CZ212799A3 - Kompozice na bázi ziprasidonu, způsob léčení psychos a způsob výroby velkých krystalů ziprasidonu - Google Patents
Kompozice na bázi ziprasidonu, způsob léčení psychos a způsob výroby velkých krystalů ziprasidonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ212799A3 CZ212799A3 CZ19992127A CZ212799A CZ212799A3 CZ 212799 A3 CZ212799 A3 CZ 212799A3 CZ 19992127 A CZ19992127 A CZ 19992127A CZ 212799 A CZ212799 A CZ 212799A CZ 212799 A3 CZ212799 A3 CZ 212799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ziprasidone
- composition
- particle size
- mean
- microns
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 96
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000032912 absorption of UV light Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005476 size effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Feeding Of Articles By Means Other Than Belts Or Rollers (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 í-···· 01-1180-99-Ho
Kompozice na bázi ziprasidonu, způsob léčení psychos a způsob výroby velkých krystalů ziprasidonu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice na bázi ziprasidonu, v niž krystalické částice ziprasidonu mají maximální velikostní limit. Dále se vynález týká způsobu léčení psychosy a způsobu výroby velkých krystalů ziprasidonu.
Dosavadní stav techniky
Ziprasidon je známou sloučeninou, která odpovídá
vzorci
Tato sloučenina je popsána v US patentech č. 4 831 031 a 5 312 925, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu. Ziprasidon je užitečný jako neuroleptické, a tedy mj. jako antipsychotické činidlo. Obvykle je podáván ve formě adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou. Výhoda hydrochloridové soli spočívá v tom, že se jedná o léčivo s vysokou permeabilitou, což je faktor, který příznivě ovlivňuje biodostupnost. Hydrochloridová sůl však vykazuje poměrně nízkou rozpustnost ve vodě, což je faktor, který nepřiznivně ovlivňuje biodostupnost. V oboru farmacie může být nízká rozpustnost sloučeniny problematická z hlediska formulační perspektivy. Obvyklé přístupy mohou zahrnovat (1) použití zvláštních formu- - 2 ·· ···♦ • · - 2 ·· ···♦ • · • · · ♦ · · t. lačních excipientů, které zvyšují rozpustnost, například povrchově aktivních činidel, a/nebo (2) formulace léčiva v formě částic o malé velikosti, čímž se zvýší povrchová plocha léčiva za účelem urychlení rozpouštění. Posledně uvedený způsob však může zahrnovat obtížnou a nákladnou formulaci a problémy s kontrolu kvality.
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že kompozice obsahující krystalický ziprasidon ve formě volné báze nebo krystalický hydrochlorid ziprasidonu (tyto formy jsou někdy z ohledem na účelnost nazývány společně jako "ziprasidon") se střední velikostí částic 85 μια nebo méně vykazují dobré disoluční vlastnosti při fyziologickém pH. Formulace, které obsahují částice ziprasidonu ve formě volné báze nebo hydrochloridu ziprasidonu o velikosti 85 μπι nebo méně jsou překvapivě v podstatě bioekvivalentní, což znamená, že at jsou faktory ovlivňující bioekvivalenci ziprasidonu jakékoliv, jsou do značné míry nezávislé na velikosti částic méně než asi 85 μπι. Předmětem vynálezu je tedy farmaceutická kompozice, která obsahuje krystalické částice ziprasidonu ve formě volné báze nebo krystalické částice hydrochloridu ziprasidonu o střední velikosti asi 85 μιη nebo méně, měřeno metodou rozptylu světla na zařízení Malvern, a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič. V přednostním provedení mají částice ziprasidonu v kompozici hodnotu Dgo nepřekračující 170 μπι. Hodnota Dx znamená, že X % částic má průměr menší než je daný průměr D. Hodnota Dgo = 170 μπι tedy znamená, že 90 % částic v ziprasidonové kompozici má přednostně průměr méně než 170 μια.
Střední velikost částic ziprasidonu v kompozici je přednostně 50 μια nebo méně. Střední velikost částic pro účely tohoto vynálezu přednostně leží v rozmezí 2 až 50 μια, výhodněji 5 až 50 μια, ještě výhodněji 5 až 40 μια, a nejvýhodněji 5 až 30 μια. Velikostí částic se v tomto popisu a připojených nárocích rozumí velikost částic stanovená metodou rozptylu světla v zařízení Malvern. Dále je předmětem vynálezu způsob léčení psychosy, při němž se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice, která obsahuje krystalické částice volné báze ziprasidonu nebo krystalické částice hydro-chloridu ziprasidonu o velikosti asi 85 μια nebo méně, měřeno metodou rozptylu světla na zařízení Malvern, a farmaceuticky vhodný nosič. Hydrochloridu ziprasidonu lze použít v jakékoliv aktivní krystalické formě; přednost se však dává monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu.
Formulace podle tohoto vynálezu jsou výhodné mj. proto, že - jak již bylo uvedeno výše - vykazují dobré diso-luční vlastnosti při fyziologickém pH. Překvapivost vynálezu však spočívá v tom, že disoluční rychlost in vitro nekoreluje s velikostí částic. Dalo by se totiž předpokládat, že disoluční rychlost se u léčiva s relativně nízkou rozpustností bude zvyšovat se snižující se velikostí částic a/nebo zvyšující se plochou povrchu částic. Neočekávaně se však zjistilo, že disoluční rychlost ziprasidonu ve vodném médiu, alespoň při velikosti částic 85 μια nebo méně, se s velikostí částic v podstatě nemění, a zdá se tedy, že je na ní do značné míry nezávislá. Ziprasidon ve formě volné báze nebo hydrochlorid ziprasidonu je tedy možno formulovat na kompozici s příznivou velikostí částic, která je snadno zpracovatelná za použití obvyklých formulačních postupů a vybavení, přičemž není nezbytné použití extrémních opatření nebo speciální technologie, kterých se používá pro získání a uchování relativně drobných částic, aby se usnadnilo rozpouštění. - 4. • ♦ • * • · • · • · • Φ
Formulace podle tohoto vynálezu při disoluční zkoušce in vitro přednostně vykazují následující disoluční kritérium. Formulace vykazuje takové disoluční vlastnosti, že když se do zařízení USP-2 obsahujícího 900 ml 0,05M NaH2P04 pufru o pH nastaveném na 7,5 s obsahem 2 % hmotnostních dodecylsulfátu sodného, které je vybaveno lopatkovým míchadlem, při frekvenci otáčení 75 min-1, umístí množství formulace ekvivalentní 100 mgA (kde "mgA" označuje aktivní ziprasidon ve formě volné báze o molekulové hmotnosti 412,9) nebo méně aktivního ziprasidonu (100 mgA ve formě volné báze je ekvivalentní 113,2 mg monohydrátu hydro-chloridu ziprasidonu), alespoň 70 % ziprasidonu ve formě volné báze nebo jeho hydrochloridu se rozpustí během 45 minut. Obvykle se výsledek zkoušky uvádí jako průměr pro předem stanovený počet dávek (například tobolek, tablet, suspenzí nebo jiných dávkovačích forem), obvykle pro 6 dávek. Disoluční médium se během zkoušky obvykle udržuje při 37°C. V případě, že jsou zkoušenou dávkovači formou tobolky, může být potřebné k fosfátem pufrovanému disolučnímu médiu přidat 1 % hmotnostní pankreatinu nebo jiného zdroje trypsinu, aby stěny tobolky neinterferovaly se zkouškou. Množství rozpuštěného ziprasidonu je možno stanovit konvenčním způsobem pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, jak je popsáno dále.
Pod pojmem "částice" se rozumí jednotlivé částice ai již to jsou částice oddělené nebo aglomerované. Kompozice, která obsahuje částicový hydrochlorid ziprasidonu může obsahovat aglomeráty, které jsou za uvedeným limitem asi 85 μιη. Pokud však je střední velikost prvotních částic léčivé látky (tj. volné báze ziprasidonu nebo hydrochloridu ziprasidonu), které obsahují aglomerát, jednotlivě menší než asi 85 μιη, potom se takový aglomerát považuje za vyhovující velikostnímu omezení částic, které je definována v tomto textu, a kompozice spadá do rozsahu tohoto vynálezu.
·· • · • ··· • · · • # · ♦ ♦ • · - 5.K. ·« ·· • · · · • · · ! • · · * · • · · · ♦ · ··
Pokud se o částicích ziprasidonu ve formě volné báze nebo hydrochloridu uvádí, že mají "střední velikost částic" (která je zde rovněž označována jako "VMD" nebo "objemový střední průměr") rovnou nebo nižší, než je daný průměr nebo spadající do daného rozmezí velikosti částic, potom to znamená, že všechny částice ziprasidonu mají v průměru odhadnutý objem, který je vypočten na základě premisy, že částice mají kulovitý tvar, menší nebo rovný hodnotě objemu vypočtené pro kulovitou částici s průměrem rovným danému průměru. Přívlastkem "bioekvivalentní", se v tomto textu označuje dávkovači forma obsahující krystalické částice ziprasidonu a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž uvedené částice mají danou střední velikost, která při křížové zkoušce (obvykle zahrnující skupinu alespoň 10 osob) vykazuje průměrnou plochu pod křivkou (AUC) a/nebo Cmax pro každovou křížovou skupinu alespoň 80 % (odpovídající) střední hodnoty AUC a/nebo Cmax, která byla stanovena tak, že stejné skupině subjektů byla podána dávka ekvivalentní formulace, která se lišila pouze v tom, že velikost částice ziprasidonu byla 20 μιη, přednostně při D90 asi 40 μπι. Velikost částice 20 μιη je v podstatě standard, s nímž je možno srovnávat odlišné formulace. Plochy pod křivkou, AUC, se získají tak, že se do grafu na pořadnici (osu Y) vynesou sérové koncentrace ziprasidonu proti času na souřadnici (ose X). Hodnoty pro AUC obecně představují řadu hodnot získaných od všech subjektů ve skupině, z nichž se vypočte průměr za zkušební skupinu, jako celek. Hodnota Cmax, zjištěné maximum v grafu koncentrace ziprasidonu v séru (oxa Y) proti času (oxa X), představuje rovněž hodnotu průměrnou.
Použití AUC, Cmax a křížových studií odborník v tomto oboru velmi dobře porozumí. Vynález lze samozřejmě alternativně chápat jako kompozici, která obsahuje krysta- lické částice ziprasidonu o střední velikosti 85 μπι nebo méně, měřeno metodou rozptylu světla na zařízení Malvern, a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž taková kompozice vykazuje střední hodnotu AUC a/nebo Cmax, která činí alespoň 80 % odpovídající střední hodnoty AUC a/nebo Cmax, kterou vykazuje ekvivalentní kompozice (tj. kompozice ekvalentní ve smyslu použitých excipientů a množství hydrochloridu ziprasidonu) , která však obsahuje částice ziprasidonu o průměrné velikosti 20 μιη. Používání hodnoty AUC pro účely tohoto vynálezu předpokládá křížové zkoušení na skupině alespoň 10 zdravých subjektů pro všechny zkoušené kompozice, včetně "standardu", kompozice s velikostí částic 20 μιη. Následuje podrobný popis vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, je v kompozici podle vynálezu možno použít volné báze ziprasidonu nebo hydrochloridu ziprasidonu v jakékoliv formě, která bude krystalovat, jako je například bezvodá forma, nebo v případě hydrochloridu ziprasidonu, monohydrát hydrochloridu ziprasidonu. Pojmem hydrochlorid ziprasidonu, jak se ho používá v tomto textu, včetně příkladů, se z hlediska účelnosti označuje monohydrát hydrochloridu ziprasidonu. Krystalický ziprasidon ve formě volné báze je možno připravovat z hydrochloridu tak, že se k suspenzi této adiční soli s kyselinou ve vodě, obvykle za míchání, přidá báze nebo se taková suspenze titruje bází. Jako bázi je například možno uvést hydroxid alkalického kovu, jako hydroxid sodný. Báze se přidává v takovém poměru, že se pH přednostně zvýší na alespoň 5. Neutralizace se přednostně provádí na pH v rozmezí od asi 5 do asi 7. Neutralizační reakce může trvat několik hodin nebo více, v závislosti na množství neutralizovaného hydrochloridu, použitém objemu, koncentraci báze atd. Volná báze, která je při pH blízkém neutrálnímu pH výrazně hůře rozpustná než adiční sůl s kyselinou, při dokončování neutralizace vykrystaluje z roztoku. K dokončení neutralizace dochází, když pH po přídavku báze již znovu neklesne do kyselé oblasti, což signalizuje, že kyselina byla spotřebována. Pokud naměřená velikost částic není méně než 85 μιη, lze částice mlít, čímž se získá materiál s částicemi o prostřední nebo menší velikosti, což je odborníkům v tomto oboru známé.
Alternativně je volnou bázi ziprasidonu možno získat přímo, syntézou popsanou v US patentu č. 5 338 846, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu.
Odborníkům v oboru přípravy práškových látek bude zřejmé, že pro přípravu krystalických částic hydrochloridu ziprasidonu se střední velikostí menší nebo rovnou 85 μιη je možno použít řady známých postupů. Tak je například možno hydrochloridovou sůl připravit reakcí volné báze s vodnou kyselinou chlorovodíkovou za použití obecného postupu popsaného v US patentu 4 831 031. Konkrétně existují dva přednostní způsoby krystalizace, kterých bylo použito pro výrobu krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu pro zkoušky bioekvivalence uvedené v tomto popisu. Při postupu, kterým se se získají částice o nejmenší velikosti, obvykle o VMD asi 5 až 30 μιη, se volná báze ziprasidonu suspenduje ve směsi tetrahydrofuranu a vody, kde hlavní složku rozpouš-tědlové směsi tvoří voda, ke vzniklé suspenzi se přidá vodná kyselina chlorovodíková za vzniku hydrochloridu, a směs se zahřívá ke zpětnému toku, obvykle po dobu několika hodin, v závislosti na měřítku prováděné přípravy (laboratorní nebo průmyslové měřítko). Objemový poměr vody a tetrahydrofuranu je obvykle 13 až 17 (voda) : 0 až 5 (tetrahydrof uran). Tento postup je popsán v US patentu 5 312 925, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. Vzhledem k nízké rozpustnosti ziprasidonu, vede tento postup ke konverzi volné báze na hydrochlorid, při níž se nikdy nezíská roztok. Aby vznikla hydrochloridová sůl, je suspenzi třeba zahřívat ke zpětnému toku po značně dlouhou dobu. Když se použije tohoto postupu, dlouhá doba refluxování spolu s nízkou rozpustností vedou ke vzniku menších částic.
Druhá možnost jak přednostně připravovat velké krystalické částice zahrnuje vykrystalování monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu z roztoku. Připraví se roztok volné báze ziprasidonu v tetrahydrofuranu a vodě při teplotě zpětného toku nebo teplotě jí blízké, přičemž směs obsahuje převážně tetrahydrofuran. Objemový poměr tetrahydrofuranu a vody je obvykle 22 až 35 (tetrahydrofuran) : 1,5 až 8 (voda), přednostně 24 až 30 (tetrahydrofuran) : 2 až 6 (voda). Poté se směs zahřívá, přednostně na teplotu těsně pod teplotou zpětného toku, aby bylo možno se vyhnout mechanickému rozmělňování krystalů, a přidá se k ní vodný roztok kyseliny chlorovodíkové za vzniku monohydrátu hydrochlori-dové soli. Jakmile se zahájí přidávání roztoku kyseliny chlorovodíkové, začnou se z roztoku vylučovat krystaly. Jelikož je teplota zpětného toku obvykle asi 65°C, použije se teploty 60 až 64°C, která se udržuje. V případě velkých krystalů obecně žádoucí vyhnout se zpětnému toku a pro vyrovnání teploty v reakční nádobě lze použít pomalého promíchávání směsi, například pomalého míchání. Použitá doba zahřívání opět závisí na měřítku, v jakém se příprava provádí (například čtvrtprovoz nebo výroba), avšak ve všech případech činí obvykle několik minut až několik hodin. Po dokončení zahřívání se reakční směs chladí, přednostně pomalu, obvykle po dobu alespoň 2 hodin, při výrobním měřítku přednostně po dobu alespoň 4 hodin, dokud nedosáhne teploty místnosti. Tohoto postupu se používá pro přípravu dávek částic o větší velikosti. Obohacení rozpouštědla tetrahydrofuranem obvykle zvýší velikost krystalické částice. Tímto postupem lze obvykle připravovat částice s VMD 50 až 150 μχη. Pokud se získá dávka velkých částic s VMD vyšším než 85 μη, je možno je namlít, čímž se získá materiál s částicemi o prostřední nebo malé velikosti. Tato alternativa způsobu přípravy částicového monohydrátu hydro-chloridu ziprasidonu je také přijatelná pro použití pro účely tohoto vynálezu. Při pěstování krystalů o velikosti, která se blíží hranici 85 μη nebo větších krystalů, je důležitá řada faktorů. Pro pěstování velkých krystalů je zejména důležitá vysoká čistota výchozí volné báze ziprasidonu. Tomuto postupu také napomáhá, když se krystalizace provádí těsně pod teplotou zpětného toku. Je možné, že snížením teploty těsně pod teplotu zpětného toku se snižuje napětí, které na krystal působí. Rozpad krystalů je možno snížit použitím nízké rychlosti míchání. Velikost krystalů lze dále zvýšit použitím zředěného roztoku místo koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Také se zjistilo, že tvorbě velkých krystalů napomáhají následující dva faktory: (1) zpomalení přídavku kyseliny a (2) zařazení míchací periody po nadávkování prvních 10 % kyseliny, aby se vytvořilo poměrně málo očkovacích krystalů před přidáním zbývající kyseliny chlorovodíkové. Podrobný experimentální postup je uveden v příkladech provedení.
Způsob přípravy velkých krystalů hydrochloridu ziprasidonu popsaný výše je považován za nový, a představuje tedy další předmět vynálezu. Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy velkých krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, jehož podstata spočívá v tom, že se 1) volná báze ziprasidonu rozpustí v rozpouštědle obsahujícím tetrahydrofuran a vodu v objemovém poměru asi 22 až 35 objemových jednotek tetrahydrofuranu na asi 1,5 až 8 objemových jednotek vody; 2) roztok připravený ve stupni 1 se zahřívá; 3) k roztoku připravenému ve stupni 2 se přidá chlorovodík; a 4) roztok připravený ve stupni 3 se ochladí.
Po ochlazení roztoku je krystaly možno sklidit obvyklým postupem, například filtrací, a vysušit.
Kompozice obsahující volnou bázi ziprasidonu nebo hydrochlorid ziprasidonu o střední velikosti částic méně než 85 μιη je možno formulovat na běžné, obvykle suché, farmaceutické dávkovači formy, jako tablety, prášky pro orální suspenze, jednotková dávková balení a tobolky pro orální podávání, které lze připravovat za použití konvenčních postupů. Ziprasidon ve formě volné báze je rovněž možno začlenit do předem vytvořené orální suspenze, jak je to popsáno v prozatímní US patentové přihlášce, která byla podána ve stejný den, jako tato přihláška (Pfizer čj. 10509JTJ).
Kompozice mohou kromě volné báze ziprasidonu nebo hydrochloridu ziprasidonu obsahovat obvyklé farmaceuticky vhodné excipienty, jako například plniva a ředidla, jako škroby a cukry; pojivá, jako karboxymethylcelulosu a deriváty celulosy, algináty, želatinu a polyvinylpyrrolidon; rozvolňovadla, jako agar-agar, uhličitan vápenatý a hydro-genuhličitan sodný, předželatinovaný škrob, sodnou sůl kroskarmelosy, sodnou sůl glykolátu škrobu a zesilovaný póly(vinylpyrrolidon); lubrikanty, jako mastek, laurylsulfát sodný, kyselinu stearovou, stearan vápenatý a hořečnatý, a tuhé polyethylenglykoly. Některé excipienty mohou plnit více než jednu funkci; například rozvolňovadlo může sloužit zároveň jako plnivo. Μ ···* u; Μ ·· • · · « · Φ ·· • Μ · ♦ · · · ·* ·♦ • ♦ t · Při přednostním způsobu výroby se volná báze zipra-sidonu nebo monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, monohydrát laktosy a předželatinovaný škrob nejprve prošijí nebo mírně pomelou za použití obvyklých nerezových sít nebo mechanických mlýnů, aby se zajistilo rozdrobnění všech složek. Vzniklá směs se poté 30 minut mísí, aby se dosáhlo dobré homogenity, například za použití bubnového mísiče, jako V-mísiče nebo zásobníkového mísiče. Po promísení se ke směsi přidá stearan hořečnatý (0,75 % hmotnostního) a v míšení se pokračuje po dobu dalších 5 minut. Poté se promísená směs převede do násypky válcového kompaktoru, poté kompaktuje a rozemele za vzniku granulátu. Granulát se dále mísí výše popsaným způsobem po dobu 10 minut, přidá se k němu další lubrikační činidlo (stearan hořečnatý, 0,5 % hmotnostního) a v míšení se pokračuje dalších 5 minut. Je-li to žádoucí je ze směsi možno odebrat vzorky, načež se směsí například obvyklým způsobem plní tobolky, například za použití plničky tobolek H&K nebo Bosch.
Tablety lze připravovat obvyklými postupy za použití obvykléh zařízení.
Množství volné báze ziprasidonu nebo hydrochloridu ziprasidonu obsažené v tabletě, tobolce nebo jiné dávkovači formě obsahující kompozici podle tohoto vynálezu bude obvykle v rozmezí od 5 do 100 mg a bude se obvykle orálně podávat dvakrát denně. Pro použití při léčení jsou však vhodná i množství vně tohoto rozmezí a odlišná frekvence podávání. Jak již bylo uvedeno výše, jsou takové dávkovači formy užitečné mj. pro léčení psychotických poruch, například schizofrenického typu, jak je to popsáno v US patentu č. 4 831 031.
Jak bylo uvedeno výše, průměrnou velikost částic lze stanovit postupem rozptylu světla na zařízení Malvern, «« « · ♦ ··»· ·« - 13*.λ t • · ·· • · « · · • · · ♦ ♦ ·* ·♦. ► * · · > ♦ * ; I · · · ·* »· *· což je postup využívající rozptylu laserového světla. V dále uvedených příkladech byla velikost částice pro léčivou látku, monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, naměřena za použití analyzátoru velikosti částic Malvern Mastersizer Model MSI (Malvern Instruments lne., 10 Southville Rd., Southborough, MA 01772) s připojenou jednotkou řídící recirkulaci Smáli Volume Recirculating Unit. Použije se 300RF mm čočky a svazku o délce 2,4 mm. Aby se zajistilo, že vzorek zůstane suspendován, nastaví se rychlost recirkulace na 11 hodin. Vzorky pro analýzu se připraví tak, že se navážené množství hydrochloridu ziprasidonu (500 ± 10 mg) předloží do 16ml skleněné nádobky. Do této nádobky se přidá 10 ml suspenzního média, konkrétně směs hexanů (o kvalitě ACS reakčního činidla) obsahující 1 % Spán 85. Hydrochlorid ziprasidonu se suspenduje přibližně 5minutovým třepáním nádobky. Pokud je to nezbytné, je pro účinné rozrušení aglomerátů a usnadnění suspendování částic možno použít 60sekundové sonikace. Před analýzou vzorku se stanoví počet impulzů pozadí tak, že se měřicí cela naplní 100 ml suspenzního média. Aby se zajistilo reprezentativní navzorkování obsahu nádobky, použije se při analýze vzorků Pasteurovy pipety pro jedno použití, kterou se několikrát nejprve odebere část suspenze a pipeta vyprázdní. Poté se pipeta naplní několika kapkami obsahu nádobky, které se přidávají k suspenznímu médiu v měřicí cele, dokud se nedosáhne hodnoty zastínění zhruba 20 %. Tento zkušební postup se provádí za nepřetržitého třepání nádobkou, aby se zabránilo usazování suspenze během zkoušení. Získají se hodnoty distribuce objemu a pro charakterizaci se uvedou konkrétní hodnoty D10, D50, D90 a objemový střední průměr (VMD = D[4,3]). [Pod pojmem "hodnoty střední velikosti částic" se zde rozumí hodnoty VMD]. Po dokončení měření se vzorková cela vyprázdní, vyčistí, znovu naplní suspenzním médiem a zkušební postup se opakuje celkem pro tři měření. #· • · - 13. • — ··· 1··· t • • « »· ·« t*
·♦ t · • *·· • · · • · · M
m * t t • · • * M 9k » Dávkovači formu je možno zkoušet disoluční zkouškou v přístroji USP-2, čímž se stanoví její disoluční profil. Jak bylo uvedeno výše, tento přístroj se připraví tak, aby obsahoval 900 ml 0,05M NaH2P04 pufru o pH 7,5 obsahujícího 2 % hmotnostní dodecylsulfátu sodného. Pokud zkoušenou dávkovači formou má být tobolka, je možno přidat 1 % pankreatinu. Hodnotu pH je možno, podle toho, jak je to vhodné, nastavit například 5M hydroxidem sodným nebo koncentrovanou kyselinou fosforečnou. Přístroj USP-2 je vybaven lopatkami, jejichž frekvence otáčení je 75 min-1. Dávkovači forma (například tableta nebo tobolka) se vloží přímo do vodného disolučního média. Pokud jsou dávkovači formou tobolky, vloží se do plastové svorky (typu dostupného na trhu, jako je Vankel, č. T-1045-8), aby se tobolka v úvodní části rozpouštění udržela u dna nádoby. Disoluční médium se během zkoušky obvykle udržuje při teplotě 37°C. Dávkovači forma spadá do rozsahu tohoto vynálezu, pokud se během 45 minut ve fosfátovém roztoku rozpustí alespoň 70 %, přednostně 75 % hydrochloridu ziprasidonu.
Množství rozpuštěného ziprasidonu lze obvykle stanovit vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Jako příklad stanovení rozpustnosti ziprasidonu zkouškou pomocí HPLC je možno uvést postup, při němž lze množství rozpuštěného ziprasidonu stanovit za použití vhodné chromatografické kolony, jako je Zorbax^R^ Rx Cg Reliance (Mac-Mod Analytical lne., 127 Common Court, PO Box 2600, Chadds Ford, PA 19317, USA), kolona o rozměrech 4,0 x 80 mm za použití isokratické mobilní fáze sestávající ze 45 % acetonitrilu a 55 % 0,05 pufrovacího roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, pH 6,5, při rychlosti eluce 1,0 ml/min a 40eC. Detekci je možno provádět pomocí absorpce UV světla o vlnové délce 215 nm. Kvantifikaci lze snadno provést tak, že se porovná výška (nebo plocha) píku z HPLC s výškou (nebo plochou) standardní křivky koncentrace versus výška (nebo plocha) píku standardů « **···.* ·: -14·- · · «« • ·· I · »·« ί *· ; I · ♦ t *· • · • · • · <* • β C« o známé koncentraci. Standardní koncentrace ziprasidonu se obvykle volí tak, aby spadaly do lineárního rozmezí křivky koncentrace versus absorbance pro použitý UV detektor.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Pro ilustraci vynálezu se provede farmakokinetická, otevřená, randomizovaná křížová zkouška na lidech se třemi periodami bez přerušení, dvěma ošetřeními za ustálených podmínek. Při této zkoušce se 14 zdravým subjektům, jak mužského (11 pacientů), tak ženského (3 pacienti) pohlaví podají dvě dávky ziprasidonových tobolek (idetické kompozice identifikované v tabulce 1 příkladu 3), z nichž každá obsahuje 20 mgA ziprasidonu, avšak s různou velikostí částic hydrochloridu ziprasidonu. Kompozice se subjektům podává orálně dvakrát za den (1 x 20mg tobolka v intervalu 12 hodin) po jídle - bezprostředně po zkonzumování stejné snídaně nebo večeře. Dávky se podávají s 50 ml vody. Třetí den každého období (3., 6. a 9. den) každý subjekt sní snídani sestávající ze dvou vajec smažených na másle, 2 plátků slaniny, 170 g mačkaných opečených brambor, 2 toustů se dvěma plátky másla a 227 g plnotučného mléka. Bezprostředně po snídani se podá l x 20mg kapsle a v době 0 (těsně před podáním), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodin se odeberou krevní vzorky. Další vzorky séra se získají před raním podáním 1., 2., 4., 5., 7. a 8. den. Koncentrace ziprasidonu v séru se stanoví zkouškou za použití vysokotlaké kapalinové chromátografie podle zásad popsaných v Janiszewski et al., J. Chromátography B: Biomedical • • • · · · • · • · • · • · • • • • • • • • • • • • • • • ·· • • • • • • • • · • • • · • • • • • · • • • · • · ·· • · • ·
Applications, June 9, 1995, 668 (1), str. 133 až 139, kterou se je možno popsat následujícím způsobem: Sérové vzorky se připraví výměnou za mírných podmínek na sloupcích pro extrakci v pevné fázi (SPE). SPE sloupce se ekvilibrují methanolěm a vodnou kyselinou octovou, načež se do každého SPE sloupce přidají 0,5ml alikvoty séra a poté 0,05 ml vnitřního standardu, obvykle 20 ng na 50 μΐ ve směsi methanolu a vody v poměru 1:1. Vzorky se za sníženého tlaku protáhnou kolonou a promyjí malými množstvími reakčních činidel, jako kyselinou octovou, methanolem a 0,25% triethylaminem (TEA) v acetonitrilu. Poté se vzorky za použití rozpouštědla (v množství jednoho objemu sloupce), jako 1,0% triethylaminu v acetonitrilu, eluují do silanizovaných skleněných zkumavek. Rozpouštědlo se odpaří (při 40 až 60°C pod atmosférou dusíku), vysušené zbytky se rekonstituují ve 40 μΐ mobilní fáze (deionizovaná voda/ace-tonitril v poměru 2 : 1 s obsahem 0,05 % trifluoroctové kyseliny a 0,08 % triethylaminu), pro kterou se pH nastaví na 0,5 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po centrifugaci se vzorky analyzují na použití kolony o malém vnitřním průměru Supelco Supelcosil^R^ LC-18-DB udržované při 35°C při rychlosti eluce 0,27 ml/min a absorpci UV 215 nm. střední velikost částic v použitých dvou druzích kapslí je 20 a 46 μιη. Maximální pozorovaná koncentrace ziprasidonu v séru (Cmax) se stanoví přímo z údajů zjištěných při zkoušce. Zaznamená se Tmax (doba prvního výskytu Cmax)· Za použití lineární trapezoidní aproximace se stanoví plocha pod křivkou závislosti koncentrace ziprasidonu v séru na čase v období 0 až 12 hodin po dávce (AUCq_12). Relativní biodostupnost se stanoví z poměru upravených ustálených středních hodnot AUC0_12 46μιη a 20μιη částic. - 16 - 16 ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · ···· · · ·· • · · · · · t · · t ··« • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ♦·
Tento údaj ukazuje, že ustálené systemické expozice se dosáhne třetího dne. Ve farmakokinetických parametrech u mužů a žen nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly. Je však třeba poznamenat, že hodnocení vlivů pohlaví bylo možno provést pouze omezeně, jelikož pouze 3 ze 14 subjektů podílejících se na zkoušce byly ženy. Hodnoty Tmax byly v rozmezí od 0 do 12 hodin, střední hodnoty pro celé období ošetření však byly 5 až 8 hodin, v hodnotách Tmax nebyl mezi dvěma ošetřeními zjištěn žádný statisticky významný rozdíl (p = 0,63) a upravené střední hodnoty Tmax byly při jednotlivých ošetřeních 6,8 a 6,3 hodiny. Expozice (AUC) byla u obou velikostí částic podobná a střední relativní biodo-stupnost byla u 46μπι tobolek (ve srovnání s 20μιη) 100,2 %. Podobně byl poměr upravené střední hodnoty Cmax 46μιη částic k upravené střední hodnotě Cmax 20μπι částic 96,6 %. 90% intervaly spolehlivosti byly u AUC0_12 (89,1 %, 112,7 %) a Cmax (86,0 %, 108,5 %). 20mg tobolky připravené za použití částic o větší velikosti (46 μιη) poskytly systemickou expozici ekvivalentní tobolkám připraveným za použití částic o menší velikosti (20 μιη). Příklad 2
Tento příklad je srovnávací a dále demonstruje vliv velikosti částic hydrochloridu ziprasidonu na systemickou expozici ziprasidonu v tobolkách. Připraví se tři množství tobolek hydrochloridu ziprasidonu obsahující 20 mgA (viz příklad 3 tabulka 1), přičemž pro každé množství se použije hydrochloridu ziprasidonu s odlišnou velikostí částic, konkrétně o střední velikosti částic (VMD) bud 20 μπι, 84 μιη nebo 105 μιη. Tobolky obsahující 20μιη hydrochlorid ziprasidonu pocházejí z várky popsané v příkladu 3. - 17
♦
Vliv velikosti částic na biodostupnost ziprasidonu se pro tyto dávkové formy stanoví za použití farmakokine-tické, otevřené, randomizované křížové zkoušky na 11 zdravých subjektech s jednou dávkou, třemi periodami a třemi ošetřeními. Subjektům se 1., 8. a 15. den bezprostředně po snídani sestávající ze dvou vajec smažených na másle, 2 plátků slaniny, 170 g mačkaných opečených brambor, 2 toustů se dvěma plátky másla a 227 g plnotučného mléka orálně podá 1 x 20mg tobolka. Každá dávka se podává s 50 ml vody. Krevní vzorky se odebírají v čase 0 (těsně před podáním dávky), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 a 36 hodin po podání léčiva. U každého subjektu se po každém podání dávky stanoví plocha pod křivkou závislosti koncentrace léčiva v séru na čase (AUC0_^nf) a maximální pozorované koncentrace ziprasidonu v séru (cmax)·
Jako měřítka účinku velikosti částic na orální biodostupnost ziprasidonu se použije poměrů průměrných hodnot AUC0_jLnf a Cmax stanovených pro podávání tobolek obsahujících větší částice hydrochloridu ziprasidonu (84 a 105 μιη) vzhledem k průměrným hodnotám zjištěným při podávání tobolek obsahujících menší, 20μπι, částice hydrochloridu ziprasidonu. Hodnota průměrné AUCo-inf(84 μπΟ/ΑΙκ:0_£ηί(20 μιη) byla 81 % a hodnota Cmax(84 μ®» )/0^^ 20 μιη) byla 90 %. Hodnota průměrné AUC0_inf(105 μπΟ/ΑΙΚ^..^(20 μιη) byla 75 % a hodnota Cmax(105 μιη )/^,^( 20 μιη) byla 77 %. Příklady 3 až 9 Dále uvedené formulace představují reprezentativní příklady formulací podle vynálezu. Všechny formulace byly připraveny přednostním způsobem výroby popsaným výše za použití hydrochloridu ziprasidonu s částicemi o střední velikosti 20 a 85 μιη. Všech formulací bylo použito jako náplně tobolek. - 18 ♦ Μ··
Τ a bulka 1 Příklad č. 3a (mg/tobolka) 4a (mg/tobolka) 5b (mg/tobolka) Mohohydrát hydrochlori-du ziprasidonu, Pfizer 22,65c 45,30° 21,76d Monohydráť laktosy, EL 66,10e 87,83e 245,24e Předželatinovaný kukuřičný škrob, BL 10,00 15,00 30,00 Stearan horečnatý, EL 0,75 1,12 3,00 Stearan hořečnatý, EL 0,50 0,75 — Tvrdé želatinové samouzavírací tobolky, Pharirr velikost 4 modrá/bílá velikost 4 modrá/modrá velikost 2 černá/modrá Celkem (mg/tobolka) 100,00 150,00 300,00 T a b u 1 k a 1 - pokračování Příklad č. 6a (mg/tobolka) 7a (mg/tobolka) Mohohydrát hydrochlori-du ziprasidonu, Pfizer 22,65° 67,95° Monohydrát laktosy, EL 66,10e 131,74e Předželatinovaný kukuřičný škrob, BL 10,00 22,50 Stearan hořečnatý, EL 0,75 2,81 Stearan hořečnatý, EL 0,50 Tvrdé želatinové samouzavírací tobolky, Pharmf velikost 4 modrá/modrá velikost 3 bílá/bílá Celkem (mg/tobolka) 100,00 225,00 - 19 ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · »«·· • · · · · ·· · · · · • · » · ·· ··· ·· · • · · · · · · ···· ··»··« Μ ·· ·· ··
Tabulka 1- pokračování Příklad č. 8a (mg/tobolka) 9a (mg/tobolka) Mohohydrát hydrochloridu ziprasidonu, Pfizer 90,60° 113,25° Monohydrát laktosy, EL 175,65e 219,56e Předželatinovaný kukuřičný škrob, BL 30,00 37,50 Stearan hořečnatý, EL 3,75 4,69 Stearan hořečnatý, EL Tvrdé želatinové samouzavírací tobolky, Pharmf velikost 2 modrá/bílá velikost 1 modrá/modrá Celkem (mg/tobolka) 300,00 375,00 EL = evropský lékopis BL = britský lékopis a vyrobeno granulací za sucha b vyrobeno přímým plněním ° vztaženo na teoretický faktor účinnosti 88,3 % ^ vztaženo na faktor potence 91,9 % e navážka monohydrátu laktosy je přizpůsobena malým změnám účinnosti monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, aby hmotnost tobolky zůstala konstantní zbarveni tobolky měnit podle potřeby a nemá vliv na účinnost tobolky Příklad 10
Tento příklad ilustruje způsob výroby velkých krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu. Pro tento - 20 - 20 • · ·· ··· · • · • · • · · ···· ·· • · ♦ • · ♦ · · • · · · • t ♦· ·· ·· • » · ♦ • · « « % · · · • · · · ·· ·· postup se použije dvakrát překrystalované volné báze. Čistota produktu je 99,7 %.
Do čistého a suchého reaktoru obloženého sklem se předloží 180 litrů tetrahydrofuranu, 18 litrů deionizované vody a 6,0 kg volné báze ziprasidonu. Vzniklá suspenze se zahřeje ke zpětnému toku, čímž se získá čirý roztok. V oddělené nádrži se ze 16 litrů deionizované vody a 1,8 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové připraví roztok kyseliny chlorovodíkové. Míchadlo v nádrži se nastaví na nízkou rychlost. Reaktor se ochladí na teplotu těsně pod teplotou zpětného toku (60 až 62°C; teplota zpětného toku tetrahydrofuranu je asi 64°C) a přidá se do něj počáteční 2kg dávka roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tím se krysta-lizační směs přivede k bodu zákalu. Krystalizační směs se 30 minut udržuje při 62°C, což umožní vývoj zárodečných krystalů. Po období míchání se během dalších 45 minut přidá zbytek roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po dokončení přídavku se vzniklá suspenze pomalu ochladí ze 62°C na 13°C, čímž se dokončí krystalizace. Produkt, monohydrát hydro-chloridu ziprasidonu, se shromáždí na uzavřeném tlakovém filtru vyloženém sklem a filtrační koláč se promyje 6 litry čerstvého chladného tetrahydrofuranu.
Produkt se vysuší za vakua při 25 až 35°C, čímž se získá požadovaný monohydrát (obsah vody podle Karl Fischerovy analýzy, KF = 3,9 až 4,5 %). Získá se 6,6 kg produktu (výtěžek 97 %). Tento produkt při analýze pomocí HPLC vykazuje jediný pík (LOQ < 0,05 %), který je v souladu s retenční dobou standardu. Získané krystaly mají velikost 105 μιη a je možno je rozemlít na částice menší se střední velikostí méně než 85 μιη. - 21 *» ··«· • · • ♦ • · ·· « t • • · • • · • ft • « • · • · • · • • · • · ♦ · • · • · ···· • · • · ·· ·· ·· Příklad 11
Suspenzní formulace se připraví tak, že se 733,31 g vody zahřeje na 70°C a za míchání zavěšeným míchadlem při frekvenci otáčení 200 min-1 se k ní přidá 1,36 g methyl-parabenu a 0,17 g propylparabenu. Po úplném rozpuštění parabenů se teplota sníží na asi 30"C. Ke vzniklému roztoku se v uvedeném pořadí přidají následující složky: xanthanová guma (2,78 g), xylitol (333,90 g), bezvodá kyselina citrónová (1,13 g), dihydrát citranu trojsodného (1,21 g), polysorbate 80 (0,55 g), chlorid sodný (11,13 g), monohydrát hydrochloridu ziprasidonu s nominální velikostí částic 38 μιη (11,33 g), koloidní oxid křemičitý (11,13 g) a třešňové aroma (5,0 g). Podle toho, jak je to vhodné, se vodným hydroxidem sodným nebo kyselinou chlorovodíkovou nastaví hodnota pH produktu na 4,0. Příklad 12 V tomto příkladu je popsán způsob výroby suspenze volné báze ziprasidonu.
Do 21itrové kádinky se naváží 812,9 g vody, která se míchá zavěšeným míchadlem při frekvenci asi 200 min-1. Voda se zahřeje na 70°C a po dosažení 70eC se k ní přidá 1,36 g methylparabenu a 0,17 g propylparabenu. Když se parabeny zcela rozpustí, teplota se sníží na 40°C. K výslednému roztoku se pomalu přidá 3,27 g regulátoru visko-zity, pryskyřice Carbopol^R^ 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), přičemž se dává pozor na vznik velkých hrudek, a podle potřeby se zvýší rychlost míchání. V míchání se pokračuje, dokud regulátor viskozity není zcela dispergován a/nebo rozpuštěn. Ke vzniklému roztoku se přidá 218 g sacharosy. Po jejím rozpuštění se teplota sníží na 30°C. K roztoku se přidá 2,94 g trojsodné soli kyseliny citrónové. - 22 ·· *··· ·» ·· ·· » « · ·»· · ♦ · · • · · · *·· · · · · « ♦ · · · · · · · ·· · • · · · · · I ···· ·Ι9· ·· ·· #· ·· ·· Κ roztoku se přidá 0,544 g polysorbate 80. Dále se k roztoku pomalu přidá 11,325 g volné báze ziprasidonu. Hodnota pH formulace se pomocí 10% roztoku hydroxidu sodného nastaví na 5,7 a po jejím ustálení se přidá 1,09 g koloidního oxidu křemičitého (CAB-O-SIl/^, Cabot Corporation).
Claims (34)
- PATENTOVÉ NÁROKY 1. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje částice krystalické volné báze ziprasi-donu nebo krystalického hydrochloridu ziprasidonu, jejichž střední velikost je asi 85 μιη nebo méně a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
- 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
- 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že střední velikost částic je asi 50 μιη nebo méně.
- 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že střední velikost částic je 5 až 50 μπι. c i c i • · * * · · ** • · • · «· • « • • • • • • • • • • «1 • ♦ ·· • • • • • « • • · • e • · • • • • ···· • · ·· ·· M ··
- 5. Kompozice podle nároku 4, vyznačuj í-s e t í m , že střední velikost částic je 5 až 40 μιη.
- 6. Kompozice podle nároku 5, vyznačuj í-s e t í m , že střední velikost částic je 5 až 30 μιη.
- 7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje hodnotu AUC a/nebo Cmax, která činí alespoň 80 % střední hodnoty AUC a/nebo Cmax ekvivalentní kompozice, která se liší pouze tím, že částice hydrochloridu ziprasidonu mají střední velikost 20 μιη.
- 8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že když se do zařízení podle USP-2 obsahujícího 900 ml vodného NaH2P04 pufru, pH 7,5, s obsahem 2 % hmotnost/objem dodecylsulfátu sodného, které je vybaveno ·· • · ··«♦ • ·· • • ·» • ·· • » «· * * • • • • #·♦ • * • • • • • • · • • ♦ · • • • t ···· ·· ·· ·· • « ·* lopatkami, při frekvenci otáčení 75 min-1, umístí množství dávkovači formy ekvivalentní 100 mgA nebo méně ziprasidonu, rozpustí se během 45 minut alespoň 70 % ziprasidonu.
- 9. Způsob léčení psychosy, vyznačuj ící se t í m , že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice podle nároku 1.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že kompozice obsahuje monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že střední velikost částic je 50 μιη nebo méně.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že střední velikost částic je 5 až 50 μιη.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m , že střední velikost částic je 5 až 40 μιη,
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že střední velikost částic je 5 až 30 μηι.
- 15. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že kompozice vykazuje hodnotu AUC a/nebo která činí alespoň 80 % střední hodnoty AUC a/nebo Cmax ekvivalentní kompozice, která se liší pouze tím, že částice hydrochloridu ziprasidonu mají střední velikost 20 μιη.
- 16. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že když se do zařízení podle USP-2 obsahujícího 900 ml vodného NaH2P04 pufru, pH 7,5, s obsahem 2 % hmotnost/objem dodecylsulfátu sodného, které je vybaveno lopatkami, při frekvenci otáčení 75 min-1, umístí množství - 25 - 25 Μ «Ι«· ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ Φ * Φ Φ Φ «ΦΦΦ φ ΦΦ ΦΦΦΦ φφφφ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ kompozice ekvivalentní 100 mgA nebo méně ziprasidonu, rozpustí se během 45 minut alespoň 70 % ziprasidonu.
- 17. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje částice krystalické volné báze ziprasidonu nebo krystalického hydrochloridu ziprasidonu o střední velikosti 85 μπι nebo méně, měřeno metodou rozptylu světla na zařízení Malvern, a farmaceuticky vhodný nosič, přičemž taková kompozice vykazuje střední hodnotu AUC a/nebo Cmax, která činí alespoň 80 % střední hodnoty AUC a/nebo Cmax, kterou vykazuje kompozice ekvivalentní, která se liší pouze v tom, že částice krystalického hydrochloridu ziprasidonu mají střední velikost 20 μπι.
- 18. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
- 19. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že střední velikost částic je asi 50 μπι nebo méně.
- 20. Kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že střední velikost částic je 5 až 50 μπι.
- 21. Kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že střední velikost částic je 5 až 40 μπι.
- 22. Kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že střední velikost částic je 5 až 30 μπι.
- 23. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že když se do zařízení podle USP-2 obsahujícího 900 ml vodného NaH2P04 pufru, pH 7,5, s obsahem 2 % hmotnost/objem dodecylsulfátu sodného, které je vybaveno lopatkami, při frekvenci otáčení 75 min-1, umístí množství kompozice ekvivalentní 100 mgA nebo méně ziprasidonu, rozpustí se během 45 minut alespoň 70 % ziprasidonu.
- 24. Způsob léčení psychosy, vyznačuj ící se t í m , že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice podle nároku 17.
- 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se t í m , že kompozice obsahuje monohydrát hydrochloridu ziprasidonu.
- 26. Způsob podle nároku 24, vyznačující se t í m , že střední velikost částic je 50 μιη nebo méně.
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se t í m , že střední velikost částic je 5 až 50 μιη.
- 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se t í m , že střední velikost částic je 5 až 40 μπι.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se t í m , že střední velikost částic je 5 až 30 μιη.
- 30. Způsob podle nároku 24, vyznačující se t í m , že když se do zařízení podle USP-2 obsahujícího 900 ml vodného NaH2P04 pufru, pH 7,5, s obsahem 2 % hmotnost/objem dodecylsulfátu sodného, které je vybaveno lopatkami, při frekvenci otáčení 75 min”1, umístí množství kompozice ekvivalentní 100 mgA nebo méně ziprasidonu, rozpustí se během 45 minut alespoň 70 % ziprasidonu. r *· »··· 99 99 • 9 99 ♦ · • • • 9 • • • 9 • * 9 ♦ ··· • • ♦ 9 • • • • · ·· • * ·· • • • · ·· • • * • ♦ • ··
- 31. Způsob výroby velkých krystalů monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu, vyznačující se tím, že se 1) volná báze ziprasidonu rozpustí v rozpouštědle obsahujícím tetrahydrofuran a vodu v objemovém poměru asi 22 až 35 objemových jednotek tetrahydrofuranu na asi 1,5 až 8 objemových jednotek vody; 2) roztok připravený ve stupni 1 se zahřívá; 3) k roztoku připravenému ve stupni 2 se přidá chlorovodík; a 4) roztok připravený ve stupni 3 se ochladí.
- 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se t í m , že objemový poměr tetrahydrofuranu a vody v rozpouštědle je 24 až 30 : 2 až 6.
- 33. Způsob podle nároku 31, vyznačuj ící se tím, že se teplota roztoku ve stupni 3) udržuje pod teplotou zpětného toku. s e • · * m * * 91 • * 1 • • 1 • • 9 1 • * • • • 1 1 * Λ 1 • · • ♦ • · t t • 1 1«·« ·· • * »4f> 9 ft 91
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující tím, že teplota je v rozmezí 60 až 64“C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8922998P | 1998-06-15 | 1998-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ212799A3 true CZ212799A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ297954B6 CZ297954B6 (cs) | 2007-05-09 |
Family
ID=22216447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0212799A CZ297954B6 (cs) | 1998-06-15 | 1999-06-14 | Farmaceutická kompozice na bázi ziprasidonu a zpusob výroby velkých krystalu monohydrátu hydrochloridu ziprasidonu |
Country Status (45)
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US7175855B1 (en) * | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
| AP1409A (en) * | 1999-05-27 | 2005-06-13 | Pfizer Prod Inc | Ziprasidone suspension. |
| CN1407884B (zh) | 1999-10-29 | 2012-06-20 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| WO2002036099A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| JP4545584B2 (ja) * | 2002-05-17 | 2010-09-15 | デューク ユニバーシティ | 肥満を治療するための方法 |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| AU2003300814A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| AU2003245027A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-11-01 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| MXPA05011557A (es) | 2003-04-29 | 2006-03-09 | Orexigen Therapeutics Inc | Composiciones para afectar perdida de peso. |
| EP1546146A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| KR20060115350A (ko) * | 2003-09-02 | 2006-11-08 | 화이자 프로덕츠 인크. | 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태 |
| CA2543805A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| WO2005054235A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-16 | Wockhardt Limited | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate |
| CA2550485A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| EP1703898A2 (en) * | 2003-12-31 | 2006-09-27 | Alpharma, Inc. | Ziprasidone formulations |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| KR20060128995A (ko) * | 2004-01-13 | 2006-12-14 | 듀크 유니버시티 | 체중감량에 영향을 미치는 항경련제와 항정신병 약물의조성물 |
| US20080312254A1 (en) * | 2004-02-27 | 2008-12-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the Preparation of Ziprasidone |
| BRPI0510593A (pt) * | 2004-05-03 | 2007-11-20 | Univ Duke | composições para afetar a perda de peso |
| WO2005107719A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
| JP2008511607A (ja) | 2004-08-31 | 2008-04-17 | ファイザー・プロダクツ・インク | 低溶解性薬物および重合体を含む医薬投与剤形 |
| US7910577B2 (en) * | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| WO2006085168A2 (en) * | 2005-01-07 | 2006-08-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid oral dosage forms of ziprasidone containing colloidal silicone dioxide |
| US7749529B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-07-06 | Ash Access Technology, Inc. | Catheter lock solution comprising citrate and a paraben |
| US20070032511A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-02-08 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| EP1858891A2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20080305161A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | Pfizer Inc | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions |
| RU2407529C2 (ru) * | 2005-04-13 | 2010-12-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Инъецируемые препаративные формы депо и способы обеспечения замедленного высвобождения композиций, состоящих из наночастиц |
| PE20061318A1 (es) * | 2005-04-22 | 2006-12-28 | Wyeth Corp | Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento o la prevencion de trastornos psicoticos |
| EP2422783B1 (en) | 2005-05-26 | 2015-04-08 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical Composition |
| JP2008546781A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | アリール−複素環式化合物を含んでなるナノ粒状及び制御放出の組成物 |
| KR20080024206A (ko) * | 2005-06-20 | 2008-03-17 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 아릴-헤테로시클릭 화합물을 함유하는 나노입자형 조절방출 조성물 |
| EP2135603B1 (en) | 2005-11-22 | 2013-01-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
| AR057946A1 (es) * | 2005-11-28 | 2007-12-26 | Orexigen Therapeutics Inc | Formulacion de zonisamida de liberacion sostenidda |
| PL379569A1 (pl) * | 2006-04-28 | 2007-10-29 | Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1892243A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts |
| EP1889844A3 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-05 | Krka | Polymorphic forms of ziprasidone sulphates |
| MX2009004874A (es) | 2006-11-09 | 2009-06-16 | Orexigen Therapeutics Inc | Formulaciones farmaceuticas estratificadas que comprenden una capa intermediaria que se disuelve rapidamente. |
| CN101573103A (zh) | 2006-11-09 | 2009-11-04 | 奥雷西根治疗公司 | 用于施用重量减轻药物的单位剂量包装和方法 |
| EP2146577A1 (en) * | 2007-05-18 | 2010-01-27 | Scidose, Llc | Ziprasidone formulations |
| EP2197446A4 (en) * | 2007-08-31 | 2012-01-25 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF HYDROCHLORIDE OF ZIPRASIDONE MONOHYDRATE |
| WO2009116085A2 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-24 | Alkem Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of ziprasidone |
| CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| DE102008045854A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung |
| CA2766033C (en) * | 2009-06-25 | 2016-09-20 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| EP2340834A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Enhanced Solubility of Ziprasidone |
| CN102724878A (zh) | 2010-01-11 | 2012-10-10 | 奥雷西根治疗公司 | 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法 |
| SG10201501349VA (en) | 2010-02-25 | 2015-04-29 | Bristol Myers Squibb Co | Apixaban formulations |
| US20130108701A1 (en) | 2010-05-25 | 2013-05-02 | Krishna Murthy Bhavanasi | Solid Dosage Forms of Antipsychotics |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| RS60682B1 (sr) | 2012-06-06 | 2020-09-30 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Kompozicija za upotrebu u postupku lečenja prekomerne težine i gojaznosti kod pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| DE4141268A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| EP0790236B1 (en) * | 1996-02-13 | 2003-11-19 | Pfizer Inc. | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| PT901786E (pt) * | 1997-08-11 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/320,985 patent/US6150366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 HN HN1999000089A patent/HN1999000089A/es unknown
- 1999-06-08 ES ES99304451T patent/ES2197581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 DK DK99304451T patent/DK0965343T3/da active
- 1999-06-08 PT PT99304451T patent/PT965343E/pt unknown
- 1999-06-08 SI SI9930316T patent/SI0965343T1/xx unknown
- 1999-06-08 GT GT199900080A patent/GT199900080A/es unknown
- 1999-06-08 AT AT99304451T patent/ATE240732T1/de active
- 1999-06-08 DE DE69908021T patent/DE69908021T2/de not_active Withdrawn - After Issue
- 1999-06-08 EP EP99304451A patent/EP0965343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-09 SK SK769-99A patent/SK286245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 AU AU33983/99A patent/AU753820B2/en not_active Ceased
- 1999-06-09 TW TW088109645A patent/TW590774B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001579A patent/AP1216A/en active
- 1999-06-10 SG SG1999002794A patent/SG77243A1/en unknown
- 1999-06-10 IL IL13042496A patent/IL130424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 MY MYPI99002412A patent/MY121397A/en unknown
- 1999-06-11 TR TR1999/01379A patent/TR199901379A2/xx unknown
- 1999-06-11 IS IS5079A patent/IS2182B/is unknown
- 1999-06-11 PE PE1999000523A patent/PE20000632A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 CA CA002274338A patent/CA2274338C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 AR ARP990102822A patent/AR015553A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-14 JP JP16677399A patent/JP3441676B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 NZ NZ336271A patent/NZ336271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ID IDP990571D patent/ID23546A/id unknown
- 1999-06-14 HU HU9901960A patent/HU226487B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 MA MA25621A patent/MA26647A1/fr unknown
- 1999-06-14 PA PA19998475601A patent/PA8475601A1/es unknown
- 1999-06-14 BG BG103489A patent/BG64691B1/bg unknown
- 1999-06-14 NO NO19992892A patent/NO316713B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 UA UA99063279A patent/UA59383C2/uk unknown
- 1999-06-14 HR HR990193A patent/HRP990193B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CN CNB991111192A patent/CN1307994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 ZA ZA9903938A patent/ZA993938B/xx unknown
- 1999-06-14 PL PL380276A patent/PL195606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PL PL333737A patent/PL195209B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 KR KR1019990021977A patent/KR100338915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CZ CZ0212799A patent/CZ297954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 RS YUP-271/99A patent/RS49611B/sr unknown
- 1999-06-14 OA OA9900126A patent/OA11064A/en unknown
- 1999-06-15 CO CO99037319A patent/CO5070579A1/es unknown
- 1999-06-15 BR BR9902268-0A patent/BR9902268A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 EA EA199900467A patent/EA002223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 UY UY25649A patent/UY25649A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-16 HK HK00103630A patent/HK1024184A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-11 JP JP2001175276A patent/JP4187423B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-20 CY CY200300002C patent/CY2003002I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ212799A3 (cs) | Kompozice na bázi ziprasidonu, způsob léčení psychos a způsob výroby velkých krystalů ziprasidonu | |
| US20200375968A1 (en) | Apixaban formulations | |
| KR101641517B1 (ko) | Ｂｉｂｗ 2992를 포함하는 약제학적 고체 제형 | |
| AU2003289320C1 (en) | Solid drug for oral use | |
| US20130084335A1 (en) | Ivabradine-containing pharmaceutical composition | |
| CA2673536A1 (en) | Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof | |
| CN109260207A (zh) | 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂 | |
| US20140093563A1 (en) | Febuxostat compositions | |
| KR20230131253A (ko) | 리디닐라졸의 고체 정제 투여 형태 | |
| WO2014009817A1 (en) | Pharmaceutical composition of febuxostat | |
| AU2017228681B2 (en) | Apixaban formulations | |
| MXPA99005524A (en) | Ziprasid formulations | |
| AU2022281056A1 (en) | A plurality of tasquinimod particles and use thereof | |
| JP2007513068A (ja) | Ｌｔｂ４−アンタゴニストを含む医薬製剤、並びにその調製方法及びその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130614 |