JP2024508737A - 疾患を治療するための方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本出願は、（R）-プラジカンテル、無水物（R）-2（シクロヘキサンカルボニル）-2，3，6，7-テトラヒドロ-1H-ピラジノ［2，1-a］イソキノリン-4（11bH）の新しい多形体、当該多形体を含む組成、当該多形体を含む医薬製剤の製造方法に関する。本発明はまた、ヒトおよび動物における人獣共通感染症および寄生虫疾患を制御、治療および予防するためのそれらの使用の改良された方法を提供し、これは、それを必要とする対象に、本発明の医薬製剤を用いて治療上有効な量の活性剤を投与することを含む。【選択図】図１

Description

本発明は、一般に、（R）-プラジカンテル、無水物（R）-2（シクロヘキサンカルボニル）-2，3，6，7-テトラヒドロ-1H-ピラジノ［2，1-a］イソキノリン-4（11bH）の新しい多形体、当該多形体を含む組成、当該多形体を含む医薬製剤の製造方法および疾患の治療のためのそれらの使用の方法に関する。

扁形動物門の寄生性扁形動物は、脊椎動物に感染 (内生) し、寄生 (上生) する生物の多様なスペクトルを示す。ヒト、ペット動物、生産動物における一般的な寄生虫感染症や人獣共通感染症に加えて、魚類を含む養殖動物は、様々な扁形動物寄生虫の終宿主および中間宿主として機能してしまっている。世界中で5億人以上の人々が多くの寄生虫性人獣共通感染症に苦しんでいるか、その危険にさらされていると推定され、人と動物のために世界の健康に大きな脅威を与えている。

プラジカンテルは、合成ピラジン・イソキノリン誘導体で、白色またはオフホワイトの結晶性の粉末で、味は苦い。本剤は、幅広い種類の条虫（サナダムシ）および吸虫（肝蛭）に対して非常に効果的で広域スペクトルを有する抗寄生虫薬として、世界中で認知されている。プラジカンテルは、ヒトおよび獣医学の両方において、重要な抗扁形動物寄生虫治療薬である。日本住血吸虫症、住血吸虫症、マンソン住血吸虫症、肝吸虫症、肺吸虫症、マンソン孤虫症、肥大吸虫症、エキノコックス症、条虫症、嚢虫症などの疾患の治療に広く使用されている。また、人への使用だけでなく、家禽畜産や養殖などの動物の抗寄生虫治療にも広く使用されている。

現在市販されているプラジカンテルは、 (R) -プラジカンテルと (S) -プラジカンテルの異性体を50%ずつ含むラセミ化合物である。科学者は、ラセミ体プラジカンテルから両方の純粋な光学異性体を分離・取得し、前臨床試験および予備臨床試験において、以下のことを発見した：(R)-プラジカンテルはプラジカンテルの有効な寄生性成分であるが、 (S) -プラジカンテルは不活性または有害でさえある。したがって、(R)-プラジカンテルの開発は、より高い有効性、より少ない副作用、より良い医療コンプライアンスという潜在的な臨床価値を有する。

多くの低分子医薬品や医薬品有効成分（API）は、異なる結晶形、すなわち多形で存在することがよく知られている。特に、結晶格子に水が含まれ、結晶性水和物が形成されると、その熱力学的な不確実性から、製剤化することが困難な薬物物質が生じる。水和物の安定性のばらつきに加え、化学量論的挙動と非化学量論的挙動の存在がさらなる問題を引き起こし、自明でない解決策を必要とする。多形体は、予想外に、溶解性、安定性およびバイオアベイラビリティに影響を与え、望ましくない物理的、化学的、および薬学的特性を示すことがある。このような多形結晶形またはその混合物の予測不可能性は、これらの医薬品をヒトや動物に投与する際の安全性や有効性につながる可能性がある。したがって、原薬および医薬品の物理化学的性質、製造、保存可能期間および生理活性は、米国食品医薬品局をはじめとする世界中の規制機関によって厳格に規制されている。

(R)-プラジカンテルは、一般に半水和物または一水和物として存在することが知られている（Meyer et al., 2009 and Cedillo-Cruz et al., 2014）。この分子の理論的な重量損失は、一水和物で5.7％、半水和物で2.8％と推定される。中国発明特許CN104327077Aは、（R）-プラジカンテルの結晶体を開示しており、そのX線回折パターン（Cuk α放射）は、次の7つの回折ピークを示す：2θ 6.9±0.2°, 8.3±0.2°, 15.1±0.2°, 19.8±0.
2°, 21.9±0.2°, 24.3±0.2°。しかし、特定の(R)-プラジカンテル結晶体を含む製剤やその保存安定性についての報告はまだない。

医薬品有効成分は、温度、溶媒、湿度など様々な条件下で保存されるため、変質する可能性があり、 このため、最終製剤の開発だけでなく、医薬品の加工や保存中に水和物やキラル薬物分子の潜在的な変化を制御することが課題となっている。したがって、化合物の製造、加工、製剤化、または投与において、他の固体形態と比較して利点を提供する（R）-プラジカンテルの新しい結晶形を同定し、特徴付けることが望ましいとされる。また、選択された多形体を確実に製造できることも、最終医薬品の成功を決定する重要な要素である。

このたび、(R)-プラジカンテルが極めて安定な無水物結晶として存在することが、驚くべきことに発見された。この異常に安定な形態は、薬物の純度が再現性よく高く、工業的規模で医薬品として開発できる望ましい物理化学的および薬学的特性を示すものである。

本開示の一態様は、（R）-プラジカンテルの新しい多形、すなわちB形を提供する。

一態様では、B形は、（R）-プラジカンテル無水物であり、XRPDパターンにおいて、13.1±0.2°、好ましくは13.1±0.1°の2θの値で特徴的ピークを有する。本明細書で使用する場合、用語「無水物」は、化合物の分子あたり0.2モル以下の水を含む化合物の結晶形を指し、実質的に無水と表現することができるようにする。

さらなる態様では、B形は、標準的なカールフィッシャー検出手順で測定された0～約1％w／w（水当量0.17mol）の間の水分含量を有する（R）-プラジカンテル無水物であり、好ましくは約0～約0.6％の間、より好ましくは約0～約0.5％の間の水分を有する。詳細な態様では、B形は、約0.26％の水分含量（R）-プラジカンテル：水分比20：1以下）を有する（R）-プラジカンテル無水物である。

一態様では、本発明のB形結晶は実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、式Bの化合物の特定の結晶形が、不純物から少なくとも部分的に単離されていることを意味する。例えば、いくつかの実施形態では、B形結晶は、約1％未満、または約0.5％未満の不純物を含んでいる。不純物は、一般に、例えば、他の結晶形および他の物質ならびにその光学異性体を含む、実質的に分離された結晶形でないものを含む。

一態様では、（R）-プラジカンテルB形は、（R）-2-（シクロヘキサンカルボニル）-2，3，6，7-テトラヒドロ-1H-ピラジノ［2，1-a］イソキノリン-4（11bH）-オンであり、結晶水の含有量は1分子あたり0.2mol未満である。

ある態様では、（R）-プラジカンテルB形は、（R）-2-（シクロヘキサンカルボニル）-2，3，6，7-テトラヒドロ-1H-ピラジノ［2，1-a］イソキノリン-4（11bH）-オンであり、結晶水の含有量は1分子あたり約0.1molである。

ある態様では、（R）-プラジカンテルB形は、（R）-2-（シクロヘキサンカルボニル）-2，3，6，7-テトラヒドロ-1H-ピラジノ［2，1-a］イソキノリン-4（11bH）-オンであり、結晶水は存在しない。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、相対強度100％で8.6±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、3％以上の相対強度で13.1±0.2°に回折ピークを示す。いくつかの好ましい実施形態では、13.1±0.2°の回折ピークの相対強度は7％未満である。さらに好ましい実施形態では、13.1±0.2°の回折ピークの相対強度は5％未満である。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、17.9±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、19.3±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、20.1±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、20.9±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、22.3±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、24.8±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、27.8±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、31.2±0.2°に回折ピークを示す。

さらなる態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、34.5±0.2°に回折ピークを示す。

いくつかの態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、7.2±0.に2°、8.6±0.2°、13.1±0.2°、15.3±0.2°、20.1±0.2°、19.3±0.2° 、24.1±0.2°、および 24.8±0.2°に回折ピークを示す。

別の態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、7.2±0.2° , 8.6±0.2°, 13.1±0.2°,13.8±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°,16.0±0.2°,16.9±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°,20.1±0.2°,20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°,24.8±0.2°,25.8±0.2°, 27.8±0.2°, および 31.2±0.2°に回折ピークを示す。

別の態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、7.2±0.2°、8.6±0.2°、13.1±0.2°、15.3±0. 2°、16.0±0.2°、17.9±0.2°、18.2±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2° 、24.8±0.2°、31.2±0.2°、および34.5±0.2に回折ピークを示す。

別の態様では、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、7.2±0.2°，8.6±0.2°，13.1±0.2°，13.8±0.2°，14.4±0.2°，15. 3±0.2°,16.0±0.2
°,16.9±0.2°, 17.9±0.2°,18.2±0.2°, 19.3±0.2°,20.1±0.2°,20.9±0.2°,22.3±0.2°,24.1±0.2°,24.8±0.2°,25.8±0.2°, 27.8±0.2°, 31.2±0.2° 、および34.5±0.2に回折ピークを示す。

いくつかの態様では、(R)-プラジカンテルB形の水分含量は0.6%(w/v)より下である。いくつかの他の態様では、（R）-プラジカンテルB形の水分含量は、標準的なカールフィッシャー検出手順で測定したところ、0.3％未満である。

物理的に、本開示の一態様の無水物結晶は、複屈折棒状または針状結晶の凝集体からなる白色粉末として得られる。

典型例として、（R）-プラジカンテルB形のX線回折パターン（Cuk α放射）は、図1と実質的に同一である。

典型例として、無水物B形結晶は、約112.5°Cのピーク温度を有する吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。

(R）-プラジカンテルの新しいB形結晶は、すべての既知の半水和物および一水和物結晶形態と比較して、はるかに少ない水分含量を有する。驚くべきことに、それはまた、様々な保存条件下での長期安定性を示す。

本開示の1つの側面は、有利な治療作用を有する（R）-プラジカンテルの1つまたは複数の結晶形、特にB形を含む医薬製剤を提供する。関連する目的として、 (R) -プラジカンテルの製剤が、それを必要とする被験者において望ましい薬物動態学的反応を誘発し、維持することができるようにするための組成物および方法を提供することが挙げられる。本発明の結晶は、単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、その割合および性質は、選択した化合物の溶解度および化学的特性、選択した投与経路、および標準医薬慣行によって決定される。本開示のもう1つの目的は、吸虫、条虫症およびその他の寄生虫によって引き起こされる感染によって媒介される住血吸虫症およびその他の障害を、そのような製剤を用いて治療する方法を提供することである。好ましくは、対象は、動物、より好ましくは温血動物、さらに好ましくは哺乳類、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳類または魚類であってもよい。

経口投与のために、組成物は、処置されるべき対象による経口摂取のために、錠剤、カプセル、丸剤、咀嚼錠、ドラジェ、トローチ、液体、半固体ゲルおよびペースト、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方され得る。

また、静脈内投与や皮下投与のために、組成物は溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、生理的食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液に配合することができる。溶液は、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含むことができる。特定の実施形態では、組成物は、無菌溶液で処方される。

組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。「担体」 という用語は、治療薬を投与するための希釈剤、賦形剤、またはヒビクル（溶媒）を指す。担体または賦形剤は、固体、半固体、または液体材料であってもよく、有効成分の溶媒またはヒビクルとして機能することができる。前に説明した処方に加えて、この組成物はデポ製剤として処方することもできる。このような製剤は、埋め込み (例えば皮下または筋肉内) または血管内または筋肉内注射によって投与される。

さらに、組成物は、組成物を含む固体高分子の半透過性マトリックスのような徐放シス
テムを使用して送達することができる。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの薬学的に許容できる賦形剤を用いて従来の手段で調製した錠剤またはカプセルまたはチューまたはペーストの形を取る；充填剤（例えば、 充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはナトリウムスターチグリコレート）；または湿潤剤（例えば、ナトリウムラウリル硫酸塩）。錠剤は、当技術分野でよく知られた方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体または半固体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができ、あるいは、使用前に水または他の適切なビヒクルとともに構成するためのソフトチューまたはペースト製品として提示することができる。このような液体製剤は、薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用油脂）；乳化剤（例えば、、 レシチンまたはアカシア）；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、非水性ビヒクル（例えば、水素化植物油、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存料（例えば、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートやソルビン酸、ベンジルアルコール、ベンゾアートナトリウム、ソルベートカリウム）を用いて調製することができる。

本開示に従って、一実施形態では、本開示による（R）-プラジカンテルB形の医薬製剤を有する錠剤が提供される。

さらなる実施形態では、医薬製剤は、（R）-プラジカンテルB形および薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましい一実施形態では、医薬製剤は、40～80重量％の（R）-プラジカンテルB形および20～60重量％の薬学的に許容される賦形剤を含む。別の好ましい態様では、医薬製剤は、50～70重量％の（R）-プラジカンテルB形および30～50重量％の薬学的に許容される賦形剤を含む。

さらに、賦形剤としては、崩壊剤、結合剤、充填剤、界面活性剤／可溶化剤、滑剤、香味剤、希釈剤、付着防止剤、滑沢剤、コーティング剤等が挙げられる。

崩壊剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、低密度HPC、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース（CMC）、CMCナトリウム、CMCカルシウム、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、変性スターチ；結晶セルロース、ナトリウムスターチグリコレート（CMS-Na）、1または複数があるがこれに限らない； 炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋型ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン。

好ましくは、崩壊剤は、製剤の約2～約30重量％の範囲の量で存在し得る。より好ましくは、崩壊剤は、製剤の約2～約10重量％の範囲の量で存在し得る。

好ましい一実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム（CMS-Na）であり、その含有量は2～8％である。

結合剤の例としては、1つ以上のポリビニルピロリドン (ポビドンとしても知られる) 、ポビドンK 30、ポリエチレングリコール、アカシア、アルギン酸、寒天、カルシウムカラギーナン、エチルセルロースなどのセルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、トラガカンス、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、結合剤は、製剤の約1～約20重量％の範囲の量で存在し得る。

好ましい一実施形態では、結合剤はポビドンK30であり、その含有量は2～8％である。

希釈剤または充填剤の例としては、Tablettose商標の下で入手可能な1つ以上のラクトース(例えば、噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖)、Pharmatose商標の下で入手可能な様々なグレードのラクトース、ラクチトール、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デキストラート、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース(例えば、商標 「Avicel」 で利用可能な微結晶セルロース (MCC))、微結晶セルロースPH 101、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース (低置換) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC) 、メチルセルロースポリマー(たとえば、Methocel A、Methocel A 4 C、Methocel A 15 C、Methocel A 4 Mなど)、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、非パレイルシード、糖球および他のセルロース誘導体、大豆タンパク質の微粉、デンプンまたは濁ったデンプン(馬鈴薯でん粉、コーンスターチ、トウモロコシでん粉及び米でん粉を含む。)およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、担体、希釈剤または充填剤は、組成物の約2～約50重量％の範囲の量で存在し得る。

好ましい一実施形態では、希釈剤または充填剤はMCCであり、その含有量は35～45％である。

界面活性剤または可溶化剤の例は、ポリソルベート（tween80）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム、SLS）、オーリルジメチルアミンオキシド、ドクセートナトリウム、ポロキサマー、 (ポロキサマー188) セチルトリメチルアンモニウムブロミド (CTAB) 、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、オクトキシノール、N, N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレン10ラウリルエーテル、brij、胆汁酸塩(デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム)、ポリオキシルヒマシ油、2-ヒドロキシルプロピル-β-シクロデキストリン (HPβCD) 、β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン (SBEβCD) 、レシチン、メチルベンゼトニウム塩化物、カルボン酸エステル、スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスイフォネート、アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油脂、硫酸エステル、硫酸化アルカノールアミド、アルキルフェノール、エトキシル化&硫酸化、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステルポリエチレングリコールエステル、無水ソルビトールエステル&イッツエトキシル化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第四アンモニウム塩、アミド結合を持つアミン、ポリオキシエチレンアルキル&脂環式アミン、N, N, Nテトラキス置換エチレンジアミン2-アルキル-1-ヒドロキシエチル-2-イミダゾリン、N-ココ3-アミノプロピオン酸/ナトリウム塩、N-タロウ3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩、N-カルボキシメチルn-ジメチルn-9オクタデセニルアンモニウムヒドロキシド、n-ココアミデチルn-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩またはこれらの混合物からなる群から選ばれる1つ以上を含むが、これらに限定されない。

好ましくは、界面活性剤または可溶化剤は、製剤の約0.5～約10重量％の範囲の量で存在し得る。

好ましい一実施形態では、界面活性剤または可溶化剤はSLSであり、その含有量は1～3％である。より好ましくは、錠剤中のSLSの含有量は0.9～1％である。

好ましくは、滑剤、付着防止剤および滑沢剤が本開示の医薬製剤に組み込まれ、ステアリン酸およびその薬学的に許容される塩またはエステル（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムまたは他の金属ステアレート）、タルク、ロウ類（例えば、、 およびグリセリド、軽鉱油、PEG、ケイ酸またはその誘導体もしくは塩（例えば、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素およびそのポリマー、クロスポビドン、マグネシウムアルミノシリケートおよび／またはマグネシウムアルミノメタシリケート）、脂肪酸のスクロースエステル、水素化植物油（例えば、水素化ひまし油）、またはそれらの混合物。好ましくは、滑剤、付着防止剤および滑沢剤は、製剤の約0.1～約6重量％の範囲の量で存在し得る。より好ましくは、滑剤、付着防止剤および滑沢剤は、製剤またはそれらの適切な混合物の約0.1～5重量％の範囲の量で存在し得る。

好ましい一実施形態では、滑剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、その含有量は0.3～2％である。

好ましい一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、その含有量は0.25～5％である。

好ましい一実施形態では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムであり、その含有量は0.3～3％である。試験により、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを用いた場合、色の変化は観察されなかったが、ある種の滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）は、高温（例えば60℃）下で保存すると色が変化する問題を有する可能性がある。

さらに別の実施形態によれば、医薬製剤は錠剤であり、その2～10重量％が崩壊剤、2～30重量％が結合剤、2～40重量％が充填剤、0.5～2重量％が界面活性剤（または安定剤／可溶化剤）、0.3～0.8％が滑沢剤である。

別の実施形態では、2～10重量％の錠剤が崩壊剤、2～10％が結合剤、30～40％が充填剤、0.3～3％が滑沢剤である。

さらに別の実施形態によれば、賦形剤はポビドンK30を含む。さらなる実施形態では、錠剤の1～4重量％がポビドンK30である。別の実施形態によれば、1つの錠剤は、10～600mgの（R）-プラジカンテルB形、好ましくは50～600mg、好ましくは20～300mg、さらに好ましくは50～300mg、より好ましくは50～150mgを含む。

好ましい一実施形態では、錠剤は、重量で含む：40～80％の（R）-プラジカンテルB形、MCC 30～50％、SLS 0.5～2％、CMS-Na 2～8％、ポビドンK30 1～8％、コロイド状二酸化ケイ素 0.3～2％、ステアリルフマル酸ナトリウム0.1～5％。

別の好ましい実施形態では、錠剤は、重量で含む：40～60%の（R）-プラジカンテルB形、MCC 30～50％、SLS 0.5～2％、CMS-Na 5～8％、ポビドンK30 1～5％、コロイド状二酸化ケイ素 0.3～1％、ステアリルフマル酸ナトリウム0.3～3%。

別の好ましい実施形態では、錠剤は、重量で含む：40～60%の（R）-プラジカンテルB形、MCC 30～50％、SLS 0.5～2％、CMS-Na 5～8％、ポビドンK30 1～5％、コロイド状二酸化ケイ素 0.3～1％、ステアリルフマル酸ナトリウム2～5％。

さらに、（R）-プラジカンテルB形の粒子径は150ミクロン未満であり、好ましくは、粒子の少なくとも90％は、約100ミクロン未満、より好ましくは約50ミクロン未満、さらにより好ましくは約20ミクロン未満の粒径を有する。別の実施形態では、特により好ましくは、粒子の少なくとも90％が、約0.2ミクロン未満の粒径を有する。

加えて、本発明はまた、温血動物、特にネコやイヌのようなコンパニオンアニマルにおける内部寄生虫および外部寄生虫感染の治療、制御、および予防のための、半固体の経口同種駆虫動物用製剤を提供する。基本的に (R) -プラジカンテル型Bと少なくともベンズイミダゾール (アルベンダゾール) または大環状ラクトン (モキシデクチンおよびイベルメクチン) の1つまたはトリベンジミジンまたはミルベマイシンオキシムまたは他の抗寄生虫薬から成る、この軟性経口組成物またはパスタは、 さらに獣医学的に許容される不活性成分、例えば、増粘剤、保湿剤、防腐剤、pH調整剤、着色剤、香料、結合剤、充填剤、粘度調整剤および不透明剤または分散剤、酸化防止剤および緩衝剤を含んでいてもよい。

本発明均一ペーストに供される溶媒は、第1の駆虫剤（R）-プラジカンテルと少なくとも1種のベンズイミダゾール（アルベンダゾール）もしくはトリベンジミジン、またはマクロライド系駆虫剤化合物（ミルベマイシンオキシム）の両方を溶解する極性溶媒である。これらの溶媒としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールフォーマー、1-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などが挙げられる。

本発明が意図する増粘剤は、当業者にはよく知られている。増粘剤として機能する化合物としては、例えば、セルロース、デンプン、天然ガム、モノチオグリセロール、合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたは（メタ）アクリレートのポリマーおよびコポリマー、等が挙げられる。特に好ましい増粘剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、ヒドロキシエチルスターチである。増粘剤は、約3～約30％の量で存在し得る。

不透明化剤は、特定の光および／または特定の波長のエネルギーを吸収および／または反射するために添加することができ、したがって、製剤の安定性を向上させることができる。不透明化剤には、例えば、酸化亜鉛または二酸化チタンが含まれ、約0.5～約2.5％の量で存在することができる。二酸化チタンは特に好ましい。これらの化合物は、この技術分野の当業者にはよく知られている。

組成物において使用され得る湿潤剤には、グリセロール（本明細書ではグリセリンとも呼ばれる）、プロピレングリコール、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどが含まれるが、これらに限定されない。また、様々なグレードのポリエチレングリコールも、保湿剤として使用することができる。

多くの香味剤が、経口動物用製剤の嗜好性を改善するために、本開示の製剤に使用され得る。好ましい香味料は、動物源に由来しないものである。様々な実施形態では、果物、肉（豚肉、牛肉、鶏肉、魚、鶏肉などを含むが、これらに限定されない）、野菜、チーズ、ベーコン、チーズベーコンおよび／または人工香味料に由来する香味成分を使用することができる。

本発明製剤は、酸化防止剤のような他の不活性成分を含んでもよい。これらの化合物は、製剤技術においてよく知られている。抗酸化剤は、活性剤の分解を抑制するために、本発明の組成物に添加することができる。好適な酸化防止剤としては、アスコルビン酸、フ
マル酸、アスコルビン酸ナトリウム、BHA（ブチル化ヒドロキシアニソール）などが挙げられるが、これらに限定されない。酸化防止剤は、一般に、製剤の総重量に基づいて、約0.01～約2.0％（w/w）の量で製剤に添加され、約0.05～約1.0％は特に好ましい。

本開示に従って、別の実施形態では、ヒトまたは動物における寄生虫疾患を処置するための方法が提供される。本方法は、寄生虫病に罹患している被験者に前述の製剤を投与することを含む。

さらに、 (R) -プラジカンテルを含有する製剤は、住血吸虫症、肝吸虫症、肺吸虫症、または肝蛭症、条虫症、嚢虫症および包虫症を含むが、これらに限定されない多くの人獣共通感染症および寄生虫症の治療に良好な見通しを示し、特に、住血吸虫の種、例えば、メコンギ住血吸虫、日本住血吸虫、マンソン住血吸虫およびビルハルツ住血吸虫による感染症、肝吸虫、肝吸虫、オピストルチス・ビベリーニによる感染症、またはイヌジピリジウムまたはテニアエフォルミスを含む条虫による消化管感染症の治療に使用される可能性がある。医薬製剤は、嚢虫症および神経嚢虫症（NCC）の治療のために使用することができる。また、医薬製剤は、他の駆虫薬、抗シストソマール、および抗レマトーデスと組み合わせて治療することができる健康状態の治療にも有用である。さらに、医薬製剤は、獣医学では、例えば、犬および猫において、サナダ虫の除去のため、ならびに、ベンゾイミダゾールまたはトリベンディミジンまたはマイクロライド化合物（モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム）およびシクロオクタデプシペプチド（エモデプサイド）との組み合わせで種々のタイプの鉤虫、回虫、ムチ虫およびジロフィラリアイムミティスなどのフィラリアの除去に使用できるであろう。医薬製剤は、ヒト、水牛、羊、豚、馬、フェレット、鳥、チンチラ、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットのサナダ虫を除去してもよく、なお他の、医薬製剤は、爬虫類および種々の魚のサナダ虫およびフルクを除去するために養殖および魚で使用されてよい。

いくつかの実施形態では、寄生虫は条虫であり、哺乳類の腸内に生息する扁平な体節のある虫である。感染中、生きた条虫の幼虫は、シスト内にグループ化される。消化管内に入ると、幼虫は大きな成虫に成長し、宿主に症状を起こすことがある。条虫は、消化管感染症を引き起こすことがある。例えば、嚢虫症は幼虫の条虫が人体に関与する疾患の1つである。条虫には有鉤条虫、無鉤条虫、ヒメノレピス・ナナ（矮性条虫）、瓜実条虫、猫条虫が含まれる。

いくつかの実施形態では、寄生虫は水生動物では単生類である、ヨーロッパオオナマズ、ヒラマサ、ブラッククラピー、マダラトビエイ、金魚、グッピー、トゲウオ、アオバダイ、シルバーパーチに寄生するancylodiscoides vistulensis、Benedenia seriolae、Cleidodiscus sp.、Clemacotyle australis、Dactylogyrus sp.、Gyrodactylus aculeati、Gyrodactylus turnbulli、Haliotrema abaddonやLepidotrema bidyanain、および二生類のClinostomum complanatum、Clinostomum marginatum、Diplostomum spathaceum insunshine
bass、アメリカナマズ、ソウギョ、ハクレン、やBonytail chub、アメリカナマズ、レッドシャイナー、レッドスナッパーに寄生する条虫(Bothriocephalus acheilognathi) 、および本マグロ、ミナミマグロ、大西洋クロマグロ、クロマグロに寄生するCardicola forsteriやCardicola oentalisなどの住血吸虫が含まれるが、いくつかの実施形態によれば、ヒトおよび動物用の（R）-プラジカンテルB形結晶と組み合わせることができる追加の好適な抗寄生虫薬は、チニダゾール、メトロニダゾール、メラルソプロールからなる群から選択される1つまたは複数である、 エフロルニチン、リファンピン、アムホテリシンB、ペンタミジン、スチボグルコネートナトリウム、メグルミンアンチモニート、フルコナゾール、アルテスネート、アルテメター、およびジヒドロアルテミシニン、キニン、キニジン、クロロキン、アトバコン・プログアニル、アルテメター・ルメファントリン、メフロクイン、ドキシサイクリン クリンダマイシン、パロモマイシン、アトバコン、ニタゾキ
サニド、アジスロマイシン、フマギリン、パロモマイシン、ジロキサニド、レバミソール、セキニダゾール、オルニダゾール、ヨードキノール、フルートジルキサニド、クリンダマイシン、アトバコン、アジスロマイシン、ジミナゼン、トリパンブルー、オキサムニキニン、ニクロザミド、 エモデプサイド、アルベンダゾール、フェンベンダゾール、メベンダゾール、トリベンジミジン、チアベンダゾール、ピランテル、フェンベンテール、モランテル、モネパンテル、デルカンテル、ジエチルカルバマジン、ミルベマイシンオキシム、イベルメクチン、エプリノメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、アバメクティン。

本開示に従って、さらに別の実施形態では、慢性住血吸虫症または他の疾患の経過中にそのようなサイトカインによって媒介される障害を患う対象において、冒涜的および炎症性のサイトカインおよびケモカインの応答を調節するための方法が提供される。本方法は、前述の製剤を被験者に投与することを含む。そのようなサイトカインの例には、インテグリン、フィブロネクチン、インターフェロン-γ、インターロイキン（IL）-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，TNF-αおよび宿主免疫細胞によって生産されるTGF-β1が含まれる。このような障害の例としては、慢性住血吸虫症による炎症および自己免疫疾患、再生疾患、肝線維化疾患などが挙げられる。本方法は、（R）-プラジカンテルB形結晶製剤を被験者に投与することを含む。

治療は、（R）-プラジカンテル結晶を含み、広い投与量範囲にわたって有効である。典型的な投薬形態は、本明細書で提供される（R）-プラジカンテル結晶形態を含み、その範囲は約0.1mg～約3000mg/日の範囲内にあり、朝に1日1回投与として、または食事と共に摂取する1日中分割投与として与えられる。投与単位は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、300、350、400、450、500または1000 mgの活性化合物の投与を行うことができる。

さらに別の実施形態では、方法は、1日1回または複数回、1つまたは複数の製剤を対象に投与することをさらに含み、（R）-プラジカンテル製剤Bの1日の総摂取量は、ヒトでは10mg／kgを超え、イヌまたはネコでは1mg/kgである。いくつかの実施形態では、製剤は、錠剤である。他の実施形態では、製剤は、カプセル、噛み砕き、またはペーストである。

様々な実施形態では、主治医は、被験者の年齢、健康状態、性別、および疾患の重症度を考慮して、投与量、投与経路、および投与レジメンを変更することができ、したがって、上記の投与量範囲は、本発明の範囲をいかなる形でも制限することを意図するものではない。医薬組成物は、典型的には、毎日または連日、単独で、または数回に分けて投与されるであろう。

本開示に従い、さらに別の実施形態では、有効量の（R）-プラジカンテルB形および薬学的に許容される賦形剤を有する錠剤および他の製剤組成物が提供される。例えば、被験者に投与された場合の錠剤は、測定可能な薬物動態学的応答を持続させることができる。薬物動態学的応答は、（R）-PZQ経口分散性錠剤もしくはカプセル、または50％の（R）-PZQを活性異性体として含み、別の50％の（S）-PZQを不活性な苦味異性体として含む市販のラセミプラジカンテル錠の等量と比較して、短縮したT maxおよび血漿暴露（AUCおよびCmax値）増加する（例8参照）ことを特徴付ける。

様々な実施形態では、かかる錠剤および他の製剤組成物を投与する治療方法は、スキストゾーマ症および肝臓、肺のインフルエンザ感染症および神経嚢胞症、テニア症、ヒダチド症などの人獣共通寄生虫疾患を患う対象（患者または動物）および感染症の過程で虫特異的サイトカインによって媒介される他の自己免疫疾患および炎症線維化障害のために提供されている。

様々な実施形態では、温血動物、特に、猫、犬、馬、鶏、豚、羊、牛だけでなく鳥類における人獣共通寄生虫症に苦しむ対象（患者または動物）に対して、このような活性医薬成分を投与する治療方法が提供される。

様々な実施形態では、このような活性医薬成分を投与する治療方法は、人獣共通寄生虫症に感染した皮膚病などの病気に苦しむ生産魚および観賞魚を含む養殖のための浴用治療によって提供される。

様々な実施形態では、このような活性医薬成分を投与する治療方法は、限定されるものではないが、ヨーロッパナマズ、ブリ、カウノーズレイ、ブラッククラピー、ホオジロワシ、エイ、金魚、グッピースティックルバック、レインボートラウト、西オーストラリア産フグ、タキフグ、シルバーパーチ、メバル、太平洋クロマグロ、サンシャインバス、チャネル、ナマズ、ソウギョ、シルバーコイ、ブルーギル、コナ、ボニーテイルチャブ、レッドシャイナー、レッドスナッパー、ターボットを含む生産魚および観賞魚を最終/中間宿主とする養殖用の経口挿管または薬用魚飼料によって提供される。

一態様では、本開示は、（R）-2-（シクロヘキサンカルボニル）-2，3，6，7-テトラヒドロ-1H-ピラジノ［2，1-a］イソキノリン-4（11bH）-オン結晶形態Bの調製方法であって、以下を含む調製方法に言及する：
ａ）化合物を少なくとも一つの溶媒に45℃前後で溶解し、溶液を形成する；
ｂ）溶液に別の溶媒を加え、冷却して固体を形成する；
ｃ） ろ過により固体を単離する；
ｄ）固体を35±5℃の真空下（≦-0.08MPa）で少なくとも10時間乾燥し、B形を取得する。

好ましくは、1つの溶媒は、無水溶媒である。より好ましくは、1つの溶媒は、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1，2-ジメトキシエタン、1，4-ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メタノール、メチルイソブチルケトン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、N，N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエンから選ばれるか、および抗溶媒はn-ヘプタン、n-ヘキサン、石油エーテルおよび水などから選ばれるか、 またはそれらの組合せである。

好ましくは、ステップb）では、混合物を0~5℃、好ましくは3℃で少なくとも5時間、冷却する。

本開示の上記および他の態様、特徴および利点は、添付の図面と併せて取られる以下の詳細な説明からより明らかとなるであろう、その中で：
図1は、（R）-プラジカンテルB形の代表的なX線粉末回折（XRPD）パターンを提供する。この図では、2秒あたりのカウント（線形スケール）がY軸に示され、2θの値（度）はX軸に示される。 図2は、Form Bの代表的な熱重量分析（TGA）曲線と代表的な示差走査熱量計（DSC）サーモグラムを提供し、X軸に゜C.の温度を示す。右側の縦軸（下側の曲線）には熱流（W/g）が示され、左側の縦軸（上側の曲線）には重量損失（%）が示される。 図3は、本開示の実施例8に従って、錠剤で経口投与された20mg／kg、30mg／kgおよび40mg／kgのTL-010の単回投与後の、健康なヒト被験者の平均（R）-プラジカンテル血漿濃度経時プロファイルをそれぞれ示す。 図4は、本開示の実施例8に従って、クロスオーバー研究デザインでは、健康なヒト被験者に20mg/kgのTL-010錠および40mg/kgの参照薬ラセミプラジカンテル錠（Biltricide(登録商標)）をそれぞれ単回投与した後の平均（R）-プラジカンテル血漿濃度の時間的プロファイルを示す。

発明の詳細な説明
以下、本明細書の様々な実施形態について説明する。本明細書で使用される実施形態および用語は、本開示で説明される技術を特定の実施形態に限定することを意図するものではなく、実施形態および用語は、本明細書に記載される対応する実施形態に関する修正、同等物、および／または代替を含む。

関連する用語の説明
本開示を通じて、関連する用語は、関連技術、すなわち、医薬化学、医学、生物学、寄生虫学、遺伝学、分子生物学、生化学、生理学および薬学の技術において確立されたそれらの典型的な意味と一致して理解されるものとする。しかし、以下に示すように、特定の用語については、さらなる明確化および説明がなされている：

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「comprise」、「comprising」、「include」、「including」という語は、記載された特徴、整数、成分、またはステップの存在を指定することを意図しているが、1つまたは複数の他の特徴、整数、成分、ステップまたはそれらの群の存在または付加を排除するものではない。

本明細書では、X線粉末回折パターンのピーク位置について使用される場合の用語「約」は、例えば、使用される機器の校正、多形体を製造するために使用されるプロセス、結晶化した材料の年齢などに応じて、ピークの固有の変動を指す。この場合、機器の測定変動は約0.2度2θであった。本開示の利益を有する当業者であれば、この文脈における「約」の使用を理解するであろう。他の定義されたパラメータ、例えば、水分量、C、t、AUC、固有溶解速度、温度、および時間に関する「約」という用語は、例えば、パラメータの測定またはパラメータの達成における固有の可変性を示す。本開示の利益を有する当業者であれば、「約」という語の使用によって意味付けられるようなパラメータの変動性を理解するであろう。

用語「キラル」は、鏡像相手の非重畳性という特性を有する分子を指す。「エナンチオマー」とは、ある化合物の2つの立体異性体のことで、互いに非重畳的な鏡像体である。多くの有機化合物は光学活性体として存在し、平面偏光の面を回転させる能力を有している。光学活性化合物を説明する場合、LとD、またはRとSという接頭辞は、キラル中心に関する分子の絶対配置を示すために使用される。LとD、またはRとS、または（-）と（＋）という接頭辞は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、LまたはRまたは（-）は、化合物がレボロタトリーであることを意味する。また、DまたはSまたは(+)が付く化合物は、デキストロタトリーである。ある化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は一般にエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの50：50の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じることがある。

本明細書で使用する「多形」は、化合物の異なる結晶形の発生を意味する。結晶形は、結晶格子における分子の異なる配置および/またはコンフォメーションを有する。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む結晶形態である。「溶媒和物」とは、通常、溶媒和反応によって溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的な結合には、水素結合が含まれることもある。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール
、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。そのため、一つの化合物から様々な多形が生じることがあり、各多形体は溶解度プロファイル、融点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流動性、成形性、X線回折ピークなどの異なる物理特性を有する。多形体の溶解度はそれぞれ異なるため、医薬品の多形体の存在を確認することは、予測可能な溶解度プロファイルを持つ医薬品を提供するために不可欠である。多形体を含む医薬品のすべての固体形態を調査し、各多形体の安定性、溶解特性、流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形体は、実験室ではX線回折分光法やその他の方法で区別することができる。

「XRPD」とはX線粉末回折のことで、固体成分の存在下でX線の回折を測定する分析手法である。結晶性で原子の配列が規則的に繰り返される物質では、特有の粉末パターンが得られる。同じようなユニットセルを持つ材料は、2θ単位で測定される位置が似ている粉末パターンを生成する。この性質を示す溶媒和物は、等構造溶媒和物または同型溶媒和物と呼ばれる。反射の強さは、回折の原因となる電子密度、試料、試料調製、装置のパラメータによって変化する。XRPDデータの解析は、測定された粉末パターンの一般的な外観と、データ収集に使用したX線回折装置の既知の応答に基づいて行われる。粉末パターンに存在する回折ピークについては、その位置、形状、幅、相対強度分布を利用して、粉末サンプルの固体秩序の種類を特徴付けることができる。また、装置背景の上にある広範な散漫散乱（ハロー）の位置、形状、強度は、固体無秩序のレベルと種類を特徴付けるために使用することができる。XRPDは、Bruker D2フェーザー回折計を使用して実施した。約10mgの化合物を単結晶シリコンプレート上に均一に分散させた。装置パラメータを以下の表1に示す：

示差走査熱量測定（DSC）は、固体試料と適切な参照試料との間の温度上昇に伴う熱エネルギーの差を測定するものである。DSCサーモグラムは、エンドサーム（エネルギーの取り込みを示す）とエキソサーム（エネルギーの放出を示す）によって特徴付けられ、通常、試料が加熱されるにつれて変化する。DSCサーモグラフは、TA-Instruments社のTA Discovery 2500を使用して得た。試料は、適切なカバーで閉じた標準的なアルミニウム製TA-Instrumentsサンプルパンに秤量（約3mg）した。以下のパラメータを使用した。 初期温度：25℃、加熱速度10℃/分：最終温度：300℃、窒素フロー：50 ml/分。任意の実施例について、観察された吸熱はまた、機器ごとに異なる可能性がある；しかし、機器が同様に較正されている場合には、一般に本明細書で定義された範囲内であろう。

熱重量分析（TGA）は、空気中または窒素などの制御された雰囲気中で試料を加熱することにより、試料の重量の変化を記録する試験方法である。熱重量曲線（サーモグラム）は、溶媒や水の含有量、材料の熱安定性に関する情報を提供する。TGAは、TA Discovery TGA 5500熱重量計を用い、以下のパラメータで実施した-初期温度：室温；加熱速度：10℃/分：最終条件：350°C

投与が検討される「被験者」 には、ヒト (すなわち、あらゆる年齢層の男性または女性、例えば、小児被験者(思春期) または成人被験者(例えば、若年成人、中年成人、高齢成人) および/またはその他の非ヒト動物、例えば、哺乳類 (ネコおよび/またはイヌなどの商業的に関連する哺乳類、ウマ、ウシ、バッファロー、ブタ、ヒツジ、ヤギ) および鳥
類 (例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび/またはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類) が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、動物は哺乳類である。動物は、発育のいずれの段階においても、雄または雌であってもよい。動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であってもよい。特定の実施形態では、対象は、非-ヒト動物である。特定の実施形態では、動物は魚である。

「寄生虫病」は、寄生虫によって引き起こされるまたは伝えられる感染症または疾患を指す。例または寄生虫疾患には、スキストソミア症、クロノルキア症、オピストルキア症、パラゴニミア症およびセストディア症、ファシオロプシア症、リンパ系フィラリア症、オンコセルカ症、ドラクンクリア症、トリコリア症、ストロンギリア症、トリコモニア症、トクソプラズマ症、マラリア、アフリカトリパノソーマ、シャーガス病、リーシュマニア症、アメビアおよびギアルジア症がある。別の実施形態において、寄生虫疾患は、ヒトまたは動物の寄生虫疾患であり、これには、サナダ虫-サナダ虫感染症、ジフィルボトリア症-サナダ虫、エキノコックス症-サナダ虫、ヒメノコックス症、牛サナダ虫、嚢虫症-豚条虫、ベルチエラ症、スパルガノーシス、クロノルキア症、ランセット肝フルク、肝フルク-ファシオラ症、ファシオロプシス-腸内フルク、メタゴニミア症-腸内フルク、メトルキア症、中国肝フルク、パラゴニミア症、 肺インフルエンザ、住血吸虫症-ビルハルジア、ビルハルジア症またはカタツムリ熱（すべてのタイプ）、腸管住血吸虫症、尿中住血吸虫症、日本住血吸虫症による住血吸虫症、アジア腸管住血吸虫症、スイマーズイッチ 鉤虫症、鉤虫症、アニサキス症、回虫-寄生性肺炎、回虫-ベイリサスカリア症、回虫-リンパ系フィラリア症、ジオクトフィム・レナール感染症、 モルモット-ドラキュラ症、蟯虫-腸炎、蟯虫症-腸炎、 ハリスファロバイアス、ロアロアフィラリア症、カラバル腫、マンソネラ症、フィラリア症、河川盲目症、オンコセルカ症、ストロンギロイド症-寄生性肺炎、テラジア症、トキソカリア症、トリシナ症、ムチウチ、エレファンティア-リンパ管フィラリア症、 アカントケファリア症、ハルツォン症候群、ミアイアシス、スクリューワーム、コクリオミヤ、チゴノミ、ナンキンムシ、ヒトボタル、アタマジラミ-ペディキュラ症、カラジラミ-ペディキュラ症、カニジラミ-ペディキュラ症、デモデクス-デモディックス、スカビ、「チガー」（trombiculidaev-trombiculosis、 ノミ、シバンムシ、ダニ、肉芽腫性アメーバ脳炎（眼感染）、アカントアメーバ角膜炎、肉芽腫性アメーバ脳炎（皮膚感染）、バベシア症、バランチダ症、ブラストシスト症、クリプトスポリジウス、サイクロスポリジウス、 ジアメーバ症、アメーバ症、ジアルジア症、イソスポリア症、リーシュマニア症、原発アメーバ性髄膜脳炎（PAM）、マラリア、ライノスポリジウム症、サルコシスト症、トキソプラズマ症（急性・潜在性）、トリコモナス症、睡眠病、シャーガス病が含まれるが、これに限定されない。

医薬品、医薬品、医薬品化学品、医薬品化合物、化合物、化学物質という用語は、本開示を通じて互換的に使用される。APIは、本明細書で使用される場合、医薬品有効成分を指す。本開示の様々な実施形態では、特定されない場合、カプセルまたは錠剤または他の配合物のAPIは、TL-010としても命名される（R）-プラジカンテルB形である。薬学的に許容される賦形剤、薬学的に適合する賦形剤、および賦形剤という用語は、本開示において互換的に用いられる。これらは、医薬品の処方では使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、および潤滑剤、可溶化剤などの非API物質を指す。これらは、米国食品医薬品局によって公布されたものを含む確立された規制基準に従って、ヒトおよび動物に投与するのに一般的に安全である。

本明細書で使用される錠剤とは、一般的に安全で、特定の医薬品を運ぶための容易に溶解可能な筐体を指す。

本明細書で使用されるカプセルは、一般的に安全で、特定の医薬品を運ぶための容易に溶解可能な筐体を指す。一実施形態では、カプセルはゼラチンで作られている。カプセル
の大きさは、一般に1～4である。

ゼラチン様特性を有する全合成ポリマー化学物質などの他の適切なマトリックス物質は、本開示の代替実施形態に従って、TL-010錠剤もしくはカプセル、またはソフトチューもしくはペーストなどの液体もしくは半固体製剤を製造するために使用することができる。

AUCは、本明細書で使用される場合、TL-010の血中濃度の時間的変化を表す曲線下面積を指す。

Cmaxは、本明細書で使用される場合、TL-010の血中濃度の経時的変化を表す曲線上に示される血中濃度の最大値を指す。

本明細書で使用されるTmaxは、TL-010の血中濃度の経時的変化を表す曲線上に示される血中濃度の最大値における時間を意味する。

本開示で使用されるT1/2は、TL-010の血中濃度が最大値の2分の1まで低下するのにかかる時間を指す。

AUC、Cmax、TmaxおよびT1/2は、動物またはヒトにおけるTL-010などの特定の医薬品の薬物動態反応を特徴付ける主要な薬物動態パラメータであるため、集合的に使用される。

ヒトおよび動物用（R）-プラジカンテルの錠剤製剤
医薬品研究および製造の当業者にとって、錠剤製剤は、賦形剤およびコーティング物質を含む非API成分、特に高率の充填剤の寛大な添加を可能にすることが一般的に知られている。しかしながら、非API成分の添加は、各錠剤に担持されるAPIの量を制限し得る。

本開示は、（R）-プラジカンテルB形と特定の薬学的に許容される賦形剤とを含む、TL-010と名付けられた新しい（R）-プラジカンテル錠剤処方を提供する。

一実施形態によれば、この新規錠剤は、ヒトおよび動物被験者では有利な薬物動態学的応答を引き出すことが可能である。別の実施形態では、この新しい錠剤製剤は、錠剤製造工程における溶解を容易にし、流動性を改善する。

さらに、この錠剤は、活性医薬成分として100～400mgのTL-010を含む。

様々な実施形態では、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が添加される。例えば、一実施形態では、錠剤の重量で2～10％が崩壊剤、2～30％が結合剤、2～40％が充填剤、そして0.3～3％が滑沢剤、0.5～2％が界面活性剤、0.1～0.8％が滑剤である。本詳細説明の冒頭で述べたように、崩壊剤、結合剤、充填剤、界面活性剤および安定剤、滑沢剤としては、多数の物質を好適に含有させることができる。一例として、潤滑剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを、充填剤として微結晶セルロースを、崩壊剤としてCMC-Naを使用することが挙げられる。特定の実施形態では、錠剤製剤はさらに結合剤としてポビドンK30を含む。重量比では、ポビドンK 30が錠剤の1～4%を占めることがある。

好ましい実施形態では、製剤成分の相対的な割合（重量）は、以下の通りである。以下の表2を参照すると、医薬品有効成分（API）として、グループAおよびBの錠剤は（R）-プラジカンテルB形を単独で含み、グループC～Iの錠剤は（R）-プラジカンテルとヒト、および動物用の他の駆虫薬物質のいずれかを組み合わせることによって調製される。API混合物（TL-010：X）の一定比率により、APIと他の成分の相対的な割合（重量）は以下の通りである：

注意事項
１．上記グループにおけるXの表記：A群、B群：(R）-プラジカンテル単独、C群：アルベンダゾール、D群：トリベンジミジン、E群．イベルメクチン、F群．ミルベマイシンオキシム、G群：モキシデクチン、H群：パモ酸ピランテル、I群：フェンベンチル
２．被験者H：ヒト、P：イヌ、ネコ、ウマ

本発明の製剤は、当技術分野で認識されている様々な技術によって調製することができる。

様々な実施形態の錠剤製剤に基づくTL-010錠剤の製造は、一連のステップを含む。これらのステップは、TL-010造粒、流動床乾燥、粉砕、潤滑剤配合、カプセル化、およびバルク包装の準備である。

TL-010の造粒物の調製は、以下の順序で行うことができる。まず、ポビドンK30を水と混合し、オーバーヘッドミキサーを用いて溶解させる。第2に、TL-010を微結晶セルロースPH-101、ラウリル硫酸ナトリウムおよびCMS-Naと一緒に粉砕し、塊を分解する。第3に、粉砕したTL-010、微結晶セルロースPH-101、ラウリル硫酸ナトリウムおよびCMS-Naを高剪断造粒機に入れ、混合する。第4に、ポビドンと水溶液を加えて混合する。第5に、ポビドンと水溶液が完全に添加された後、TL-010造粒物をさらに一定時間混合する。

流動層乾燥工程は、入口温度が45℃以下の流動層乾燥機で行ってもよく、粉砕工程は、Quadro Comil(登録商標)やAirjet Millなどの適切な粉砕機を用いて行ってもよい。潤滑剤配合工程は、適量のCMS-Na（ext）、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを添加して実施することができる。TL-010の造粒物は、この時点でさらにブレンドすることができる。錠剤の場合、最終ブレンドを15.0mm*6.0mmの錠剤に圧縮する。錠剤の目標重量は300mg、目標硬度は100Nである。その後、錠剤は、フィルムコーティングパンを利用してコーティングすることができる。好ましい実施形態では、200～300mgの用量が得られる。錠剤製造工程を終了するために、完成した錠剤は、保護された45mlのHDPEボトルに包装され、制御された室温で保管され得る。

薬物研究および薬物製造の当業者であれば、製造の結果を実質的に変更することなく、前述のステップの一部を変更または省略し、追加のステップを含めてもよいことを理解するであろう。

いくつかの実施形態によれば、錠剤製剤は良好な物理的および化学的安定性を有し、そ
れによって12ヶ月から36ヶ月の保存可能期間が得られる。

実施例3表8および実施例4に記載されているように、TL-010製剤含有錠剤の例示的な組成および保存安定性を調製し、調べた。TL-010／賦形剤製剤の代表的なバッチを、ルーチンの湿式製剤法を用いて調製した。

(R)-プラジカンテルのカプセル製剤
一般に、カプセル製剤は、医薬用賦形剤を使用せず、あるいは使用せずに、APIを高い割合で含有させることが容易であることが知られている。カプセルは、錠剤でより多く使用される充填剤の代わりに、より多くの結合剤を含めることができるかもしれない。高い割合のAPIが望まれ、特定の賦形剤が必須であることが知られていない場合、カプセル製剤がしばしば採用される。

カプセル製剤の場合、カプセルシェルは、一実施形態では硬質ゼラチンで作られることがある。シェルは、様々な実施形態では、透明または不透明、白色または色付きであってもよい。カプセルは、150mgの所望のニートTL-010活性医薬成分（API）をもたらすために、好ましい実施形態ではサイズ3または4である。他のサイズは、代替の実施形態では採用され得る。例えば、粉末の流動性をさらに改善するために、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）などの賦形剤を含むTL-010造粒物を、適切なカプセル化剤を用いて2ピース、サイズ1、ゼラチンカプセルにカプセル化し、150～300mgの望ましいTL-010投与量を得、賦形剤を含む150mg APIに好ましくはサイズ2のカプセルを使用する。

さらに、（R）-プラジカンテル、B形は、200mgの（R）-プラジカンテル、B形を含むカプセルで経口投与用に処方することができる。 これらの実験のために、約5～150ミクロンの間のD90粒径を有する（R）-プラジカンテル、B形が使用され得る。すべての不活性200mg成分は、GRASおよびUSP／NF賦形剤であり得る。ストレングス製造工程は、高剪断ミキサー／グラニュレーターを用いた湿式造粒、およびハードゼラチンカプセルへの充填を含むことができる。

獣医動物用の半固形経口製剤
本開示はまた、温血動物、特に猫および犬のようなコンパニオンアニマルにおける内・外寄生虫感染の治療、制御および予防のための、軟質経口均質駆虫性獣医製剤を提供する。この半固形経口組成物またはパスタ剤は、（R）-プラジカンテル単独または少なくとも1種のベンズイミダゾール（アルベンダゾール）、トリベンジミジン、またはトリベンジミジンと組み合わせて本質的に構成されている。またはトリベンジミジン、またはマクロライド系駆虫薬（ミルベマイシンオキシムまたはモキシデクチン）、（R）-プラジカンテルとベンゾイミダゾールまたはトリベンジミジン、またはミルベマイシンオキシムまたはモキシデクチンを溶解する溶剤および少なくとも一つの充填剤、 少なくとも1つの界面活性剤、少なくとも1つの香料、少なくとも1つの増粘剤、少なくとも1つの結合剤、少なくとも1つの潤滑剤、少なくとも1つの保湿剤、少なくとも1つの防腐剤、少なくとも1つの不透明剤および少なくとも1つの抗菌剤である。

いくつかの好ましい実施形態では、表3は、ペット動物（犬および猫）のための軟質経口駆虫剤動物用製剤の様々な組成物を示す。経口製剤の組成物は、API（R）-プラジカンテルB形と、ベンズイミダゾール（albendazole）、またはトリベンジミジン（tribendimidine）、またはマッキントッシュを含む。またはトリベンジミジン、マクロライド化合物、ミルベマイシンオキシムなどを含有し、犬や猫などの温血動物に使用することができる。

他のいくつかの好ましい実施形態では、本発明の軟質経口製剤またはパスタは、例えば、少なくとも2つの異なる駆虫剤、例えば、 (R) -プラジカンテルおよびマクロライド化合物またはベンズイミダゾールまたはトリベンジミジンを溶解し、増粘剤または薬剤を溶媒に溶解し、増粘溶液を形成することを含むプロセスによって調製することができる。人工牛肉香味料、酸化亜鉛、ポリビニルピロリドンK 30および界面活性剤、防腐剤または抗酸化剤からなる群から選択された少なくとも1つの化合物のような他の非活性成分を添加し、柔らかい均質なパスタ製剤が形成されるまでよく混合するが、ここでは表4に示すように製造方法は水の添加を含まない。

本発明の別の軟性経口駆虫剤組成物は、加えて、水性ベースのペーストであり、実施例5、表11に示すように、さらに獣医学的に許容できる不活性成分、例えば、可溶化剤、着色剤、保湿剤、緩衝剤を含んでもよい。前記獣医学的に許容される成分は、獣医学的製剤技術の当業者には既知である。

本発明のペースト状製剤の水分含量は、製剤全体の重量を基準として、各場合に、例えば30重量％、好ましくは20重量％、特に10重量％である。

本発明軟性経口製剤に供される溶媒は、第1駆虫薬（R）-プラジカンテルと少なくとも1種のベンズイミダゾール（アルベンダゾール）、トリベンジミジンの両方を溶解させることができる極性溶媒である。またはトリベンジミジン、マクロライド系化合物（ミルベマイシンオキシムまたはモキシデクチン）の少なくとも1種を溶解することができる。これらの溶媒としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールが挙げられる。

保湿剤は、天然および合成の脂肪または油脂を含むが、これらに限定されない複数の油から構成され得る。典型的な動物性油脂の供給源は、魚油、鶏脂、獣脂、チョイスホワイトグリース、プライムスチームラードおよびこれらの混合物である。湿潤剤は、典型的には、組成物中に約1％～約25％（w／w）の濃度で存在し得る。

本発明が意図する増粘剤は、当業者にはよく知られている。増粘剤として機能する化合物としては、例えば、セルロース、澱粉、天然ガム、モノチオグリセロール、ポリビニルピロリドンや（メタ）アクリレートのポリマーやコポリマー等の合成高分子等が挙げられる。特に好ましい増粘剤は、微結晶セルロース（Avicel）、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム、ヒドロキシエチルスターチである。増粘剤は、約1～約30％の量で存在し得る。

不透明化剤は、特定の光および／または特定の波長のエネルギーを吸収および／または反射するために添加することができ、したがって、製剤の安定性を向上させることができ
る。不透明化剤としては、例えば、酸化亜鉛や二酸化チタンなどがあり、約0.5～2.5％の量で存在することができる。二酸化チタンは特に好ましい。これらの化合物は、この技術分野の当業者にはよく知られている。

得られたソフトペーストは、充填機を用いて歯磨きチューブ状の絞り出し可能なソフトチューブに充填され、異なるサイズの動物に対して約0.5から10（g/mL）の範囲で異なる投与単位が設定さ れる。このキャップで密閉された歯磨き粉のようなチューブは、容積測定のためのスコアが付いたプラスチック材料で作られており、1回限りの使い捨てで、総容量サイズは0.5 mLから10 mLである。このソフトチューブは、正確な投与量と保存安定性などの利点を備えている。歯磨き粉のような容器に必要な量のペーストを充填し、ペーストを直接口腔内に塗布することで、動物が正確な量を摂取していることを保証できる。本発明の軟質経口ペースト製剤を特に家庭用の薬用ペーストチューブで使用するための前提条件は、その優れた安定性と貯蔵寿命である。

本発明の軟質経口組成物またはパスタ製剤は、好ましくは、小型で絞りやすい旅行サイズの歯磨きチューブによって温血動物に適用される。温血動物としては、例えば、すべての反芻動物、ウマ、イヌ、ネコが挙げられる。特に好ましいのは、イヌ、ネコ、ウシヒツジ、ブタ、ウマ等である。駆虫剤化合物のそれぞれの量は、この技術の当業者によく知られている。イヌやネコなどのペット動物の場合、（R）-プラジカンテルの好ましい量としては、例えば、動物体重の約0.3mg/kg～約20mg/kgが挙げられ、動物体重の約1mg/kg～約3mg/kgまたは1.5mg/kgの範囲が特に好ましいと考えられる。最も特に好ましい量は、動物体重の約3mg/kgである。モキシデクチンなどの駆虫性マクロライド化合物の好ましい範囲は、例えば約0.1～約0.6mg/kgであり、約0.3～約0.5mg/kgは特に好ましい。アルベンダゾールなどの駆虫用ベンズイミダゾール化合物の好ましい範囲としては、動物体重に対して1～60mg/kgが挙げられる。駆虫薬であるトリベンジミジン化合物の好ましい範囲としては、動物体重に対して1～60mg／kgが挙げられる。アルベンダゾールまたはトリベンジミジンの最も特に好ましい量は、動物体重の約50mg／kgである。駆虫剤ミルベマイシンオキシム化合物の好ましい範囲は、動物体重の0.1～40 mg/kgを含む。最も特に好ましい量は、動物体重の約0.5mg/kgである。一実施形態では、イヌは、動物の体重あたり3mg/kgの (R)
-プラジカンテルおよび0.3mg/kgのモキシデクチンまたは0.5mg/kgのミルベマイシンオキシムの用量を提供するために、表3、4および11に記載されている (R) -プラジカンテルB形およびモキシデクチンまたはミルベマイシンオキシムを含む2gのソフトペースト組成物を投与された。

本発明による駆虫薬の半固形経口製剤の好ましい実施形態は、（R）-プラジカンテルB形および他の配合動物用医薬品ならびに不活性成分を含むペースト製剤の油および水性ベースの組成物について、それぞれ表3、4および11に記載されている。

一実施形態では、経口動物用組成物は、ペースト状組成物である。別の実施形態では、経口動物用組成物は、表2に示すように、成形機を用いて製造される錠剤またはチューの剤形である。

本発明の軟質経口組成物またはパスタ製剤は、例えばコンパニオンアニマル、特に犬または特に猫のような温血動物の病原性内寄生虫を制御するのに適しており、温血動物に対する好ましい安全性プロファイル、特に、苦味および悪臭の原因となる成分の50％を占める（S）-プラジカンテル、および市販の配合動物薬に用いられるラセミプラジカンテル中の潜在的毒性成分の除去を有する。本剤は、害虫の全発生段階または個々の発生段階に対して有効である。病原性内寄生虫としては、条虫類、トレマトード類、線虫類、アカントセファラなどが挙げられる。

養殖魚用(R)-プラジカンテルB形を含む液体組成物および固形剤
世界で最も経済的に重要な食用魚介類である魚類は、他の脊椎動物と同様に、蠕虫寄生虫に感染すると、健康、福祉、飼料効率などの生産上の問題を抱える。魚類には、条虫類と振子虫類の幼虫と成虫の両方が寄生している。生産養殖では、経済的損失を防ぐために魚を処理することが必要になる。また、魚に寄生した幼虫がヒトに感染する場合もあり、治療が必要だ。さらに、水族館や観賞用の魚は、治療を必要とする場合がある。

寄生的に有効な量の（R）-プラジカンテルB形は、魚に対して許容される製剤で存在し得る。

一般に、モノジニアン等の魚類外部寄生虫の駆除に用いる（R）-プラジカンテルB形は、液体組成物の形態で、純粋な形態で、および／または固体活性物質として（例えば、特定の粒径の（R）-プラジカンテルB形好ましくは0.1～150ミクロン、さらに好ましくは0.5～10ミクロン）浴処理する。例えば、魚を「薬浴」に入れ、一定時間（数分～数日、好ましくは1時間～48時間、より好ましくは5時間～24時間）そこに保つことにより、例えば、ある網棚や飼育水槽から別の網棚に移されるとき、例えば、魚を飼育する網棚、池全体、水槽または水槽に入れる。原薬は、任意の適切な形態、例えば、粉末、顆粒、溶液、乳剤、マイクロ／ナノ乳剤、乳化性濃縮物、懸濁液、ナノ懸濁液、または懸濁液濃縮物、錠剤、または単に純粋な（R）-プラジカンテルB形自体で調製または処方することができる。例えば、（R）-プラジカンテルB形を魚類を含む水中に最終濃度1～50mg／Lとなるように分散させ、96時間まで、好ましくは1時間～48時間、より好ましくは6時間～24時間の間に10mg／Lとする製剤が好適であり得る。

魚類の体内寄生虫に対しては、（R）-プラジカンテルB形を含む製剤を経口投与することが好ましい方法である。その形態は、例えば、1）飼料添加物：ペレット、粉末、プレミックス、顆粒、溶液、乳化物、マイクロ／ナノ乳化物、乳化性濃縮物、懸濁液、ナノ懸濁液または懸濁液濃縮物を飼料添加物として飼料と均質に混合する、または2）錠剤、のいずれかをとり得る： 粉末、プレミックス、顆粒、溶液、エマルション、マイクロ/ナノエマルション、乳化可能な濃縮物、懸濁液、ナノ懸濁液または懸濁液を錠剤の形態で投与し、その外皮は、例えば、以下のものからなることができる。 活性物質を完全に覆う養魚飼料組成物などからなる。

好ましくは、（R）-プラジカンテルB形製剤は、溶媒、賦形剤、可溶化剤などの製剤技術において従来から使用されているアジュバントの少なくとも1つを含み得る。製剤は、それ自体公知の方法で調製することができ、典型的には、（R）-プラジカンテルB形を固体または液体の担体と混合、造粒および／または圧縮し、必要に応じて、乳化剤または分散剤、安定剤、着色剤、酸化防止剤および／または防腐剤などのさらなるアジュバントを添加することによって調製する。

より好ましくは、薬用魚類飼料は、（R）-プラジカンテルからなるコーティングを有する魚類飼料顆粒またはペレットの形態で使用され得る。好ましくは、魚用飼料は、（R）-プラジカンテルと、コーンスターチ、前ゼラチン化コーンスターチ、タンパク質、栄養素、植物油および／または魚油の少なくとも1つを含む。あるいは、市販の魚のペレットまたは顆粒を、（R）-プラジカンテルと、デンプン、ヒュームドシリカ（Aerosil(登録商標)）、微結晶セルロース、ラクトースなどの1つまたは複数の適切な賦形剤を含むプレミックスでコーティングすることもできる。

(R）-プラジカンテルB形は、薬用魚用飼料の形態であってもよいし、食道を経由して挿管により投与してもよい。例えば、薬用魚用飼料は、（R）-プラジカンテルB形からなるコーティングを有する魚用飼料顆粒またはペレットの形態であってもよい。ペレットをコ
ーティングするために、25gのゼラチン（Davis Gelatine、ニュージーランド）を625mlの熱い水道水（50℃）に磁気加熱／撹拌機で溶解させた。溶解後、このゼラチン溶液を、25kgのペレットと必要量の（R）-プラジカンテルを含む回転セメントミキサーに注いだ。ゼラチンと(R)-プラジカンテルの均一な被覆を確保するために、さらに5分間混合を継続した。その後、ペレットをミキサーから取り出し、薄く広げ、8℃の涼しい部屋に置き、ゼラチンを固まらせた。セットされた後、ペレットは使用するまでフィードバッグに戻された。

挿管用ビヒクルは、60gの食物デンプン（Solamyl）を1LのH2O中で100℃に加熱し、冷却した後、ビヒクルを5mg／kg、50mg／kgおよび200mg／kg体重の（R）-プラジカンテルB形と混合することにより調製した。投与方法は、5～200mg／kg体重、単回または1日1回を3～20日間、好ましくは200mg／kg体重単回、より好ましくは50～100mg／kg体重単回を3～5日間連日投与である。

また、（R）-プラジカンテルB形は、魚類の寄生虫感染症を治療することができる他の活性薬剤と組み合わせて配合することもできる。

本発明による代表的な調製方法、製剤組成物、APIおよび製剤の物理化学的特性および安定性、ならびに治療結果を以下の実施例に示す。

実施例1：(R)-プラジカンテルB形の製造
(R)-2-(シクロヘキサンカルボニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラジノ［2,1-a］イソキノリン-4（11bH）-オンの無水物B形を単独で製造するスケールアップ手順と好ましい工程パラメータが明らかにされた。

約1.5 kgの（R）-プラジカンテルを酢酸エチルに溶解した溶液を濃縮し、50リットルのジャケット付き反応器（5v/w程度）にて減圧濃縮した。を50リットルのジャケット付き反応器に入れ、真空（≦0.08MPa）下、ジャケット温度を25℃から45℃の間に維持した。得られた混合物をイソプロパノールと2回（4.6Kg/回）交換し、3v/w程度にした。バッチ温度を40℃～50℃に上昇させながら、n-ヘプタン（21Kg）をバッチに添加した。得られた混合物を約1時間攪拌した。バッチ温度を約3時間かけて0~5℃に冷却し、混合物をさらに約2時間、0~5℃の間で撹拌した。混合物をフィルターで濾過し、ケーキをn-ヘプタン(5.1Kg)で洗浄した。単離された湿潤（R）-プラジカンテルは、真空（≦0.08MPa）オーブン下で35±5°Cで少なくとも10時間乾燥した。

白色固体をXRPD、KFおよびHPLCのためにサンプリングした。HPLCによる純度および重量測定テスト。重量1.2 Kg, アッセイ：100%, HPLC 純度：99.9% (214nm),Chiral Purity：100%.

イソプロパノール/n-ヘプタンによる再結晶と35±5°Cの真空下での少なくとも10時間の乾燥は、 (R) -2- (シクロヘキサンカルボニル) -2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-ピラジノ[2、1-a]イソキノリン-4 (11bH) -オンB型中の非結合水を効率的に除去するための重要なステップであり、これにより医薬品有効成分の高純度が工業的なGMP基準を満たすことが保証される。

(R)-プラジカンテルB形のXRPDスペクトルを図1に、XRPDデータを表5に示す。DSC/TGAスペクトルは図 2に表示されている。

実施例2：(R)-プラジカンテルの無水物B形の物理化学的特性評価と安定性
B形は、工業的晶析法により純度99.0%以上、不純物0.15%以下、水分0.5%以下で確実に製造されており、詳細な試験結果は表6に記載されている。

カールフィッシャー法による水分含量
B形の試料を約0.1～0.5g正確に量り、KF滴定容器（アルデヒドケトン容量法）に移し、USP<921>に準拠して測定する。

示差走査熱量測定(DSC)
非密閉式アルミパンに化合物約2～3mgを秤量し、蓋を圧着する。試料を25℃から300℃
まで10℃/分の速度で加熱する。すべての吸熱および発熱現象を統合し、オンセット、ピーク、および融解/結晶化熱を報告する。

熱重量分析(TGA)
化合物約10 mgをプラチナパンに秤量する。サンプルパージ流量60 mL/min、バランスパージ流量40 mL/minで、10℃/minの速度でサンプルを常温から300℃まで加熱する。

データを温度に対する重量％変化のプロットとして提示する。DSCで吸熱・発熱現象が見られた温度での重量損失、または常温から120℃の間の既定の重量損失として決定する。

R）-プラジカンテルB形については、融点が112.5℃で観察された。DSCデータは、TGAにおける重量損失に対応する109℃（オンセット）の強く鋭い吸熱を示し、次いで112℃でB形の溶融と推定される強い吸熱を示した。無水結晶PZQのDSCサーモグラム（図2）では、109℃から112℃の融解まで、相転移は見られない。TGAでは、100℃で15分以内、60℃で40分以内に脱溶媒と脱水が完了した。TGAサーモグラムで室温から90℃まで加熱すると約1.5％の重量減少が観察されたが、これは揮発物質の分解に起因する。

まとめると、実施例1のB形は、約0.1molの水（＜0.5％w/v）を含む無水結晶性固体であり、DSCサーモグラムは、約105℃と115℃の間に吸熱を示し、約112℃に吸熱があった。また、わずかに吸湿性がある。

B形の医薬品有効成分（API）は、異なる保存条件下で18ヶ月間保存された：25℃、相対湿度60％、30℃、相対湿度65％、40℃、相対湿度75％で、密封および開放状態で保存した。その結果、様々な保存条件下で経時的に良好な安定性が得られることが示された。いくつかの実施形態では、様々な保管条件下で、本明細書で提供される無水APIは、少なくとも、または少なくとも約、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月および36ヶ月、KFによって0.5％以下に制御された安定性および水分含量を有し得る。例えば、25℃および相対湿度60％の保存条件下で、本明細書で提供される錠剤およびAPIは、少なくとも、または少なくとも約、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月および18カ月間安定であり得る。

本明細書で提供される（R）-プラジカンテルB形（API）の25℃および60％相対湿度下での長期安定性および水分含有量は、上記表6に示される結果で実証された。

TL-010の無水和物（B形）および半水和物（R）-プラジカンテルの開放および閉鎖条件下での加速固体安定性について検討した。
45℃、相対湿度75％の開放条件下で、TL-010無水和物と(R)-プラジカンテル半水和物の加速安定性を比較した結果、3ヶ月保存終了時点で半水和物に不純物が発生していることが確認さ れた。結果は以下の表7に示すとおりである。

半水和物（R）-プラジカンテルは、報告されている方法に従って調製した。(Myer,et alを参照）。

無水物および半水和物(R)-プラジカンテルの加速固体安定性は、約1.0gの材料をガラス皿に入れ、a) 45℃/75%（RH）、閉鎖状態で3ヶ月、b) 45℃/75%相対湿度（RH）、開放状態で3ヶ月保存して測定した。この材料は、KF、TGA、HPLCにより、最終的な含有量と分解生成物を測定した。

結果：a) 閉鎖条件：有意な劣化は観察されなかった（HPLCアッセイ99.9%初期）。無水和物の KF 試験では、吸水率は 0.3%を超えていない。b) 開封状態：無水和物では顕著な
劣化は見られない（HPLC 測定値 99.9% 初期）。しかし、半水和物には2つの不純物ピークが認められ、不純物の総量は0.3%以上であった。一方、無水和物のKF試験では、75%RH、温度45℃で3ヶ月間放置した場合、吸水率は初期の1.3%から約2.5%増加し、不純物のピークも認められなかった（表7）。このことから、無水物形は加速条件下でも安定であり、著しい劣化がないことがわかった。

全体として、驚くべきことに、より長期間にわたって所望の物理的外観および分析化学的特性を保持する、極めて安定な無水結晶（R）-プラジカンテルB形が発見された。無水結晶(R)-プラジカンテルの異常に高い純度と非常に安定性のため、工業的規模での最終医薬品として製剤開発に使用するのに有利であると思われる。

実施例3：B形を含む錠剤の組成、安定性および溶解プロフィル
以下の処方（表8参照）を用いて、最終剤形、すなわち150mgのTL-010を提供する錠剤を調製した。

本明細書で提供されるTL-010製剤の治療上の利点に加えて、これらの錠剤製剤は、様々な貯蔵条件下で経時的に良好な安定性を示す。いくつかの実施形態では、様々な貯蔵条件下で、本明細書で提供されるTL-010製剤は、少なくとも、または少なくとも約3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、24ヶ月、36ヶ月、または48ヶ月、安定であり得る。例えば、25℃および相対湿度60％の貯蔵条件下で、本明細書で提供される錠剤およびTL-010製剤は、少なくとも、または少なくとも約、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、および18ヶ月間
安定であることができる。

別の例では、40℃および75％相対湿度の保存条件下で、本明細書で提供される錠剤およびTL-010製剤は、少なくとも、または少なくとも約、3ヶ月、6ヶ月間安定であることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される錠剤およびTL-010製剤の安定性は、保存された錠剤および／またはTL-010製剤の溶解率を測定することによって決定される。TL-010錠剤製剤の安定性を評価するために、本明細書で提供される、またはその他当技術分野で知られている様々な溶解方法のいずれかを実施することができる。溶解測定は、インビボでの薬物動態学的性能の強力な指標として当技術分野で知られているインビトロ法である。したがって、溶解法によって測定されるTL-010錠剤製剤の安定性は、貯蔵後のTL-010製剤を、例えば、指示された時間、上記の例示された条件下で貯蔵したときの被験者のインビボでのTmax値およびAUC値を示すことになる。典型的には、許容可能なレベルの安定性を示す溶解レベルは、本明細書で提供される錠剤におけるTL-010の少なくとも、または少なくとも約80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、またはそれ以上の溶解性である。TL010製剤の安定性を決定するために、本明細書で提供される、またはその他当該技術分野で知られている様々な溶解方法のいずれかを実施することができる。例えば、溶解は、USPIIに規定される薬局方溶解法に従って決定することができる。

実施例3の300mg TL-010錠剤製剤を、2つの異なる保存条件下で24ヶ月間保存した：25℃、相対湿度60％、および40℃、相対湿度75％。その結果、24ヶ月の期間中、錠剤は評価できるほど変化しなかったことが示された。40℃、相対湿度75％におけるTL-010製剤の溶出量は、最初の6ヶ月の期間中、高く評価できるほど変化していなかった。溶解分析は、溶媒として水を用い、Apparatus 2（パドル）を用いて、USPIIに規定された薬局方溶解法に従い、30分でラベルクレームのQ～75％の仕様で実施した。HPLCで測定された各製剤の総不純物のレベルは、24ヶ月の期間中、0.1％未満であった。最後に、HPLCによって決定された各サンプル中のTL-010のパーセントは、24ヶ月の期間中、評価できる劣化を示さなかった。

表9は、25℃および60％の相対湿度下での、（R）-プラジカンテルB形を含むTL-010錠剤製剤の長期安定性および溶解プロフィルを示す。

表6と表9からわかるように、無水結晶（R）-プラジカンテルの異常な安定性は、再現性の高いバッチとより良い保存特性をもたらすものであることがわかる。APIおよび錠剤の保存期間中、標準的な分析方法により化学的劣化やエナンチオマー変換はなく、ヒトおよび動物を対象とした溶解度、溶出および薬物動態試験において一貫した結果が得られ、(R)-プラジカンテルの無水B形が製造プロセスのスケールアップおよび臨床開発の優れた候補であるという確固たる証拠をさらに示している。

実施例4：B形を含む錠剤の代替組成物
以下の処方（表10参照）を用いて、150mgのTL-010を提供する錠剤を調製した。

実施例5：R）-プラジカンテルB形を含む軟性経口組成物またはパスタ製剤
表11は、ペット動物（犬および猫）用の軟質経口駆虫剤動物用製剤の組成を示す。経口製剤の組成物は、API (R) -プラジカンテルB形と、ベンズイミダゾール (アルベンダゾール) 、トリベンジミジン、マクロライド化合物、またはミルベマイシンオキシムを含み、イヌやネコなどの温血動物に使用することができる。

一例として、経口適用される、均質な水性懸濁ペーストは、以下のプロセスで調製することができる：
１．0.01Mクエン酸緩衝液と微結晶セルロースにプロピレングリコールまたはHBβCDを加えた溶液を調製する。
２．(R)-プラジカンテルB形およびアルベンダゾール（またはトリベンジミジン）、およびミルベマイシンオキシムまたは少なくとも1つのマクロライド系駆虫剤化合物または化合物と増粘剤および充填剤または薬剤を溶液に溶解させ、周囲温度でよく混ぜる。
３．人工牛肉香料、二酸化チタン、ポリビニルピロリドンK30および界面活性剤、防腐剤または酸化防止剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物などの他の非活性成分を加え、均質に分散するまで混合する。
４．最後に、残りの緩衝剤をブレンダーで混合物に加え、よく混ぜて柔らかい均質なペーストを得る。
５．得られた半固形製剤は、次に、異なるサイズの動物に対して約0.5～10（g/mL）の範囲の異なる投与単位で、充填機を使用して歯磨きチューブ状の絞り出し可能なソフトチューブに充填される。

実施例6：日本住血吸虫症の治療における(R)-プラジカンテルA形（CN104327077Aで報告）の臨床薬物動態および薬力学の試験的検討
慢性日本住血吸虫症患者8名を対象に、(R)-プラジカンテル30 mg/kgの単回投与による探索的臨床試験を1件実施した。これらの成人患者（男性4名，女性4名）は，流行地域から便のミラクルハッチング法により選抜され，地元の病院に入院した。入院中は、標準的な食事が提供され、アルコールは禁止され、無関係な薬は使用を中止された。8名中3名が軽度の肝腫大、2名が軽度の腹水と診断された。臨床化学検査のほとんどは、肝機能と腎機能に異常を認めなかった。(R)-プラジカンテルは白色結晶性の粉末で、ゼラチンカプセル（200mg/カプセル、2カプセル）内にneat API（A形）として調製した。1日目、すべての患者に（R）-プラジカンテルを30mg/kgの単回投与後、約200mLの飲料水を経口投与した。

臨床観察：各患者は薬剤投与後、患者の訴えや徴候に着目して注意深く観察された。全例に軽度かつ一過性の副作用を認め、治療に対する忍容性は良好であった。投与前、投与2時間後、投与24時間後の心電図検査では、顕著な変化は見られなかった。また、血液および尿中の肝機能および腎機能に関する臨床化学検査も、投与前後で変化はなかった。

薬物動態について投与前、投与1、2、4、6、8、12、24時間後にそれぞれ肘静脈より血液を採取した。血液サンプルを処理して血清を得、分析まで-40℃のフリーザーで保存した。血清濃度は、自社開発の逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて測定した。カプセルの経口摂取後60分で、(R)-プラジカンテルの平均血清濃度は0.13 μg/mLに達した。投与2時間後の平均血清濃度は0.15 μg/mL、8時間後には0.09 μg/mLと測定された。本試験によるカプセル治療の薬物動態の結果を表12に示す。

治療効果がある：治療後6ヶ月目に、各患者に対して3回連続の便ミラクルハッチングテストを実施。便潜血反応陰性化率100％で、8名全員が完治したことが確認された。

実施例7：(R)-プラジカンテル経口分散錠(ODT)の薬物動態試験の報告
健康な成人男性を対象とした2つの薬物動態試験が報告されている（Bagchus et al, 2019 Relative Bioavailability of Orally Dispersible Tablet (ODT) Formulations of Levo- and Racemic Praziquantel：2つの第I相試験 Clin Transl Sci.2019 Jan;12(1):66-76.Merck KGaA, Darmstadt, Germany、以下「バグス2019」）。

本試験では、レボ・プラジカンテル（すなわち（R）-PZQ））を口腔内崩壊錠（ODT）製剤とし、健康成人被験者17名（D群）に30mg/kgで経口投与した。投与前、投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、8、12、16、24時間に血漿サンプルを採取した。血漿中の(R)-PZQ濃度は、有効なエナンチオ選択的LC/MSアッセイを使用して測定された。得られた薬物動態パラメータの値を表 12 に示す。ODT製剤は、150mgの有効成分（R）-PZQと特定の非公開の薬学的に許容される賦形剤、およびマンニトールと味をマスキングするための甘味料を含んでいた。同じ経口投与量である30mg／kgレベルでの比較のために、ODT、実施例6のカプセルおよび下記実施例8のTL-010表による試験間の薬物動態結果を下記表12に要約する。

実施例8：実施例3の（R）-プラジカンテルの現行TL-010錠剤のヒトにおける薬物動態学的研究
図3に示す最初の研究は、異なる用量レベルのTL-010錠剤製剤を単回投与された3群のヒト健康被験者における血漿濃度の時間的変化の平均を示す。このグラフの3つの血漿中薬物濃度-時間曲線は、被験者の3つの異なる用量群を表す：A, 20 mg/kg; B, 30 mg/kg; C,
40 mg/kg。図3に示すように、（R）-プラジカンテル曝露量（AUCおよびCmax）の用量比例的増加が観察され、健常者における20～40mg／kgの用量範囲にわたるTL-010の線形動態が示唆された。

別の薬物動態試験では、絶食状態のヒト健康被験者23名を2つのグループに分け、クロスオーバー試験デザインで実施した。一方のグループ（グループI）にはTL-010錠を20 mg/kg、もう一方のグループ（グループII）には基準薬であるBiltricide(登録商標)錠を40 mg/kgで投与した。血漿中の(R)-プラジカンテルの濃度は、投与前、投与後0.25, 0.5, 1,
1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24時間にキラルLC/MS/MS法により測定された。図4は、本試験をまとめた血漿（R）-プラジカンテルレベルの経時変化プロットである。図4に示すように、最大血漿（R）-プラジカンテルレベルは、両群とも投与後1.5時間で到達した。しかし、驚くべきことに、プロットに示すように、平均Cmaxは、参照化合物であるBiltricide(登録商標)を投与した同じ被験者で見られたものよりも、TL-010錠群で約75%増加し、著
しく高い。

実施例7、口腔内崩壊錠（ODT）製剤を使用したBagchusら2019の報告、および賦形剤を含まないカプセル中のニート（R）-プラジカンテル粉末を使用した実施例6からの前の結果と比較するために、薬物動態比較を、摂食条件下での30mg／kgレベルの同じ単一経口投与における3つの（R）-プラジカンテル経口処方（現行のTL-010錠、ODTおよびカプセル）の表12で要約した。TL-010錠剤のAUCは、カプセルおよびODTのそれよりも有意に高い（約125％および19％増加）ことがわかった。AUC値は、ゼロから無限大の時間軸で計算されている。Tmaxの値はODTおよびカプセル製剤よりもTL-010錠の方が短かった。全体として、TL-010錠はODTおよびカプセル剤と比較して、(R)-プラジカンテルの経口吸収が速く、血漿中への露出が大きいことが確認された。

表13に示すように、TL-010錠の40mg/kg群の血漿中曝露量（AUC）を、Bagchus 2019が報告した高速条件下での（R）-プラジカンテルODTの同一用量群の結果と比較しても、同様の傾向が認められた。予想外に、TL-010錠の平均AUC値は、A群のODTを使用した場合よりも約3.68倍高いことがわかった。
実施例9：イヌにおける実施例3の現行（R）-プラジカンテル錠剤の薬物動態学的試験
本開示のTL-010錠剤を経口投与したイヌでは、パイロットクロスオーバー薬物動態学研究を実施した。匹の雄のビーグル犬では、TL-010（150mg／錠）対市販のPZQ錠（Biltricide(登録商標)、同量の（R）-プラジカンテル（150mg／錠）およびS-異性体を含む600mg／錠）の半分の経口投与後の（R）-プラジカンテル（R-PZQ）の薬物動態および相対バイオアベイラビリティ試験を行った。これらの群について得られたPK値を表14にまとめた。TL-010錠を投与されたイヌの血漿中R-PZQは、ラセミ体のPZQ錠を投与されたイヌよりもTmaxの値が短く、CmaxとAUCも高い。その結果、ラセミ体のPZQはS-PZQとその代謝物であるS-ヒドロキシルイソクオロニンの血中濃度がはるかに高く、その潜在的な成分は異性体と薬物の相互作用を誘発し、併用療法で他の薬物と一緒に投与された場合に安全性の懸念を引き起こす可能性があることが示された。R-PZQを単独で投与した場合、S-異性体およびそ
の代謝物、ならびにS-異性体およびその代謝物からR-PZQへの変換は検出されず、動物にとって比較的安全なプロファイルであることが示された。

実施例6～9に示されたこれらの結果のPK値、特にCmaxおよびAUCの増加は、本開示による（R）-PZQ錠剤のバイオアベイラビリティが比較的大きいことを示す。その結果、これらの錠剤は、対象（患者または動物）では、より優れた治療作用を持続させることができる。これらの既報の研究における薬物製剤は異なっていたことに留意されたい。実施例7のBagchus 2019は、150mgの活性成分（R-PZQ）および特定の非公開の薬学的賦形剤、ならびに味のマスキングのためのマンニトールおよび甘味料を含む口腔内崩壊錠（ODT）製剤を使用し、実施例6は、賦形剤を含まないカプセル中の200mgのニート（R）-プラジカンテルA形を使用している。したがって、実施例6で使用されたカプセル中の100％A形および実施例7のODT錠と比較して、無水物B形と賦形剤を含む現在の錠剤は、必要とする被験者に有利に投与され、それによって被験者の望ましい薬物動態学的応答を引き出すことができる。このような望ましいPK反応は予想外の驚くべき結果であるが、崩壊剤CMS-Na（デンプングリコール酸ナトリウム）および潤滑剤およびステアリルフマル酸ナトリウムなどの賦形剤、微結晶セルロース、ポビドンK30などの結合剤の特定の組成および量が、（R）-プラジカンテル分子と有利に相互作用する何らかの役割を果たす可能性は考えられる。

実施例10：治療的適応症
本開示の一実施形態は、日本住血吸虫症、住血吸虫症、マンソン住血吸虫症、肝吸虫症、肺吸虫症、マンソン孤虫症、肥大吸虫症、エキノコックス症、条虫症、神経嚢虫症を含む嚢虫症などの疾患を治療する方法を提供する。

これらの方法は、本開示のTL-010錠剤を、寄生虫感染状態またはサイトカイン媒介性障害を患っている患者に投与することを含む。投与は、1日1回、2回または3回でよく、1回の摂取につき1錠またはそれ以上の錠剤を投与する。特定の実施形態によれば、1日の総摂取量は、ヒトの対象に対して少なくとも1500mg、または犬や猫のような温血動物に対して少なくとも1mg／kgである。

1日の総摂取量は、特に患者の人口統計学的特性、生理的および遺伝的状態、ならびに疾患の予後を含む対象プロファイルに応じて、変化し得る。例えば、子供または高齢の人間には、通常の成人に与えるよりも低い量を毎日与えることができる。

(R) -プラジカンテルの抗寄生虫活性は、様々なin vivo動物モデルで実証されているほか、住血吸虫、肝吸虫、条虫などを含む様々な成体寄生虫を用いたin vitro培養研究でも示されている。それらのデータは、（R）-プラジカンテルが、日本住血吸虫症、住血吸虫症、マンソン住血吸虫症、肝吸虫症、肺吸虫症、マンソン孤虫症、肥大吸虫症、エキノコックス症、条虫症、嚢虫症などの疾患による寄生感染症を治療するのに、有効であると考えられる。

(R)-プラジカンテルによる治療後のヒトの臨床所見は、実験動物で観察された抗シストソーマ効果と一致している。(R)-プラジカンテルの経口投与によるパイロット公開臨床試
験は、日本住血吸虫症、住血吸虫症、住血吸虫症および中国住血吸虫症の患者を対象に実施されたものである。

(R）-プラジカンテルの臨床的な有益性の1つは、市販のラセミ体プラジカンテル錠剤では、非常に不快な臭いと苦味を持つ50％の成分であるS-異性体を除去することにより医療コンプライアンスを改善することが示されたことである。また、この除去により、S-異性体とその水酸化代謝物の血漿中濃度が高いことによる安全性や薬物（または異性体）相互作用の懸念が解消されることが考えられる。同じ投与量において，(R)-プラジカンテルの駆虫効果はプラジカンテルより優れており、(S)-プラジカンテルはほとんど活性がないことが知られている。(R)-プラジカンテルは(S)-プラジカンテルに比べ、ラットの単離心房および意識のあるウサギで低い心臓毒性を示す。TL-010錠は、苦味のない小型の錠剤で、投与量が少なく、安全性が高いため、においや味に敏感な小児患者や犬や猫などのペット動物の治療に特に有効であることが分かっている。

このように、コントロールされたプロトコールデザインおよびオープンラベル試験の両方で、抗寄生虫作用があることが臨床試験で証明さ れた。経口投与により観察された副作用は比較的軽度（眠気、胃部不快感、光線過敏症性発疹）であった。また、重篤な副作用は報告されていない。

要約すると、臨床現場におけるラセミ体プラジカンテルによる動物および患者での駆虫活性、有効性データ、および他者による（R）-プラジカンテルに関する予備報告および本開示に基づき、（R）-プラジカンテルはヒトまたは動物に使用した場合に明らかに臨床上の利点を示している1）。低用量での有効性が証明されていること、2）医療コンプライアンスが良好であること、3）副作用の頻度が少ないこと、4）薬物-薬物、エナンチオマー-エナンチオマーの相互作用に関する懸念が少ないこと。本開示の錠剤製剤は、以下の疾患に罹患している患者を治療するために、本開示の特定の実施形態に従って投与され得る：
各種住血吸虫症、肝吸虫症およびオピストルキス症、肥大吸虫症、肺吸虫症、条虫症、嚢虫症、エキノコックス症/包虫症、ヘテロフィジア症、エキノストミジア症、ネオジプロストミジア症、ギムノファロイデス症、裂頭条虫症および膜様条虫症などの感染による寄生虫症；など；一般的に様々な動物に見られるのは、ペット動物(イヌやネコ) 、農業経済動物 (牛肉、ラム/ヒツジ、ブタ、ウマ) のほか、養殖や漁業などの人獣共通感染症。

１）各種住血吸虫症、肝吸虫症およびオピストルキス症、肥大吸虫症、肺吸虫症、条虫症、嚢虫症、エキノコックス症/包虫症、ヘテロフィジア症、エキノストミジア症、ネオジプロストミジア症、ギムノファロイデス症、裂頭条虫症および膜様条虫症などの感染による寄生虫症；など；
２）一般的に様々な動物に見られるのは、ペット動物(イヌやネコ) 、農業経済動物(牛肉、ラム/ヒツジ、ブタ、ウマ) のほか、養殖や漁業などの人獣共通感染症。
３）(R) -プラジカンテルの潜在的な抗線維化活性に基づいて、本開示のTL-010錠剤製剤は、慢性住血吸虫症に関連するサイトカインによって媒介される肝線維症、炎症および組織再生に苦しむ被験者を予防または治療するために、他の実施形態に従って投与され得る。

説明、具体例およびデータは、例示的な実施形態を示しながらも、例示のために与えられたものであり、本開示の様々な実施形態を限定することを意図するものではないことを理解されたい。理由の如何を問わず、本明細書で引用された全ての文献は、参照により具体的かつ完全に組み込まれる。実施形態のこの説明は、単に、本開示の方法および中核概念の理解を助けるためのものである。当業者にとって、本開示の技術的原理から逸脱することなく、本開示に様々な改良および修正を加えることができ、これらの改良および修正
も本開示の保護範囲に入ることに留意されたい。

Claims (37)

13.1±0.2°の2θ値を含むX線粉末回折パターンを特徴とする（R）-プラジカンテルの無水物B形結晶であり、無水物B形結晶は標準カールフィッシャー検出手順により測定した0～1％w／wの間の水分含量を有するか、または無水物B形結晶は分子当たり0.2mol未満の結晶水分を含む。

請求項1記載の無水物B形結晶であって、X線粉末回折パターンは、13.1±0.1°の2θ値を含む；または無水物B形結晶の水分含有量は、標準カールフィッシャー検出手順によって測定した0～0.6％w／w、好ましくは0～0.5％ w／w；または無水物B形結晶は分子あたり0.1mol未満の結晶水分を含む、好ましくは結晶水分を持たないことを特徴とする結晶。

請求項1記載の無水物B形結晶であって、実質的に不純物を含まない、好ましくは、不純物含有量が1％未満、より好ましくは、不純物含有量が0.5％未満であることを特徴とする結晶。

請求項1に記載の無水物B形結晶であって、X線粉末回折パターンは、100％の相対強度で18.6±0.2°の2θ値を含むことを特徴とする結晶。

請求項1に記載の無水物B形結晶であって、X線粉末回折パターンは、3％以上の相対強度で13.1±0.2°の2θ値を含む；および／または、X線粉末回折パターンが、7％未満、好ましくは5％未満の相対強度で13.1±0.2°の2θ値を含むことを特徴とする結晶。

請求項1に記載の無水物B形結晶であって、X線粉末回折パターンは、17.9±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、24.8±0.2°、27.8±0.2°、31.2±0.2°および34.5±0.2°から選ばれる少なくとも1つの2θ値を含むことを特徴とする結晶。

請求項6に記載の無水物B形結晶であって、X線粉末回折パターンは、7.2±0.2°, 8.6±0.2°, 13.1±0.2°,15.3±0.2°,17.9±0.2°,19.3±0.2°,20.1±0.2°,22.3±0.2°,24.1±0.2°,および24.8±0.2から選ばれる2θ値を含むか；
または、X線粉末回折パターンは、7.2±0.2°、 8.6±0.2°, 13.1±0.2°,13.8±0.2°,
14.4±0.2°, 15.3±0.2°,16.0±0.2°,16.9±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°,20.1±0.2°,20.9±0.2°, 22.3±0.2°, 24.1±0.2°,24.8±0.2°,25.8±0.2°, 27.8±0.2°, 和 31.2±0.2°;から選ばれる2θ値を含むか；
または、X線粉末回折パターンは、7.2±0.2°、8.6±0.2°、13.1±0.2°,15.3±0.2°,16.0±0.2°,17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°,20.1±0.2°,20.9±0.2°, 22.3±0.2°,24.1±0.2°,24.8±0.2°, 27.8±0.2°, 31.2±0.2°和 34.5±0.2°; から選ばれる2θ値を含むか；
または、X線粉末回折パターンは、7.2±0.2°、8.6±0.2°、 13.1±0.2°、14.4±0.2°、15.3±0.2°,16.0±0.2°,16.9±0.2°, 17.9±0.2°, 18.2±0.2°, 19.3±0.2°,20.1±0.2°,20.9±0.2°, 22.3±0.2°,24.1±0.2°,24.8±0.2°,25.8±0.2°, 27.8±0.2°, 31.2±0.2° 和 34.5±0.2°.から選ばれる2θ値を含むことを特徴とする結晶。

請求項1記載の無水物B形結晶であって、複屈折性の棒状または針状の結晶の集合体からなる白色の粉末であることを特徴とする結晶。

請求項1に記載の無水物B形結晶であって、X線粉末回折パターンが図1と実質的に同じである；および／または、無水物B形結晶が、約112.5℃のピーク温度を有する吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。

請求項1～9のいずれか1項に記載の（R）-プラジカンテルの無水物B形結晶の治療上有効量と、薬学的または獣医学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

医薬組成物が、経口製剤、注射製剤、デポ製剤、半固形製剤または局所製剤として製剤化されている、請求項10に記載の医薬組成物。

医薬組成物が、錠剤、カプセル、錠剤、咀嚼剤、ドラジェ、トローチ、液体、ゲル、ペースト、溶液、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されている、請求項10に記載の医薬組成物。

担体が固体、半固体または液体材料である、請求項10に記載の医薬組成物。

医薬組成物が徐放性システムを用いて送達され、好ましくは、徐放性システムは固体高分子の半透過性マトリックスである、請求項10に記載の医薬組成物。

医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤で調製された錠剤または噛み薬またはカプセル、および薬学的に許容される賦形剤で調製された半固体ペーストまたは液体製剤の形態である、請求項10に記載の医薬組成物。

賦形剤が、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、界面活性剤、可溶化剤、滑沢剤、香料、希釈剤、抗接着剤、コーティング剤、湿潤剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択された1つ以上を含む、請求項15に記載の医薬組成物；添加剤は、懸濁剤、乳化剤、可溶化剤、非水性ビヒクル、防腐剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上を含む。

請求項15に記載の医薬組成物であって、医薬組成物は、40～80重量％の無水物B形結晶および20～60重量％の薬学的に許容できる賦形剤を含む錠剤または咀嚼錠であり；好ましくは、医薬組成物は50～70重量％の無水物B形結晶および30～50重量％の薬学的に許容できる賦形剤含む； および／または、医薬組成物は、1錠あたり10～300mgの無水物B形結晶を含む； および／または、医薬組成物は半固形ペーストであり、1～6重量％の無水物B形結晶および20～60重量％の薬学的に許容できる賦形剤を含む。

請求項16記載の医薬組成物であって、
・崩壊剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、低密度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、変性デンプン、結晶性セルロース、デンプン糖化ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、デンプン糖化ナトリウム、デンプン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる1つ以上を含む；および/または；
・結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポビドンK30、ポリエチレングリコール、アカシア、アルギン酸、寒天、カルシウムカラギーナン、セルロース誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、アラビアゴム、グアーガム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる1つ以上を含む；および/または；
・希釈剤または充填剤は、ラクトース、各種グレードのラクトース、ラクチトール、サッ
カロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、デキストリン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、微結晶セルロースPH 101、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、非パレイルシード、糖球およびその他のセルロース誘導体、デンプン、濁ったデンプン、またはこれらの組み合わせからなる群から選択された1つ以上を含む；および/または；
・界面活性剤または可溶化剤は、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドキュセートナトリウム、ポリオキサマー、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、N，N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ポリオキシル10ラウリルエーテル、 胆汁酸塩、ポリオキシルヒマシ油、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、RMβCD、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム、カルボキシレート、 スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、 硫酸化アルカノールアミド、アルキルフェノール、エトキシル化・硫酸化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステル ポリエチレングリコールエステル、アンヒドロソルビトールエステルおよびそのエトキシル化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボキシアミド、モノアルカミノ錯体、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第4級アンモニウム塩、 アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキル＆脂環式アミン、N，N，N，Nテトラキス置換エチレンジアミン2-アルキル1-ヒドロキシエチル2-イミダゾリン、N -ココ3-アミノプロピオン酸／ナトリウム塩、 N-タロウ3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩、N-カルボキシメチルNジメチルN-9オクタデセニルアンモニウムヒドロキシド、N-ココアミドメチルN-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる1つ以上を含む； および／または；
・滑剤、付着防止剤および潤滑剤は、ステアリン酸および薬学的に許容される塩またはエステル、タルク、ロウ、グリセリド、軽鉱油、PEG、ケイ酸またはその誘導体もしくは塩、脂肪酸のショ糖エステル、水素化植物油またはそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上を含むことを特徴とする、医薬組成物。

請求項16記載の医薬組成物であって、
・崩壊剤は2～30重量%、好ましくは2～10重量%、より好ましくは2～8重量%の範囲で存在する；および/または、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである；
・および/または、結合剤は1～20重量%、できれば2～8重量%の範囲の量で存在する;および/または、結合剤がポビドンK 30である；
・および/または、担体、希釈剤または充填剤は、2～50重量%、好ましくは17.5～45重量%、より好ましくは35～45重量%の範囲の量で存在する；および/または、希釈剤または充填剤が微結晶セルロースである；
・および/または、界面活性剤または可溶化剤は、0.5～10重量%、好ましくは1～3重量%、より好ましくは0.9～1重量%の範囲の量で存在する；および/または、界面活性剤または可溶化剤がラウリル硫酸ナトリウムである；
・および/または、滑剤、付着防止剤または潤滑剤が0.1～6重量%の範囲の量で存在する、好ましくは、0.1～5重量%;および/または、滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、その含有量は0.3-2%である;および/または潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムであり、その含有量が0.3-5%、好ましくは0.3-3%である;または潤滑剤はステアリン酸マグネシウムで、その含有量は0.25-5%である。

請求項15に記載の医薬組成物であって、1錠が10～600mgのB形結晶、好ましくは20～300mgのB型結晶、より好ましくは50~150 mgのB形結晶を含むことを特徴とする医薬組成物。

請求項15に記載の医薬組成物であって、医薬製剤が錠剤であり、40～80重量％のB形結晶、30～50重量％の微結晶セルロース、0.5～2重量％のラウリル硫酸ナトリウム、2～8重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、1～8重量％のポビドンK30、0.3～2重量％のコロイド状二酸化ケイ素、0.1～5重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含むことを特徴とする医薬組成物。

請求項21に記載の医薬組成物であって、医薬製剤が錠剤であり、40～60重量％のB形結晶、30～50重量％の微結晶セルロース、0.5～2重量％のラウリル硫酸ナトリウム、5～8重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、1～5重量％のポビドンK30、0.3～1重量％のコロイド状二酸化ケイ素、0.3～3重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含むことを特徴とする医薬組成物。

請求項10に記載の医薬組成物であって、B形結晶の粒径が150ミクロン未満であり、好ましくは少なくとも90%の粒子が約100ミクロン未満、より好ましくは約50ミクロン未満、さらにより好ましくは約20ミクロン未満、さらにより好ましくは約0.2ミクロン未満の粒径を有することを特徴とする医薬組成物。

医薬組成物が、動物における内部寄生虫および外部寄生虫感染の治療、制御、および予防のための半固形の経口同種駆虫動物用製剤である、請求項15に記載の医薬組成物であって、半固形の経口同種駆虫動物用製剤は、無水物B形結晶のみを含むか、またはそれと組み合わせて、アバメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、イベルメクチン、エマメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、ピランテル、アミトラズ、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、フェバンテル、オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド、パルベンダゾール、チアベンダゾール、テトラミゾール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、オキサンテル、ノバルロン、モランテル、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、シクロオクタデプシペプチド、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン類、ピリプロキシフェン、スピノサド、アミノアセトニトリル誘導体、ピランテル、ベンズイミダゾール類、トリベンジミジンから選ばれる少なくとも1つの動物用薬剤を含む。
好ましくは、併用療法は、以下の有効な医薬品成分を含む：
1.5％の（R）-プラジカンテルB形またはプラス0.15％のモキシデクチンまたはプラス0.25％のミルベマイシンオキシムまたはプラス25％のトリベンディミジンまたはアルベンダゾールを含む。

請求項24記載の医薬組成物であって、
獣医学的に許容される不活性成分が、充填剤、増粘剤、香味剤、結合剤、着色剤または不透明剤、保湿剤、保存剤、酸化防止剤、シクロデキストリン、緩衝剤、粘度調整剤、可溶化剤、界面活性剤、潤滑剤、抗菌剤、溶剤またはそれらの組み合わせからなる群から選ばれる1または複数を含んでいる、ことを特徴とする医薬組成物（但し、この場合、この組成物は、動物学的に許容される不活性成分からなる。

請求項25記載の医薬組成物であって、
・充填剤は、1～40重量%の範囲の量で存在し、および/または、充填剤は、コーンスターチ、大豆タンパク質微粉、微結晶セルロース、またはそれらの組み合わせからなる群から1つ以上選ばれる；
・および/または、増粘剤は1～30重量%の範囲の量で存在し、および/または、増粘剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、コーンスターチ、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせからなる群から1つ以上選ばれる；
・および/または、香料は10～25重量%の範囲の量で存在する；
・および/または、結合剤は2～８重量%の範囲の量で存在する；および/または、結合剤がポリビニルピロリドンK 30、架橋ポリビニルピロリドン、PEG 4000、またはそれらの組み合わせからなる群から1つ以上選ばれる；
・および/または、着色剤または混濁剤は、0～2重量%の範囲の量で存在する；
・および/または、保湿剤は1～25重量%の範囲の量で存在する；および/または、保湿剤は、グリセロール、動物性脂肪、魚油、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせからなる群から1つ以上選ばれる；
・および/または、防腐剤は0.3～1.4重量%の範囲の量で存在する；および/または、保存料は、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、またはそれらの組み合わせからなる群から1つ以上選ばれる；
・および/または、抗酸化物質は0.01～7重量%の範囲の量で存在する；および/または、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、またはそれらの組み合わせからなる群から1つ以上選ばれる；
・および/または、香料は10～25重量%の範囲の量で存在する；
・および/または、緩衝液がHCLまたはクエン酸塩である；
・および/または、粘度調整剤は重量比で1%から10%の範囲の量で存在する;および/または、粘度調整剤が水素化ヒマシ油、コーン油、オリーブ油、またはそれらの組み合わせからなる群から1つ以上選ばれる。
・および/または、可溶化剤は1～5重量%の範囲の量で存在する；可溶化剤がHPβCDである；
・および/または、界面活性剤は1～5重量%の範囲の量で存在する；および/または、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである；
・および/または、溶媒は1～10重量%の範囲の量で存在する；および/または、溶媒がプロピレングリコールである；
・および/または、潤滑剤は1～10重量%の範囲の量で存在する；および/または、潤滑油が水素添加植物油である；
・および/または、抗菌剤は1～10%の範囲の量で存在する;および/または、抗菌剤がベンジルアルコールである。

請求項10に記載の医薬組成物であって、医薬組成物は、チニダゾール、メトロニダゾール、メラルソプロール、エフルニチン、リファンピン、アンフォテリシンB、ペンタミジン、スチボグルコン酸ナトリウム、メグルミンアンチモニア、フルコナゾール、アルテスネート、アルテメテル、ジヒドロアルテミシニン、キニーネ、キニジン、クロロキン、アトバクオン・プログアニル、アルテメテル・ルメファントリン、メフロキン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、パロモマイシン、アトバクオン、ニタゾキサニド、 アジスロマイシン、フマギリン、パロモマイシン、ジロキサニド、セクニダゾール、オルニダゾール、ヨードキノール、ジロキサニドフロエート、クリンダマイシン、アトバコン、アジスロマイシン、ジミナゼン、トリパンブルー オキサムニキニン、エモデプサイド、トリベンジミジン、フェンベンチル、モネパンテル、デルカンテル、ジエチルカルバマジン、 アバメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、イベルメクチン、エバメクチン、ドラメクチン エプリノメクチン、ピランテル、アミトラズ、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、フェバンテール、オクタデプシペプチド、オックスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド パルベンダゾール、チアベンダゾール、テトラミゾール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、オキサンテル、ノバルロン、モランテル、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキ
シム、デミディトラズ、ジエチルカルバマジン、 フィプロニル、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、パモ酸ピランテル、ピリプロキシフェン、スピノサド、アミノアセトニトリル誘導体からなる群から選ばれた1つ以上をさらに含むことを特徴とする医薬組成物 。

医薬製剤が錠剤であって、40～80重量％の請求項1～9のいずれか1項に記載のB形結晶、30～50重量％の微結晶セルロース、0.5～2重量％のラウリル硫酸ナトリウム、2～8重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、1～8重量％のポビドンK30、0.3～2重量％のコロイド状二酸化ケイ素、0.1～5重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含むことを特徴とする医薬組成物。

請求項28に記載の医薬組成物であって、医薬製剤が錠剤であり、40～60重量％のB形結晶、30～50重量％の微結晶セルロース、0.5～2重量％のラウリル硫酸ナトリウム、5～8重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、1～5重量％のポビドンK30、0.3～1重量％のコロイド状二酸化ケイ素、0.3～3重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含むことを特徴とする医薬組成物。

被験者におけるサイトカインの応答を調節することによって引き起こされる炎症、肝線維化および再生を含む、寄生虫疾患および関連障害に苦しむ対象を予防または治療する方法であって、請求項1～9のいずれか1項に記載の（R）-プラジカンテルの無水物B形結晶および／または請求項10～29のいずれか1項に記載の医薬組成物を寄生虫疾患に苦しむ対象に投与することを含む、方法に関する。

寄生虫症が、各種住血吸虫症、肝吸虫症およびオピストルキス症、肥大吸虫症、肺吸虫症、条虫症、嚢虫症、エキノコックス症/包虫症、ヘテロフィジア症、エキノストミジア症、ネオジプロストミジア症、ギムノファロイジア症、裂頭条虫および膜様条虫症を含む、請求項30に記載の方法。

請求項30記載の方法であって、ここで、投与量は1日当たり0.1～3000mgの範囲、好ましくは投与量は動物に対して5～500mgの範囲、および／または投与量はヒトに対して500～4500mgの範囲である。

請求項30記載の方法であって、ここで、当該方法は、B形結晶の1日の総摂取量がヒトに対して10mg/kg以上、動物に対して1mg/kg以上となるように、1日1回または複数回、被験者に1つまたは複数の該配合物を投与することをさらに含んでいる。

請求項30記載の方法であって、ここで、被験者は、ヒト、非ヒト哺乳類または魚類である。

請求項1～9のいずれか1項に記載の無水物B結晶または養殖動物および魚類における下記寄生虫による感染症の医薬組成物を用いて治療する方法：
寄生虫は水生動物では単生類である、ヨーロッパオオナマズ、ヒラマサ、ブラッククラピー、マダラトビエイ、金魚、グッピー、トゲウオ、アオバダイ、シルバーパーチに寄生するancylodiscoides vistulensis、Benedenia seriolae、Cleidodiscus sp.、Clemacotyle
australis、Dactylogyrus sp.、Gyrodactylus aculeati、Gyrodactylus turnbulli、Haliotrema abaddonやLepidotrema bidyanain、および二生類のClinostomum complanatum、Clinostomum marginatum、Diplostomum spathaceum insunshine bass、アメリカナマズ、ソウギョ、ハクレン、やBonytail chub、アメリカナマズ、レッドシャイナー、レッドスナッパーに寄生する条虫(Bothriocephalus acheilognathi) 、および本マグロ、ミナミマグロ、大西洋クロマグロ、クロマグロに寄生するCardicola forsteriやCardicola orient
alisなどの住血吸虫が含まれるが、これらに限定されない；
治療法としては、薬浴、薬用飼料、経口挿管などが挙げられる。

請求項1～9のいずれか1項に記載の（R）-プラジカンテルの無水物B形結晶の製造方法であって、当該製造方法は、
a) （R）-プラジカンテル化合物を少なくとも1種の溶媒に45℃前後で溶解して溶液とし、b) 溶液に別の溶媒を加えて冷却して固体とし、
c) ろ過により該固体を分離し、
d) 真空下で圧力≦0.08MPa、35±5℃、10時間以上乾燥して無水物B形結晶とすることを特徴とする無水物結晶の製造方法。

請求項36記載の調製方法であって、前記1つの溶媒は無水溶媒であり、前記1つの溶媒は、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、1，2-ジメトキシエタンからなる群から選ばれる1つ以上である、 1,4-ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メタノール、メチルイソブチルケトン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、N，N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエンのいずれかであり および別の溶媒は、n-ヘプタン、n-ヘキサン、石油エーテルおよび水からなる群から選ばれる1つ以上である；
および／または、ステップb）において、混合物を0～5℃で少なくとも5時間にわたって冷却する。