/나노 에멀션, 에멀션 농축물, 현탁액, 나노 현탁액 또는 현탁액 농축물을 사료 첨가제로 사료에 균질하게 혼합하거나, 또는 2)알약: 분말, 프리믹스, 과립, 용액, 에멀션, 마이크로/나노 에멀션, 에멀션 농축물, 현탁액, 나노 현탁액 또는 현탁액 농축물을 알약 제형으로 투여할 수 있으며, 외부 코팅은, 예를 들어, 활성 물질을 완전히 덮는 어류 사료 조성물로 구성될 수 있다.
바람직하게는, (R)-프라지콴텔 B형 제제는 제형 기술에서 통상적으로 사용되는 용매, 부형제, 가용화제 등과 같은 애주번트(adjuvant)를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다. 제제는 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 전형적으로, (R)-프라지콴텔 B형과 고체 또는 액체 담체, 그리고 에멀션 또는 분산제, 안정화제, 착색제, 산화방지제 및/또는 보존제와 같은 추가 애주번트를 첨가하여 혼합, 과립화 및/또는 압축하여 제조될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 어류용 약용 사료에 (R)-프라지콴텔을 포함하는 코팅을 가지는 사료 과립 또는 펠릿 제형이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 어류용 사료는 (R)-프라지콴텔과 옥수수 전분, 전호화 옥수수 전분, 단백질, 영양소, 식물성 기름 및/또는 어유 중 적어도 하나를 포함한다. 또는 대안적으로, 시판되는 어류용 펠릿 또는 과립에 (R)-프라지콴텔과 전분, 흄드실리카(Aerosil®), 미정질 셀룰로오스, 유당 등과 같은 적합한 부형제를 하나 이상 함유하는 프리믹스로 코팅할 수 있다.
(R)-프라지콴텔 B형은 어류용 약용 사료의 형태 또는 식도를 통한 삽관으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 어류용 약용 사료는 (R)-프라지콴텔 B형을 포함하는 코팅을 가지는 어류용 사료 과립 또는 펠릿의 형태일 수 있다. 펠릿을 코팅하기 위해 젤라틴(Davis Gelatine, New Zealand) 25 g을 자기 가열/교반기에서 뜨거운 물(50℃) 625 ml로 용해시켰다. 완전히 용해된 이 젤라틴 용액을 펠릿 25 kg과 필요한 양의 (R)-프라지콴텔을 함유한 회전식 혼합기(cement mixer)에 부었다. 젤라틴과 (R)-프라지콴텔이 균질하게 코팅되도록 5분 동안 추가로 혼합하였다. 혼합기에서 펠릿을 꺼내 얇게 편 후 8℃의 냉각실에서 젤라틴을 응고시켰다. 완전히 응고되면 펠릿을 사료 자루에 다시 넣어 사용할 때까지 보관하였다.
삽관용 비히클은 식용 전분(Solamyl) 60 g을 1 L H2O에서 100℃로 가열하여 제조하고 식힌 후, 비히클에 (R)-프라지콴텔 B형 5 mg/체중(kg), 50 mg/체중(kg) 및 200 mg/체중(kg)을 혼합하였다. 투여 요법에서, 3일 내지 최대 20일 동안의 단회 또는 일일 투여량은 5 내지 200 mg/체중(kg)이고, 바람직하게는, 단회 투여량 200 mg/체중(kg)이며, 더욱 바람직하게는, 3일 내지 5일 연속 단회 일일 투여량 100 mg/체중(kg)이다.
(R)-프라지콴텔 B형은 어류의 기생충 감염을 치료할 수 있는 다른 활성제와 조합하여 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 API 및 의약품의 대표적인 제조 방법, 제제 조성물, 물리화학적 특성 및 안정성 및 치료 결과는 하기 실시예에 제시되어 있다.
실시예
실시예 1. (R)-프라지콴텔 B형의 제조
스케일업(scale-up) 절차가 개발되었으며, (R)-2-(시클로헥산카르보닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a] 이소퀴놀린-4(11bH)-온의 무수 B형을 독점적으로 생산하기 위한 바람직한 공정 매개변수가 확인되었다.
에틸아세테이트에 약 1.5 kg의 (R)-프라지콴텔을 함유한 용액을 50 L 자켓 반응기를 사용하여 진공 상태(≤-0.08MPa)에서 작은 부피로 농축하고(약 5v/w), 자켓의 온도를 25℃ ~ 45℃ 범위로 유지하였다. 생성된 혼합물을 이소프로판올로 2회(각 4.6Kg) 세척하여 3v/w 이하를 얻었다. 배치 온도가 40℃ ~50℃로 증가할 때 n-헵탄(21 Kg)을 배치에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 배치 온도를 약 3시간 동안 0~5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 0~5℃ 범위에서 약 2시간 교반하였다. 혼합물을 필터로 여과하고, 덩어리(cake)를 n-헵탄(5.1 Kg)으로 세척하였다. 단리된 (R)-프라지콴텔을 35±5℃의 진공(≤-0.08MPa) 오븐에서 적어도 10시간 건조시켰다.
XRPD, KF 및 HPLC를 위한 백색의 고체 시료를 수득하였다. HPLC 순도 및 중량 측정. 중량: 1.2 Kg, 함량: 100%, HPLC 순도: 99.9%(214nm), 키랄 순도: 100%.
이소프로판올/n-헵탄으로 재결정화하고 35±5℃의 진공 상태에서 적어도 10시간 이상 건조하는 것은 (R)-2-(시클로헥산카르보닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a] 이소퀴놀린-4(11bH)-온 B형에서 비결합수를 효율적으로 제거하기 위한 중요한 단계이며, 이 단계를 통해 GMP 기준을 충족하는 활성 제약 성분의 고순도를 얻을 수 있다.
(R)-프라지콴텔 B형의 XRPD 스펙트럼은 도 1에 나타나 있고, XPRD 데이터는 표 5에 나열되어 있다. DSC/TGA 스펙트럼은 도 2에 나타나 있다.
실시예 2. (R)-프라지콴텔 무수 B형의 물리화학적 특성 및 안정성
B형은 산업적 결정화 공정을 통해 순도 99.0% 이상, 불순물 0.15% 이하, 수분 함량 0.5% 이하로 안정적으로 제조된다. 상세한 시험 결과는 표 6에 나열되어 있다.
칼피셔 수분측정법
B형 시료 약 0.1-0.5 g의 정확한 무게를 측정하여 KF 적정기 용기로 옮겨(알데히드 케톤 부피 분석법) USP<921>에 따라 시료를 측정한다.
시차주사 열량측정법(DSC)
약 2-3 mg의 화합물을 밀봉되지 않은 알루미늄 팬(pan)에 넣고 뚜겅을 압착한다. 시료를 10℃/min의 속도로 25℃에서 300℃까지 가열한다. 모든 흡열 및 발열 반응을 통합하여 융합/결정화의 시작, 피크 및 열을 보고한다.
열중량 분석(TGA)
약 10 mg의 화합물을 백금 팬(pan)에 넣는다. 시료 purge flow 60 mL/min 및 밸런스 purge flow 40 mL/min에서 시료를 10℃/min의 속도로 300℃까지 가열한다.
데이터가 온도 대비 중량% 변화 그래프로 표시된다. DSC에서 흡열 및 발열 반응이 나타난 온도에서 중량 감소인지, 또는 주변 온도와 120℃ 사이에서의 기본 중량 손실인지를 판단한다.
(R)-프라지콴텔 B형의 융점은 112.5 ℃로 관찰되었다. DSC 데이터는 TGA에서 중량이 감소한 109℃(시작)에서 강하고 날카로운 흡열을 나타냈으며, 112℃에서 B형의 용융으로 추정되는 강렬한 흡열이 나타났다. 무수 결정 PZQ의 DSC 서모그램(도 2)은 109℃ ~ 112℃에서 용융될 때까지 상전이를 보이지 않는다. TGA에서 탈용매 및 탈수는 100℃에서 15분 이내, 60℃에서 40분 이내에 완료되었다. TGA 서모그램에서, 실온에서 90℃까지 가열했을 때 약 1.5%의 중량 감소가 관찰되었으며, 이는 휘발성 물질의 분해에 기인한 것으로 판단된다.
요약하면, 실시예 1의 B형은 약 0.1 몰의 물(< 0.5% w/v)을 함유하는 무수 결정성 고체로, DSC 서모그램에서 약 105 º ~ 115 ºC와 약 112 ºc에서 흡열을 나타낸다. 이것은 또한 약간의 흡습성이 있다.
B형의 활성 제약 성분(API)은 다음과 같은 다양한 저장 조건에서 18개월 동안 저장되었다: 밀봉 및 개봉 상태에서, 25℃ 및 상대 습도 60%, 30℃ 및 상대 습도 65%, 40℃ 및 상대 습도 75%. 이러한 결과는 다양한 저장 조건에서 시간 경과에 따른 양호한 안정성을 보여준다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 무수 API는 다양한 저장 조건에서 안정적일 수 있으며, 적어도, 또는 적어도 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 24개월 및 36개월 동안 수분 함량이 0.5% 미만으로 제어될 수 있다는 것이 KF 측정에서 확인되었다. 예를 들어, 본원에 제공된 정제 및 API는 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에서 적어도, 또는 적어도 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 및 18개월 동안 안정적일 수 있다.
25℃ 및 상대 습도 60% 에서 본원에 제공된 (R)-프라지콴텔 B형 API의 장기적인 안정성 및 수분 함량은 상기 표 6에 제시된 결과에서 입증되었다.
개봉 및 밀봉 조건에서 (R)-프라지콴텔 무수물(B형) 및 반수화물의 가속 고체 안정성
개봉 상태, 45℃ 및 상대 습도 75% 조건에서, TL-010 무수물을 (R)-프라지콴텔 반수화물과 비교하여 가속 안정성 시험을 수행한 결과, 저장 기간 3개월 말에 반수화물에서 불순물이 발생한 것으로 나타났다. 이 시험 결과는 하기 표 7에 나타나 있다.
(R)-프라지콴텔 반수화물은 보고된 방법에 따라 제조되었다. (Myer, et al 참조).
(R)-프라지콴텔 무수물 및 반수화물의 가속 고체 안정성은 유리 접시에 약 1.0 g의 물질을 a) 무수물을 45℃/상대 습도 75%, 밀봉 조건에서 3개월 및 b) 45℃/상대 습도 75%, 개봉 조건에서 3개월 저장하여 결정되었다. 물질은 KF, TGA 및 HPLC를 통해 최종 함량 및 분해산물이 분석되었다.
시험 결과: a) 밀봉 조건: 유의한 분해산물이 관찰되지 않았다(HPLC 초기 분석 결과 99.9%). KF 시험에서 무수물 형태의 수분 흡수는 0.3%를 초과하지 않았다; b) 개봉 조건: 무수물에서 유의한 분해산물이 관찰되지 않았다(HPLC 초기 분석 결과 99.9%). 그러나, 반수화물의 경우 두 번의 불순물 피크가 나타나며, 총 불술문 비율은 0.3%를 초과한다. 무수물 형태를 상대 습도 75%, 온도 45℃에서 개봉 상태로 3개월 저장 후 수행한 KF 시험에서 수분 흡수는 초기 1.3%에서 약 2.5%로 증가했으며, 불순물 피크는 나타나지 않았다(표e 7). 이는 무수물 형태가 가속 조건에서도 안정적이고 유의하게 분해되지 않는다는 것을 나타낸다.
전반적으로, 장기간에 걸쳐 바람직한 물리적 외관과 분석 화학적 특성을 유지하는 매우 안정적인 성무수 결정 (R)-프라지콴텔 B형이 발견되었다. 무수 결정 (R)-프라지콴텔 B형은 매우 높은 순도와 안정성을 갖추고 있어 산업 규모의 최종 의약품 제제 개발에 사용되기에 적합하다.
실시예 3. B형을 함유하는 정제의 조성, 안정성 및 용해 프로파일
하기 조제법(표 8에 기재된)을 사용하여 최종 제형, 즉, TL-010 150 mg을 제공하는 정제가 제조되었다.
본원에 제공된 TL-010 제제의 치료적 이점 외에도, 정제 제형은 또한 다양한 저장 조건에서 시간 경과에 따른 양호한 안정성을 보여준다 일부 구현예에서, 본원에 제공된 TL-010 제제는 다양한 저장 조건에서 적어도, 또는 적어도 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월, 36개월 또는 48개월 동안 안정적일 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 정제 및 TL-010 제제는 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에서 적어도, 또는 적어도 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 및 18개월 동안 안정적일 수 있다.
또 다른 예로서, 본원에 제공된 정제 및 TL-010 제제는 40℃ 및 상대 습도 750%의 저장 조건에서 적어도, 또는 적어도 약 3개월 및 6개월 동안 안정적일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 정제 및 TL-010 제제의 안정성은 저장된 정제 및/또는 TL-010 제제의 용해율 측정을 통해 결정된다. TL-010 정제 제제의 안정성을 평가하기 위해 본원에 제공되거나 당업계에 공지된 다양한 용해 방법이 수행될 수 있다. 용해 측정 방법은 생체내 약동학적 성능의 강력한 지표로서 당업계에 공지된 시험관내 방법이다. 따라서, 용해 방법에 의해 측정된 TL-010 정제 제제의 안정성은, 예를 들어, 상기 예시된 조건에서 제시된 기간 동안 저장한 후의 TL-010을 투여한 대상체의 생체내 Tmax 및 AUC 값을 나타낼 것이다. 본원에 제공된 정제에서 TL-010의, 통상적으로, 허용되는 수준의 안전성을 나타내는 용해 정도는 적어도 또는 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%,95%,96%,97%,98%,99%, 또는 그 이상이다. TL 010 제제의 안정성을 결정하기 위해 본원에 제공되거나 당업계에 공지된 다양한 용해 방법이 수행될 수 있다. 예를 들어, 용해는 USPII에 명시된 약전 용해 방법에 따라 결정될 수 있다.
예제 3의 TL-010 정제 제제 300 mg이 다음과 같은 두 가지 저장 조건에서 24개월 동안 저장되었다: 25℃ 및 상대 습도 60%, 40℃ 및 상대 습도 75%. 결과는 정제가 24개월 동안 뚜렷하게 변하지 않았다는 것을 보여준다. 40℃ 및 상대 습도 75%에서 TL-010 제제의 용해는 초기 6개월 동안 뚜렷하게 변하지 않았다. 용해 분석은 USPII에 명시된 약전 용해 방법에 따라 물을 용매로, 장치 유형 2(패들)와 30분 내 Q~75%의 라벨 청구 사양을 사용하여 수행되었다. HPLC를 통해 결정된 각 제제의 총 불순물 수준은 24개월에 걸쳐 0.1% 미만이었다. 마지막으로, HPLC를 통해 결정된 각 시료의 TL-010 비율은 24개월에 걸쳐 뚜렷한 분해가 나타나지 않았다.
표 9는 25℃ 및 상대 습도 60%에서 (R)-프라지콴텔 B형을 포함하는 TL-010 정제 제제의 장기적인 안정성 및 용해 프로파일을 보여준다.
표 6 및 표 9에서 볼 수 있듯이 무수 결정 (R)-프라지콴텔의 뛰어난 안정성은 배치의 높은 재현성과 향상된 저장 특성을 제공한다. API 및 정제 제제의 저장 기간 동안 표준 분석 방법에서 화학적 분해 또는 거울상 이성질체 전환이 측정되지 않았으며, 이는 인간과 동물에 대한 용해도, 용해 및 약동학 연구의 일관적인 결과를 보장하며, 더 나아가 (R)-프라지콴텔의 무수 B형이 스케일업 제조 공정 및 임상 개발을 위한 우수한 후보 물질이라는 확실한 증거를 제공한다.
실시예 4. B형을 함유하는 정제의 대안적 조성
하기 조제법(표 10에 기재된)을 사용하여 TL-010 150 mg을 제공하는 정제가 제조되었다.
실시예 5. (R)-프라지콴텔 B형을 함유하는 경구용 연질 조성물 또는 페이스트 제제
애완동물(개 및 고양이)을 위한 수의학적 경구용 연질 구충제의 조성물이 표 11에 나열되어 있다. 이 경구 제제의 조성물은 API (R)-프라지콴텔 B형과 벤즈이미다졸(알벤다졸) 또는 트리벤디미딘 또는 마크롤라이드 화합물 또는 밀베마이신 옥심을 함유하며, 개 또는 고양이와 같은 온혈동물에 사용될 수 있다.
일 예로서, 경구용 균질 수성 현탁 페이스트를 다음 절차에 따라 제조될 수 있다.
1. 0.01 M 구연산염 완충액과 미정질 셀룰로오스 및 프로필렌글리콜 또는 HBβCD로 용액을 제조한다.
2. (R)-프라지콴텔 B형과 알벤다졸(또는 트리벤디미딘), 및 밀베마이신 옥심 또는 적어도 하나의 마크롤라이드 구충 화합물 또는 화합물 및 증점제 및 충전제를 용액에 용해시켜 주위 온도에서 잘 혼합한다.
3. 인공 쇠고기 향, 이산화티탄, 폴리비닐피롤리돈 K30과 같은 다른 비활성 조성물과 계면활성제, 보존제 또는 산화방지제 중에서 선택한 적어도 하나의 화합물을 첨가하여 균질하게 분산될 때까지 혼합한다.
4. 마지막으로 남은 완충액을 혼합기의 혼합물에 첨가한 후 잘 섞어서 균질한 연질의 페이스트를 수득한다.
수득한 반고형 제제를 동물 크기에 따라 약 0.5 내지 10(g/mL) 범위의 상이한 투여량 단위로 치약 튜브처럼 짤 수 있는 연질의 튜브에 충진기를 사용하여 충진한다.
실시예 6. 일본 주혈흡충증의 치료에서 (R)-프라지콴텔 A형의 예비적 임상 약동학 및 약역학 연구(CN104327077A에 보고됨)
만성 일본 주혈흡충증을 앓고 있는 환자 8명을 대상으로 (R)-프라지콴텔 30 mg/kg을 단회 투여하는 예비적 임상 연구가 수행되었다. 이 성인 환자들은(남성 4명, 여성 4명) 풍토병 지역에서 대변 유충 부화(Stool miracidial hatching) 검사를 통해 선정되었으며 현지 병원에 입원하였다. 입원 기간 동안 표준 식사가 제공되었고, 술은 금지되었으며, 관련이 없는 약물의 사용이 중단되었다. 환자 8명 중 3명에게서 경미한 간비대증, 2명에게서 경미한 복수가 진단되었다. 대부분의 임상화학검사에서 간과 신장 기능에 이상이 없는 것으로 나타났다. 순수 API(A형)로서 백색 결정성 분말의 (R)-프라지콴텔이 젤라틴 캡슐로 제조되었다(200 mg/캡슐, 크기 2 캡슐). 1일차에 모든 환자에게 (R)-프라지콴텔이 30 mg/kg 단회 용량으로 약 200 mL의 식수와 함께 경구 투여되었다.
임상적 관찰: 각 환자는 약물 투여 후 환자의 불만과 징후에 초점을 맞추어 면밀히 관찰되었다. 모든 환자는 경미하고 일시적인 부작용이 있었지만 치료를 잘 견뎌내었다. 투여 전 2시간 및 투여 후 24시간의 심전도 검사에서 뚜렷한 변화가 나타나지 않았다. 혈액과 소변의 간 및 신장 기능에 대한 임상화학검사에서도 약물 치료 전후의 변화가 나타나지 않았다.
약동학: 투약 전 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간에 각각 팔꿈치 정맥을 통해 혈액 시료를 채취하였다. 혈액 시료를 처리해 혈청을 수득한 후 분석 전까지 -40℃의 냉동고에 보관하였다. 혈정 농도는 자체 개발한 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정하였다. 캡슐의 경구 섭취 후 60분의 (R)-프라지콴텔의 평균 혈정 농도는 0.13 μg/mL에 도달하였다. 투여 후 2시간의 평균 혈청 농도는 0.15 μg/mL, 8시간 후의 평균 혈청 농도는 0.09 μg/mL로 측정되었다. 본 연구를 통한 캡슐 치료의 역동학적 결과는 표 12에 기재되어 있다.
치료 효과: 치료 6개월 후 각 환자를 대상으로 대변 유충 부화 검사를 3회 연속 수행하였다. 대변 유충 부화 검사는 100% 음성 전환율을 보이며 환자 8명이 모두 완치된 것으로 확인되었다.
실시예 7. (R)-프라지콴텔 경구용 분산 정제(ODT)에 대해 보고된 약동학 연구
건강한 성인 남성을 대상으로 한 두 가지 약동학 연구가 보고되었다(Bagchus et al, 2019 Relative Bioavailability of Orally Dispersible Tablet (ODT) Formulations of Levo- and Racemic Praziquantel: Two Phase I Studies Clin Transl Sci. 2019 Jan;12(1):66-76. Merck KGaA, Darmstadt, Germany, hereafter "Bagchus 2019").
이 연구에서 레보-프라지콴텔(즉, (R)-PZQ))이 경구용 분산정(ODT)으로 제조되었으며, 17명의 성인 대상체(D그룹)에게 30 mg/kg이 경구 투여되었다. 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 8, 12, 16, 24시간에 혈장 시료가 채취되었다. 혈장 내 (R)-PZQ 농도는 검증된 거울상 이성질체 선택적인 LC/MS 분석법으로 측정되었다. 약동학 매개변수의 결과 값이 표 12에 기재되어 있다. ODT 제제에는 활성 성분 (R)-PZQ 150 mg과 미공개된 약학적으로 허용되는 특정 부형제와 맛 차폐를 위한 만니톨과 감미료가 포함되었다. 동일한 경구 투여량 30 mg/kg에 대한 비교를 위해, ODT, 실시예 6의 캡슐 및 실시예 8의 TL-010 정제에 대한 연구의 약동학 결과를 하기 표 12에 요약하였다.
실시예 8. 실시예 3의 본 발명의 (R)-프라지콴텔 TL-010 정제의 인간에 대한 약동학 연구
도 3에 도시된 첫 번째 연구는 TL-010 정제 제제를 상이한 투여량으로 단회 투여한 세 그룹의 건강한 인간 대상체에 대한 시간 경과에 따른 혈장 농도의 평균 변화를 보여준다. 이 그래프에 표시된 세 개의 혈장 내 약물 농도-시간 곡선은 다음과 같은 세 가지 다른 투여량의 대상체 그룹을 나타낸다: A, 20 mg/kg; B, 30 mg/kg; C, 40 mg/kg. 도 3에 나타난 것과 같이, 투여량에 비례한 (R)-프라지콴텔 노출(AUC 및 Cmax) 증가가 관찰되었으며, 이는 건강한 대상체에서 20 ~ 40 mg/kg 범위의 투여량에 대한 TL-010의 선형 역학을 시사한다.
또 다른 약동학 연구에서, 금식한 23명의 건강한 인간 대상체로 구성된 두 그룹이 교차 연구 설계에 포함되었다. 한 그룹(I 그룹)에게는 TL-010 정제 20 mg/kg이 투여되었고, 다른 그룹(II 그룹)에게는 대조약 Biltricide® 정제 40 mg/kg이 투여되었다. (R)-프라지콴텔의 혈장 농도는 투여 전과 투여 후 0.25, 0.5, 1,1.5, 2, 3,4, 6, 8, 12, 24 시간에 키랄 LC/MS/MS 방법으로 측정되었다. 도 4는 본 연구를 요약하는 시간 경과에 따른 혈장 (R)-프라지콴텔 농도 그래프이다. 도 4에 나타난 것과 같이 두 그룹 모두 투여 후 1.5시간에 (R)-프라지콴텔의 최대 혈장 농도에 도달하였다. 그러나, 놀랍게도 그래프에 나타난 것과 같이 평균 Cmax는 대조약 Biltricide®을 투여한 동일한 대상체에서 확인된 것보다 TL-010 정제 그룹에서 약 75% 높게 증가하였다.
이전의 연구 결과와 비교하기 위해, 실시예 7의 경구용 분산 정제(ODT) 제제를 사용한 Bagchus 등의 2019 보고서와 실시예 6의 부형제를 사용하지 않은 순수한 (R)-프라지콴텔 분말 캡슐의 연구 결과를 비교하여, 동일한 단회 경구 투여량 30 mg/kg에 대한 3가지 (R)-프라지콴텔 경구용 제제(본 발명의 TL-010 정제, ODT 및 캡슐)의 약동학적 비교를 표 12에 요약하였다. TL-010 정제의 AUC는 캡슐 및 ODT의 AUC보다 유의하게 높다(약 125% 및 19% 증가). AUC 값은 0에서 무한대의 기간에 걸쳐 계산된다. Tmax의 값은 TL-010 정제가 ODT 및 캡슐 제제보다 짧다. 종합하면, ODT 및 캡슐 제제와 비교할 때 TL-010에서 (R)-프라지콴텔의 더 빠른 경구 흡수와 더 빠른 혈장 노출이 관찰된다.
표 13에 나타난 것과 같이, TL-010 정제 40 mg/kg 그룹의 혈장 노출(AUC) 결과를 Bagchus 2019에서 보고된 신속 조건(fast condition)의 (R)-프라지콴텔 ODT 40 mg/kg 그룹의 AUC 결과와 비교했을 때도 동일한 경향이 관찰되었다 예상외로, TL-010 정제의 평균 AUC 값이 A 그룹의 ODT보다 약 3.68배 높다.
실시예 9. 실시예 3의 본 발명의 (R)-프라지콴텔 정제의 개에 대한 약동학 연구
본 개시의 TL-010 정제를 경구 투여한 개에 대한 예비적 교차 약동학 연구가 수행되었다. 수컷 비글 두 마리에 각각 TL-010(150 mg/정제)와 시판되는 PZQ 정제(Biltricide®, 600mg/정제, 동일한 용량의 (R)-프라지콴텔(150 mg/정제) 및 S-이성질체 함유)의 절반을 투여한 후 (R)-프라지콴텔(R-PZQ)의 약동학 및 상대적 생체이용률을 연구하였다. 표 14에는 이 두 그룹의 PK 값이 요약되어 있다. 라세믹 PZQ 정제를 투여한 개보다 TL-010 정제를 투여한 개에서 혈장 R-PZQ의 Tmax가 더 짧고, Cmax 및 AUC도 더 높게 나타났다. 이 실험 결과는 라세믹 PZQ가 S-PZQ 및 그 대사 산물인 S-하이드록시 이소퀴놀린에 대해 훨씬 더 높은 혈중 농도를 가지고 있음을 보여주며, 잠재적인 성분은 이성질체-약물 상호 작용을 유도할 수 있어 병용 요법으로 다른 약물과 함께 투여될 때 안전성 문제가 제기될 수 있다. R-PZQ만 투여한 경우에는 S-이성질체와 그 대사 산물이 없고, S-이성질체 또는 그 대사 산물의 R-PZQ로의 전환도 검출되지 않아 동물에게 상대적으로 더 안전한 프로파일을 나타낸다.
실시예 6-9에 나타난 이러한 결과의 PK 값에서 특히 Cmax 및 AUC의 증가는 본 개시에 따른 (R)-PZQ 정제 제제의 상대적으로 더 높은 생체이용률을 나타낸다. 결과적으로, 이러한 정제는 대상체(환자 또는 동물)에서 더 나은 치료 작용을 유지할 수 있다. 이전에 보고된 이러한 연구의 약물 제제는 서로 다르다. 실시예 7의 Bagchus 2019는 활성 성분(R-PZQ) 150 mg과 공개하지 않은 약학적으로 허용되는 특정 부형제와 맛 차폐를 위한 만니톨 및 감미료를 포함하는경구 분산 정제(ODT) 제제를 사용했으며, 실시예 6은 순수한 (R)-프라지콴텔 A형 분말 200 mg을 부형제 없이 캡슐로 제공하였다. 따라서, 실시예 6에 사용된 A형 100% 캡슐 및 실시예 7에서 사용된 ODT 정제와 비교하여, 무수 B형과 부형제를 포함하는 본 발명의 정제 제제는 필요한 대상체에 유리하게 투여될 수 있어 대상체에서 바람직한 약동학적 반응을 유도할 수 있다. 이러한 바람직한 PK 반응은 예기치 않은 놀라운 결과이며, 붕해제 CMS-Na(전분글리코산나트륨) 및 윤활제 스테아릴푸마르산나트륨, 미정질 셀룰로오스, 결합제 포비돈 K30과 같은 부형제의 특정 조성 및 양이 (R)-프라지콴텔 분자와 호의적으로 상호 작용하는 역할을 하는 것으로 생각할 수 있다.
실시예 10. 치료 지표
본 개시의 일 구현예는 일본주혈흡충증, 방광주혈흡충증, 만손주혈흡충증, 간흡충증, 폐흡충증, 만손고충증, 비대흡충증, 포충증, 조충증, 신경낭미충증을 포함하는 낭충증 등과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 방법은 본 개시의 TL-010 정제를 기생충 감염 또는 사이토카인에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 투여량은 1일 1회, 2회 또는 3회, 매회 1개 이상의 정제를 투여할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 1일 총 투여량은 인간의 경우 적어도 1500 mg, 개 또는 고양이와 같은 온혈동물의 경우 적어도 1 mg/kg이다.
1일 총 투여량은 환자의 인구통계학적 특성, 생리적 및 유전적 상태 및 질환 예후 등을 포함하는 대상체 프로파일에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 어린이나 노인에게는 일반 성인의 1일 투여량보다 적은 양이 투여될 수 있다.
(R)-프라지콴텔의 항-기생충 활성은 다양한 생체내 동물 모델과 주혈흡층, 간흡충, 촌중 등을 포함하는 다양한 기생충 성충을 이용한 시험관내 배양 연구에서 입증된다. 이러한 데이터는 (R)-프라지콴텔이 일본주혈흡충증, 방광주혈흡충증, 만손주혈흡충증, 간흡충증, 폐흡충증, 만손고충증, 비대흡충증, 포충증, 조충증, 낭충증 등과 같은 질환에 의한 기생충 감염을 치료하는 데 효과적인 제제가 될 수 있음을 시사한다.
(R)-프라지콴텔을 사용한 치료 후 인간의 임상 결과는 실험실 동물에서 관찰된 항-주혈흡충 효과와 일치했다 경구용 (R)-프라지콴텔에 대한 예비적 공개 임상시험이 일본주혈흡충증, 만손주혈흡충증, 방광주혈흡충증 및 비대흡충증으로 고통받는 환자를 대상으로 실시되었다.
(R)-프라지콴텔의 임상적으로 유익한 효과 중 하나는 시판되는 라세믹 프라지콴텔 정제 제제에서 극도로 불쾌한 냄새와 쓴맛을 가진 50%의 성분인 S-이성질체를 제거하였기 때문에 의료적 순응도를 향상시키는 것으로 나타났다. 또한, 이러한 제거는 S-이성질체 및 그 하이드록시 대사 산물의 높은 혈장 농도로 인한 안전 및 약물-약물(또는 S-이성질체) 상호 작용에 대한 잠재적인 우려를 제거하는 데 도움이 될 것으로 생각된다. 동일한 투여량에서 (R)-프라지콴텔의 구충 효능은 프라지콴텔보다 우수하고, (S)-프라지콴텔은 활성이 거의 없는 것으로 알려져 있다. 랫트의 적출된 심장과 의식이 있는 토끼에서 (R)-프라지콴텔은 (S)-프라지콴텔보다 심장 독성이 낮은 것으로 나타났다. 투여량이 줄고 더욱 안전한 프로파일을 가진 쓴맛이 없는 작은 알약인 현재의 TL-010 정제는 향과 맛에 민감한 소아 환자 및, 개와 고양이 같은 애완동물을 치료할 때 특히 유용하다.
따라서, 대조 및 공개 임상시험의 임상 연구에서 모두 항기생충 작용을 발휘하는 것이 입증되었다. 경구 투여 후 관찰된 부작용은 상대적으로 경미했다(졸음, 메스꺼움 또는 감광성 발진). 심각한 이상 반응은 보고되지 않았다.
요약하면, 구충 활성, 임상 실습에서 라세믹 프라지콴텔의 동물 및 환자에 대한 유효성 데이터, 다른 개시 및 본 개시의 (R)-프라지콴텔에 대한 예비보고서에 근거하여, 인간 대상체 또는 동물에 사용할 때 (R)-프라지콴텔은 임상적 이점을 명확하게 보여준다. 본 개시의 정제 제제는 다음 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 본 개시의 특정 구현예에 따라 투여될 수 있다.
1) 다양한 주혈흡충증, 간흡충증 및 고양이간흡충증, 폐흡충증, 조충증, 낭충증, 포충증, 이형흡충증, 극구흡충증, Neodiplostomiasis, 참굴큰입흡충증, 열두조충증, 왜소조충증 등과 같은 질환으로 인한 기생충 감염
2) 애완동물(개, 고양이), 농업 경제 동물(소, 양, 돼지, 말), 수산 양식 생물 등을 포함하는 다양한 동물에서 흔히 볼 수 있는 인수공통 감염병.
3) (R)-프라지콴텔의 잠재적인 항-섬유증 활성에 기반하여, 본 개시의 TL-010 정제 제제를 만성 주혈흡충증과 관련된 사이토카인에 의해 매개되는 간 섬유증, 염증 및 조직 재생을 예방하거나 이러한 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 다른 구현예에 따라 투여할 수 있다.
설명, 특정 실시예 및 데이터는 예시적인 구현예를 나타내며 예시로서 제공되고, 본 개시의 다양한 구현예를 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 어떤 이유로든 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 구체적이고 전적으로 참고 문헌에 의해 포함된다. 구현예에 대한 설명은 단순히 본 개시의 방법 및 핵심 개념의 이해를 돕기 위한 것이다. 당업자는 본 개시의 기술적 원리를 벗어나지 않으면서 본 개시에 대한 다양한 개선 및 수정을 할 수 있으며, 이러한 개선 및 수정도 본 개시의 보호 범위에 속한다는 점에 유의해야 한다.

Claims (37)

  1. 2θ값이 13.1±0.2°인 X-선 분말 회절 패턴으로 특징화되는 (R)-프라지콴텔의 무수 결정형 B형, 이 무수 결정형 B형은 표준 칼피셔(Karl Fischer) 수분측정법으로 측정된 수분 함량이 0 내지 1% w/w, 또는 분자당 0.2몰 미만의 결정수를 함유함.
  2. 제1항에 있어서, 무수 결정형 B형은 X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 13.1±0.1°이거나,
    또는, 표준 칼피셔 수분측정법으로 측정된 수분 함량이 0 내지 0.6% w/w이고, 바람직하게는, 0 내지 0.5% w/w인 무수 결정형 B형;
    또는, 분자당 0.1몰 미만의 결정수를 함유하는 무수 결정형 B형, 바람직하게는, 결정수가 없는 무수 결정형 B형.
  3. 제1항에 있어서, 무수 결정형 B형은 실질적으로 불순물이 없고, 바람직하게는 분술문 함량이 1% 미만이며, 더욱 바람직하게는 불순물 함량이 0.5% 미만인 무수 결정형 B형.
  4. 제1항에 있어서, 무수 결정형 B형은 X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 8.6±0.2°이고 상대 강도가 100%인 무수 결정형 B형.
  5. 제1항에 있어서, 무수 결정형 B형은 X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 13.1±0.2°이고 상대 강도가 3% 이상 및/또는 X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 13.1±0.2°이고 상대 강도가 7% 미만이고, 바람직하게는 5% 미만인 무수 결정형 B형.
  6. 제1항에 있어서, 무수 결정형 B형은 X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 적어도　17.9±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.8±0.2°, 27.8±0.2°, 31.2±0.2° 및 34.5±0.2° 중 하나인 무수 결정형 B형.
  7. 제6항에 있어서, 무수 결정형 B형은 X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 13.1±0.2°, 15.3±0.2°, 17.9±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 22.3±0.2° 및 24.1±0.2°;
    또는, X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 7.2±0.2° , 8.6±0.2°, 13.1±0.2°, 13.8±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 16.9±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°, 24.8±0.2°, 25.8±0.2°, 27.8±0.2°, 및 31.2±0.2°;
    또는 X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 13.1±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°, 24.8±0.2°, 27.8±0.2°, 31.2±0.2° 및 34.5±0.2°;
    X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값이 7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 13.1±0.2°, 13.8±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 16.0±0.2°, 16.9±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°, 24.8±0.2°, 25.8±0.2°, 27.8±0.2°, 31.2±0.2° 및 34.5±0.2°.
  8. 제1항에 있어서, 무수 결정형 B형은 막대 모양 결정 또는 침상 결정의 응집체로 이루어진 백색 분말.
  9. 제1항에 있어서, 무수 결정형 B형은 X-선 분말 회절 패턴이 도 1과 실질적으로 동일하고, 또는 흡열 피크가 약 112.5℃인 시차주사 열량측정법 서모그램으로 특징화되는 무수 결정형 B형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른, 약학적 유효량의 (R)-프라지콴텔의 무수 결정형 B형 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체를 포함한 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 약학적 조성물은 경구제, 주사제, 데포제, 반고형제 또는 국소제로 제조되는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 필, 츄, 당의정, 트로키제, 액상, 겔, 페이스트, 용액, 시럽, 슬러리, 현택액 등으로 제형화되는 약학적 조성물.
  13. 제 10항에 있어서, 약학적 조성물은 담체가 고체, 반고체 또는 액체 물질인 약학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 약학적 조성물은 서방형 약물전달 시스템을 사용하여 전달되며, 바람직하게는, 상기 서방형 약물 전달 시스템이 고체 폴리머의 반투과성 매트릭스인, 약학적 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 제조된 정제 또는 츄 또는 캡슐, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 제조된 반고형 페이스트 또는 액상 제제의 형태인 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약학적 조성물은 부형제가 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제, 가용화제, 활택제, 향미제, 희석제, 부착 방지제, 코팅제, 습윤제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하고; 첨가제가 현탁제, 유화제, 가용화제, 비수성 비히클, 보존제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 약학적 조성물은 무수 결정형 B형 40-80 중량%와 약학적으로 허용되는 부형제 20-60 중량%를 포함하고, 바람직하게는 무수 결정형 B형 50-70 중량%와 약학적으로 허용되는 부형제 30-50 중량%을 포함하는 정제 또는 츄인 약학적 조성물;
    및/또는, 정제당 무수 결정형 B형 10-300 mg을 포함하는 약학적 조성물;
    및/또는, 무수 결정형 B형 1-6 중량%와 약학적으로 허용되는 부형제 20-60 중량%를 포함하는 반고형 페이스트인 약학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 약학적 조성물은
    ● 붕해제가 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 저농도 HPC, 카르복시메틸전분나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 나트륨 CMC, 칼슘 CMC, 카르복시메틸전분, 하이드록시프로필전분, 변성전분, 결정질셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨(CMS-Na), 탄산칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 검, 마그네슘알루미늄실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린칼륨, 알긴산나트륨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 , 전분 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는;
    ● 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 포비돈 K30, 폴리에틸렌글리콜, 아카시아, 알긴산, 한천, 칼슘카라기난, 셀룰로오스 유도체, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 덱스트린, 젤라틴, 아라비아검, 구아검, 트라가칸스, 알긴산나트륨 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는;
    ● 희석제 또는 충전제가 유당, 다양한 등급의 유당, 락티톨, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 크로카멜로오스나트륨, 미정질 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 PH101, 하이드록시프로필셀룰로오스, L-하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 폴리머, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸렌, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 전분 펠릿(Non-Pareil Seed), 당 펠릿(sugar sphere) 및 기타 셀룰로오스 유도체, 전분 또는 탁한 전분, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는;
    ● 폴계면활성제 또는 가용화제가 리소르베이트, 황산도데실나트륨, 라우릴디메틸아민산화물, 도큐세이트나트륨, 폴록사머, 세틸트리메틸암모늄브로마이드, 폴리에톡실화알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄, 옥톡시놀, N, N-다이메틸도데실아민-N-옥사이드, 헥사데실트리메틸암모늄브로마이드, 폴리옥시10라우릴에테르, brij, 담즙산염, 폴리옥실피마자유, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 설포부틸에테르β-시클로덱스트린, RMβCD, 레시틴, 염화메틸벤제토늄, 카르본산염, 술폰산염, 석유술폰산염, 알킬벤젠술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 올레핀술폰산염, 알킬황산염, 황산염, 황화천연유 및 지방, 황화에스테르, 황화알카놀아미드, 알킬페놀, 에톡실화 및 황화, 에톡실화 지방족 알코올, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 카르복실산에스테르 폴리에틸렌글리콜 에스테르, 무수소르비톨에스테르 및 에톡실화 유도체, 지방산의 글리콜 에스테르, 카르복실산아미드, 모노알카놀아민 응축물, 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드, 4급 암모늄염, 아미드 결합 아민, 폴리옥시에틸렌알킬 및 지환식아민, N, N, N 테트라키스 치환 에틸렌디아민 2-알킬 1-하이드록시에틸 2-이미다졸린, N-코코 3-아미노프로피온산/나트륨염, N-탈로 3-이미노다이프로피오네이트 이나트륨, N-카르복시메틸 n 디메틸 n-9 옥타데세닐 암모늄하이드록사이드, n-코코아미드에틸 n-하이드록시에틸글리신나트륨염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는;
    ● 활택제, 부착 방지제 및 윤활제가 스테아르산 및 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 탈크, 왁스, 글리세리드, 경질 광유, PEG, 실리카산 또는 이의 유도체 또는 염, 지방산의 자당 에스테르, 수소화 식물성 기름, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 약학적 조성물은
    ● 붕해제가 2-30 중량%, 바람직하게는, 2-10 중량%, 더욱 바람직하게는, 2-8 중량%의 양으로 존재하고, 또는 전분글리콜산나트륨인;
    ● 및/또는 결합제가 1-20 중량%, 바람직하게는, 2-8 중량%의 양으로 존재하고, 또는 포비돈 K30인;
    ● 및/또는, 담체, 희석제 또는 충전제가 2-50 중량%, 바람직하게는, 17.5-45 중량%, 더욱 바람직하게는, 35-45 중량%의 양으로 존재하고, 또는 미정질 셀룰로오스인;
    ● 및/또는, 계면활성제 또는 가용화제가 0.5-10 중량%, 바람직하게는, 1-3 중량%, 더욱 바람직하게는, 0.9-1 중량%의 양으로 존재하고, 또는 라우릴황산나트륨인;
    ● 및/또는, 활택제, 부착 방지제 또는 윤활제가 0.1-6 중량%, 바람직하게는, 0.1-5 중량%의 양으로 존재하고, 또는, 활택제가 그 함량이 0.3-2%인 콜로이드성 이산화규소; 및/또는, 윤활제가 그 함량이 0.3-5%, 바람직하게는 0.3-3%인 스테아릴푸마르산나트륨; 또는 그 함량이 0.25-5%인 스테아르산마그네슘인 약학적 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 약학적 조성물은 1정당 결정형 B형 10-600 mg, 바람직하게는, 결정형 B형 20-300 mg, 더욱 바람직하게는, 결정형 B형 50-150 mg을 포함하는 정제.
  21. 제15항에 있어서, 약학적 조성물은 40-80 중량%의 결정형 B형, 30~50 중량%의 미정질 셀룰로오스, 0.5-2 중량%의 라우릴황산나트륨, 2-8 중량%의 전분글리콜산나트륨, 1-8 중량%의 포비돈 K30, 0.3-2 중량%의 콜로이드성 이산화규소, 0.1-5 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는 정제.
  22. 제21항에 있어서, 약학적 조성물은 40-60 중량%의 결정형 B형, 30-50 중량%의 미정질 셀룰로오스, 0.5-2 중량%의 라우릴황산나트륨, 5-8 중량%의 전분글리콜산나트륨, 1-5 중량%의 포비돈 K30, 0.3-1 중량%의 콜로이드성 이산화규소, 0.3-3 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는 정제.
  23. 제10항에 있어서, 약학적 조성물은 입자 크기가 150 μm 미만인, 바람직하게는 입자의 90% 이상이 약 100 μm 미만인, 더욱 바람직하게는 약 50 μm 미만인, 더욱더 바람직하게는 약 20 μm 미만인, 더욱더 바람직하게는 약 0.2 μm 미만인 결정형 B형.
  24. 제15항에 있어서, 약학적 조성물은 동물의 체내 및 체외 기생충 감염에 대한 치료, 제어 및 예방을 위한 수의학적 경구용 반고형 균질 구충제, 무수 결정형 B형만 포함하거나 아바멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴, 이베르멕틴, 에마멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 피란텔, 아미타즈, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 페반텔, 옥타뎁시펩티드, 옥펜다졸, 옥시벤다졸, 파라헤르콰마이드, 파르벤다졸, 티아벤다졸, 테트라미솔, 트리크라벤다졸, 레바미솔, 옥산텔, 노발루론, 모란텔, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 시클로-옥타뎁시펩티드, 데미디트라즈, 디에틸카바마진, 피프로닐, 하이드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 메타플루미존, 니클로사마이드, 페메트린, 피레트린, 피리프록시펜, 스피노사드, 아미노아세토니트릴 유도체,피란텔, 벤즈이미다졸, 트리벤디미딘 또는 이들의 혼합물에서 선택한 적어도 하나의 추가적인 수의학적 제제와 조합한 무수 결정형 B형 및 수의학적으로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 수의학적 경구용 반고형 균질 구충제.
    바람직하게는, 다음과 같은 활성 제약 성분을 포함하는 병용 요법:
    1.5% (R)-프라지콴텔 B형 또는 0.15% 목시덱틴 또는 0.25% 밀베마이신 옥심 또는 25% 트리벤디미딘 또는 알벤다졸 조합.
  25. 제24항에 있어서, 약학적 조성물은 충전제, 증점제, 향미제, 결합제, 착색제 또는 불투명화제, 습윤제, 보존제, 산화방지제, 시클로덱스트린, 완충액, 점도 조절제, 용매 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 수의학적으로 허용되는 불활성 성분.
  26. 제25항에 있어서, 약학적 조성물은
    ● 충전제가 1-40 중량%의 양으로 존재하고, 또는 옥수수 전분, 콩단백질 미립자, 미정질 셀룰로오스 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는;
    ● 및/또는, 증점제가 1-30 중량%의 양으로 존재하고, 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스, Hypropylcellulose, 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 잔탄검, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는;
    ● 및/또는, 향미제가 10-25 중량%의 양으로 존재하는;
    ● 및/또는, 결합체가 3-8 중량%의 양으로 존재하고, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 가교 폴리비닐피롤리돈, PEG 4000, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는;
    ● 및/또는, 착색제 또는 불투명화제 0-2 중량%의 양으로 존재하는;
    ● 및/또는, 습윤제가 1-25 중량%의 양으로 존재하고, 또는 글리세롤, 동물성 지방, 어유, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는;
    ● 및/또는, 보존제가 0.3-1.4 중량%의 양으로 존재하고, 또는 벤질알코올, 벤조산나트륨, 소르브산칼륨, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는;
    ● 및/또는, 산화방지제가 0.01-7 중량%의 양으로 존재하고, 또는 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르브산, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는;
    ● 및/또는, 시클로덱스트린이 0.5-40 중량%의 양으로 존재하는;
    ● 및/또는, 완충액이 HCL 또는 구연산염인;
    ● 및/또는, 점도 조절제가 1-10 중량%의 양으로 존재하고, 또는 수소화 피마자유, 옥수수유, 올리브유, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는;
    ● 및/또는 가용화제가 1-5 중량%의 양으로 존재하고, 또는 HPβCD인;
    ● 및/또는 계면활성제가 1-5 중량%의 양으로 존재하고, 또는 라우릴황산나트륨인;
    ● 및/또는 용매가 1-10 중량%의 양으로 존재하고, 또는 프로필렌글리콜인;
    ● 및/또는 윤활제가 1-10 중량%의 양으로 존재하고, 또는 수소화 식물성 기름인;
    ● 및/또는 항균제가 1-10 중량%의 양으로 존재하고, 또는 벤질알코올인 약학적 조성물.
  27. 제10항에 있어서, 약학적 조성물은 티니다졸, 메트로니다졸, 멜라소프롤, 에플로르니틴, 리팜핀, 암포테리신 B, 펜타미딘, 스티보글루콘산나트륨, 메글루민안티몬산염, 플루코나졸, 아르테수네이트, 아르테메테르, 디하이드로아르테미시닌, 퀴닌, 퀴니딘, 클로로퀸, 아토바쿠온-프로구아닐, 아르테메테르-루메판트린, 메플로퀸, 독시사이클린, 클린다마이신, 파로모마이신, 아토바쿠온, 니타조사나이드, 아지트로마이신, 푸마길린, 파로모마이신, 디록사니드, 세크니다졸, 오르니다졸, 요오도퀴놀, 디록사니드푸로에이트, 클린다마이신, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 디미나진, 트립판 블루, 옥삼니퀸, 에모뎁시드, 트리벤디미딘, 펜벤텔, 모네판텔, 더콴텔, 디에틸카바마진, 아바멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴, 이베르멕틴, 에마멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 피란텔, 아미트라즈, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 페반텔, 옥타뎁시펩티드, 옥펜다졸, 옥시벤다졸, 파라헤르콰마이드, 파르벤다졸, 티아벤다졸, 테트라미솔, 트리크라벤다졸, 레바미솔, 옥산텔, 노발루론, 모란텔, 밀베마이신, 밀베마이신 옥심, 데미디트라즈, 디에틸카바마진, 피프로닐, 하이드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 메타플루미존, 니클로사마이드, 페메트린, 피레트린, 피리프록시펜, 스피노사드, 아미노아세토니트릴 유도체,피란텔 파모에이트, 피리프록시펜, 스피노사드 및 아미노아세토니트릴 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른, 40-80 중량%의 결정형 B형, 30~50 중량%의 미정질 셀룰로오스, 0.5-2 중량%의 라우릴황산나트륨, 2-8 중량%의 전분글리콜산나트륨, 1-8 중량%의 포비돈 K30, 0.3-2 중량%의 콜로이드성 이산화규소, 0.1-5 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는 정제인 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 약학적 조성물은 40-60 중량%의 결정형 B형, 30-50 중량%의 미정질 셀룰로오스, 0.5-2 중량%의 라우릴황산나트륨, 5-8 중량%의 전분글리콜산나트륨, 1-5 중량%의 포비돈 K30, 0.3-1 중량%의 콜로이드성 이산화규소, 0.3-3 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는 정제.
  30. 대상체의 사이토카인 반응 조절에 의해 유발되는 염증, 간섬유증 및 재생을 포함하는 기생충 질환 및 관련 질환을 예방하고, 이러한 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 (R)-프라지콴텔의 무수 결정형 B형 및/또는 제10항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 기생충 질환을 앓고 있는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 기생충 질환은 주혈흡충증, 간흡충증 및 고양이간흡충증, 폐흡충증, 조충증, 낭충증, 포충증, 이형흡충증, 극구흡충증, Neodiplostomiasis, 참굴큰입흡충증, 열두조충증, 및 왜소조충증을 포함하는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 투여량 범위는 1일 0.1-3000 mg, 바람직하게는 동물 투여량 범위 5-500 mg 및/또는 인간 투여량 범위 500-4500 mg인, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 방법은 (R)-프라지콴텔 B형의 1일 총 투여량이 사람의 경우 10 mg/kg을 초과하고, 동물의 경우 1 mg/kg을 초과하는, 대상체에게 1일 1회 이상 한 가지 이상의 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 대상체는 인간, 비-인간 포유동물 또는 어류인, 방법.
  35. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 무수 결정형 B형 또는 약학적 조성물을 사용하여 다음 기생충에 의해 감염된 수산 양식 생물 및 어류를 치료하는 방법:
    ● 기생충은 유럽 메기, 부시리, 블랙크래피, 얼룩매가오리, 금붕어, 구피, 큰가시고기, 서호주 듀피시(dhufish), 은농어(silver perch)의 ancylodiscoides vistulensis, Cleidodiscus sp., Clemacotyle australis, Dactylogyrus sp., Gyrodactylus aculeati, Gyrodactylus turnbulli, Haliotrema abaddon, Lepidotrema bidyanain, 선샤인 배스(sunshine bass), 얼룩메기, 초어, 백련어의 Digenean, Clinostomum complanatum, Clinostomum marginatum, Diplostomum spathaceum, 보니테일 처브(Bonytail chub), 초어, 레드샤이너(red shiner), 붉돔의 촌충(Bothriocephalus acheilognathi), 참다랑어의 주혈흡충 aporocotylid blood fluke, 남방 참다랑어(Thunnus maccoyii), 대서양 참다랑어(Thunnus thynnus), 태평양 참다랑어(Thunnus orientalis)의 혈관내 흡충 Cardicola forsteri 및 Cardicola orientalis를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 수생 동물의 단생류이다;
    ● 약욕, 약용 사료 및 경구 삽관을 포함하는 치료 방법.
  36. 제1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 (R)-프라지콴텔의 무수 결정형 B형의 다음 단계를 포함하는 제조 방법:
    a) (R)-프라지콴텔 화합물을 약 45℃에서 적어도 하나의 용매에 용해시킨다.
    b) 용액에 다른 용매를 첨가하고 냉각시켜 고체를 형성한다.
    c) 여과하여 고체를 분리한다.
    고체를 35±5℃의 진공(≤-0.08MPa) 상태에서 적어도 10시간 건조시켜 무수 결정형 B형을 수득한다.
  37. 제36항에 있어서, 하나의 용매는 무수 용매, 하나의 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소프로필알코올, 메탄올, 메틸이소부틸케톤, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 메틸 t-부틸에테르, N, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이고, 또 다른 용매는 n-헵탄, n-헥산, 석유에테르 및 물 등에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 제조 방법;
    및/또는 b) 단계에서 혼합물을 0~5℃에서 적어도 5시간 동안 냉각시키는, 제조 방법.
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