PL195606B1 - Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu - Google Patents
Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonuInfo
- Publication number
- PL195606B1 PL195606B1 PL380276A PL38027699A PL195606B1 PL 195606 B1 PL195606 B1 PL 195606B1 PL 380276 A PL380276 A PL 380276A PL 38027699 A PL38027699 A PL 38027699A PL 195606 B1 PL195606 B1 PL 195606B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ziprasidone
- thf
- water
- solution
- crystals
- Prior art date
Links
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims abstract description 12
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 229960003474 ziprasidone hydrochloride Drugs 0.000 abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Feeding Of Articles By Means Other Than Belts Or Rollers (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu w postaci du zych kryszta lów, znamienny tym, ze 1) rozpuszcza si e zyprazydon w postaci wolnej zasady w rozpuszczalniku zawie- raj acym THF i wod e, w stosunku obj eto sciowym oko lo 22 - 35 jednostek obj eto sci THF do oko lo 1,5 - 8 jednostek obj eto sci wody, 2) ogrzewa si e roztwór otrzymany w etapie 1), 3) dodaje si e HCl do roztworu otrzymanego w etapie 2), oraz 4) ch lodzi si e roztwór otrzymany w etapie 3). PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu w postaci duż ych kryształ ów.
Zyprazydon jest znanym związkiem o wzorze
Ujawniono go w opisach patentowych US 4831031 i US 5312925. Jest on stosowany jako środek neuroleptyczny, a zatem jest przydatny między innymi jako środek przeciwpsychotyczny. Zazwyczaj podaje się go w postaci soli addycyjnej z kwasem, chlorowodorku. Zaletę chlorowodorku stanowi to, że jest on lekiem o wysokiej przenikalności, co korzystnie wpływa na biodostępność. Chlorowodorek wykazuje jednak stosunkowo słabą rozpuszczalność w wodzie, co niekorzystnie wpływa na biodostępność.
Związki o niskiej rozpuszczalności mogą stwarzać problemy w farmacji, związane z formułowaniem. Typowe sposoby formułowania mogą obejmować (1) zastosowanie określonych zaróbek zwiększających rozpuszczalność, np. środków powierzchniowo czynnych, i/lub (2) formułowanie leku w postaci cząstek o małej wielkości, co zwiększa ich powierzchnię i ułatwia szybsze rozpuszczanie. Jednakże ten drugi sposób może stwarzać problemy związane z trudnościami i wysokimi kosztami formułowania, oraz z kontrolą jakości.
Znane są liczne sposoby, które można stosować do wytwarzania cząstek krystalicznego chlorowodorku zyprazydonu o średniej wielkości co najwyżej około 85 μm. Przykładowo chlorowodorek można wytworzyć przez podziałanie na wolną zasadę kwasem solnym, w sposób ogólnie opisany w opisie patentowym US 4831031. W szczególności znany jest sposób prowadzenia krystalizacji, który stosowano do wytwarzania kryształów monohydratu chlorowodorku zyprazydonu. Sposób, zgodnie z którym otrzymuje się najmniejsze cząstki, zwykle o objętościowo średniej średnicy (VMD) około 5 - 30 μm, polega na dyspergowaniu zyprazydonu w postaci wolnej zasady z wytworzeniem zawiesiny w mieszaninie tetrahydrofuranu (THF) i wody, przy czym główny składnik mieszaniny rozpuszczalników stanowi woda, dodaniu kwasu solnego w celu wytworzenia chlorowodorku oraz ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, zwykle przez kilka godzin, w zależności od skali procesu (laboratoryjnej lub produkcyjnej). Stosunek objętościowy wody do THF wynosi zazwyczaj 13 - 17 części wody na 0 - 5 części THF. Sposób ten opisano w opisie patentowym US 5312925. Ze względu na małą rozpuszczalność zyprazydonu, w sposobie tym przeprowadza się wolną zasadę w chlorowodorek bez otrzymywania roztworu. Zawiesinę trzeba długo ogrzewać w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, aby otrzymać chlorowodorek. Takie długotrwałe ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w połączeniu z niską rozpuszczalnością powoduje powstanie mniejszych cząstek w przypadku zastosowania tego wariantu sposobu.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu w postaci dużych kryształów, polegającego na tym, że 1) rozpuszcza się zyprazydonu w postaci wolnej zasady w rozpuszczalniku zawierającym THF i wodę, w stosunku objętościowym około 22 - 35 jednostek objętości THF do około 1,5 - 8 jednostek objętości wody, 2) ogrzewa się roztwór otrzymany w etapie 1), 3) dodaje się HCl do roztworu otrzymanego w etapie 2), oraz 4) chłodzi się roztwór otrzymany w etapie 3).
Korzystnie stosunek objętościowy THF do wody w rozpuszczalniku wynosi 24 - 30 do 2 - 6.
Korzystnie w etapie 3) roztwór utrzymuje się w temperaturze niższej od temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Szczególnie korzystnie roztwór utrzymuje się w temperaturze 60 - 64°C.
Po ochłodzeniu roztworu kryształy można zebrać w znany sposób, np. przez filtrację, a następnie wysuszyć.
Zyprazydon w postaci wolnej zasady można otrzymać z chlorowodorku przez dodanie zasady lub miareczkowanie zasadą (np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego, takim jak wodorotlenek sodu) zawiesiny soli addycyjnej z kwasem w wodzie, zazwyczaj w warunkach mieszania. Zasadę dodaje się z taką szybkością, że wartość pH korzystnie wzrasta do co najmniej około 5. Korzystny zakres pH, w którym prowadzi się zobojętnianie, wynosi około 5 - 7. Reakcję zobojętniania można prowadzić
PL 195 606 B1 przez kilka godzin lub dłużej, w zależności od ilości zobojętnianego chlorowodorku, użytej objętości, stężenia zasady itd. Wolna zasada, która jest o wiele mniej rozpuszczalna przy pH zbliżonym do obojętnego niż sól addycyjna z kwasem, krystalizuje z roztworu, w miarę jak postępuje zobojętnianie. Koniec zobojętniania następuje, gdy wartość pH nie znajduje się już w zakresie kwaśnym po dodaniu zasady, co wskazuje, że kwas przereagował. W razie potrzeby produkt można zemleć w celu otrzymania substancji o mniejszej wielkości cząstek.
Zyprazydon w postaci wolnej zasady można również otrzymać bezpośrednio drogą syntezy opisanej w opisie patentowym US 5338846.
Duże krystaliczne cząstki otrzymuje się w wyniku krystalizacji monohydratu chlorowodorku zyprazydonu z roztworu. Wytwarza się roztwór zyprazydonu w postaci wolnej zasady w THF i wodzie w temperaturze wrzenia (lub prawie w temperaturze wrzenia) w warunkach powrotu skroplin, przy czym mieszanina zawiera przede wszystkim THF, tak że stosunek objętościowy THF do wody zazwyczaj wynosi 22 - 35 części THF do 1,5 - 8 części wody, korzystnie 24 - 30 części THF do 2 - 6 części wody. Następnie mieszaninę ogrzewa się, korzystnie w temperaturze tuż poniżej temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, tak aby uniknąć rozbicia kryształów na drodze mechanicznej i dodaje się kwas solny w celu wytworzenia monohydratu chlorowodorku. Po rozpoczęciu dodawania kwasu solnego tworzą się kryształy, które zaczynają wypadać z roztworu. Ponieważ temperatura wrzenia wynosi zwykle około 65°C, w warunkach powrotu skroplin, najczęściej stosuje się/utrzymuje temperaturę 60 - 64°C. Zazwyczaj należy unikać wrzenia przy wytwarzaniu dużych kryształów, a w celu wyrównywania temperatury w reaktorze można stosować powolne mieszanie, np. za pomocą wolno obracającego się mieszadła. Także w tym przypadku czas ogrzewania będzie zależny od skali procesu (laboratoryjnej lub produkcyjnej), przy czym zwykle wynosi on od kilku minut do kilku godzin. Po zakończeniu ogrzewania mieszaninę reakcyjną chłodzi się, korzystnie powoli, w okresie czasu wynoszącym zwykle co najmniej 2 godziny, korzystnie co najmniej 4 godziny w skali produkcyjnej, aż do osiągnięcia temperatury pokojowej. Sposób ten zastosowano do wytwarzania szeregu partii większych kryształów. Zazwyczaj wzbogacenie rozpuszczalnika w THF będzie powodować zwiększenie wielkości cząstek kryształów. Sposobem tym można zwykle wytwarzać duże cząstki o VMD 50 - 150 μm. Gdy uzyska się duże cząstki o VMD ponad 85 urn, można je zemleć w celu otrzymania substancji o pośredniej lub mniejszej wielkości cząstek.
Przy hodowaniu kryształów rosnących do wielkości rzędu 85 urn lub większej, szereg czynników odgrywa istotną rolę w wytwarzaniu kryształów o większych rozmiarach. Po pierwsze wysoka czystość wyjściowego zyprazydonu w postaci wolnej zasady ułatwia wzrastanie większych kryształów. Ponadto ułatwia to prowadzenie krystalizacji w temperaturze tuż poniżej temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a prawdopodobne jest, że obniżenie temperatury do wartości tuż poniżej temperatury wrzenia zmniejsza naprężenia wywierane na kryształy. Na dodatek zastosowanie mieszania z małą szybkością zmniejsza pękanie kryształów. Wielkość kryształów zwiększa się przy użyciu rozcieńczonego kwasu solnego zamiast stężonego HCl. Dwa czynniki, które, jak to stwierdzono, ułatwiają powstawanie dużych kryształów, to (1) powolne dodawanie kwasu oraz (2) stosowanie mieszania po dodaniu 10% ilości stosowanego kwasu, tak że powstanie tylko stosunkowo niewielka ilość kryształów zaszczepiających przed dodaniem reszty HCl.
Monohydrat chlorowodorku zyprazydonu w opisie określa się również po prostu jako chlorowodorek zyprazydonu.
Określenie „cząstki” odnosi się do pojedynczych cząstek, bez względu na to, czy te cząstki występują pojedynczo, czy też w postaci aglomeratów. Tak więc chlorowodorek zyprazydonu w postaci cząstek może być także w postaci aglomeratów o wielkości znacznie powyżej około 85 um. Jednakże gdy średnia wielkość pierwotnych cząstek wchodzących w skład aglomeratu wynosi poniżej około 85 um, to uważa się, że aglomerat spełnia zdefiniowane ograniczenia odnośnie wielkości cząstek.
Określenie „średnia wielkość cząstek” (stosowane w opisie wymiennie z „VMD” czyli „objętościowo średnią średnicą”) dotyczy cząstek o wielkości co najwyżej danej średnicy lub w podanym zakresie wielkości cząstek i oznacza, że średnia z wszystkich cząstek chlorowodorku zyprazydonu w próbce ma oszacowaną objętość, przy założeniu kształtu kulistego, równą co najwyżej objętości obliczonej dla kulistej cząstki o średnicy równej danej średnicy.
Wielkość cząstek można oznaczyć metodą rozpraszania światła Malverna, techniką rozpraszania światła laserowego. Wielkość cząstek monohydratu chlorowodorku zyprazydonu mierzono w analizatorze wielkości cząstek Malvern Mastersizer Model MS1 (Malvern Instruments Inc., 10 Southville Rd., Southborough MA 01772) z dołączoną jednostką Small Volume Recirculating. Zastosowano so4
PL 195 606 B1 czewki 300 RF mm i wiązkę o długości 2,4 mm. Szybkość recyrkulacji nastawiono tak, że wskazówka znajdowała się w pozycji odpowiadającej godzinie 11, aby zapewnić utrzymanie próbki w stanie zawiesiny. Próbki do analizy przygotowywano przez odważenie chlorowodorku zyprazydonu (500 ± 10 mg) do 16 ml szklanej fiolki. Do fiolki tej dodawano 10 ml ośrodka suspendującego, w szczególności przygotowanej wcześniej mieszaniny heksanów (czystość odczynnikowa ACS) zawierającej 1% środka Span 85. Zawiesinę chlorowodorku zyprazydonu wytworzono przez energiczne wytrząsanie w ciągu 5 s. W razie potrzeby można stosować obróbkę ultradź więkami przez 60 s, aby skutecznie rozbić aglomeraty i ułatwić powstanie zawiesiny cząstek. Przed analizą próbki mierzono miano tła przez napełnienie celki pomiarowej 100 ml ośrodka suspendującego. Do pobierania próbek stosowano pipetę Pasteura jednorazowego użytku pobierając i wypuszczając kilka razy część zawiesiny, aby zapewnić pobranie reprezentatywnej próbki z zawartości fiolki. Następnie pipetę napełniano i kilka kropli zawartości fiolki dodawano do ośrodka suspendującego w celce pomiarowej aż do otrzymania wartości zmętnienia około 20%. Próbki pobierano przy ciągłym wytrząsaniu fiolki, aby zapobiec osiadaniu zawiesiny podczas tej czynności. Uzyskiwano rozkłady objętościowe i w celu scharakteryzowania próbek podawano w szczególności wartości D10, D50, D90 i objętościowo średnią średnicę (VMD = D[4,3]). (Uwaga: wspomniane powyżej średnie wartości wielkości cząstek odnoszą się do zmierzonych wartości VMD). Po zakończeniu pomiaru celkę na próbkę opróżniano i oczyszczano, ponownie napełniano ośrodkiem suspendującym i procedurę pobierania próbki powtarzano, wykonując łącznie 3 pomiary.
Wynalazek jest zilustrowany poniższym przykładem.
P r z y k ł a d
Wytwarzanie dużych kryształów monohydratu chlorowodorku zyprazydonu.
W sposobie tym zastosowano podwójnie krystalizowany zyprazydon w postaci wolnej zasady. Czystość partii oceniono na 99,7%.
Do czystego i suchego reaktora wyłożonego szkłem wprowadzono 18 litrów THF, 18 litrów dejonizowanej wody i 6,0 kg zyprazydonu w postaci wolnej zasady. Zawiesinę ogrzano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin i otrzymano klarowny roztwór. W oddzielnym zbiorniku dozują cym przygotowano roztwór kwasu solnego z 16 litrów wody dejonizowanej i 1,8 litra stężonego kwasu solnego. Mieszadło w zbiorniku nastawiono na wolne obroty. Reaktor ochłodzono do temperatury tuż poniżej temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (60 - 62°C, temperatura wrzenia THF wynosi około 64°C w warunkach powrotu skroplin) i dodano 2 kg roztworu HCl. Doprowadziło to do krystalizacji do punktu zmętnienia. Krystalizującą mieszaninę utrzymywano w 62°C przez 30 minut, aby umożliwić powstanie kryształów zaszczepiających. Po tym okresie mieszania dodano resztę roztworu HCl w cią gu 45 minut. Po zakoń czeniu dodawania zawiesinę powoli ochł odzono od 62°C do 13°C, aby umożliwić zajście krystalizacji do końca. Produkt, monohydrat chlorowodorku zyprazydonu zebrano na wyłożonym szkłem, zamkniętym filtrze ciśnieniowym i placek przemyto 6 litrami świeżego, zimnego THF.
Produkt wysuszono pod próżnią w 25 - 35°C i otrzymano żądany monohydrat (zawartość wody oznaczona metodą Karla Fischera, KF = 3,9 - 4,5%). Otrzymano 6,6 kg produktu, wydajność 97%. Produkt wykazywał pojedynczy pik w analizie metodą HPLC (LOQ < 0,05%), pasujący do czasu retencji wzorca.
Otrzymano kryształy o wielkości 105 μm. Takie duże kryształy można zemleć na mniejsze kryształy, o średniej wielkości cząstek poniżej 85 μm.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu w postaci dużych kryształów, znamienny tym, że 1) rozpuszcza się zyprazydon w postaci wolnej zasady w rozpuszczalniku zawierającym THF i wodę, w stosunku objętościowym około 22 - 35 jednostek objętości THF do około 1,5 - 8 jednostek objętości wody, 2) ogrzewa się roztwór otrzymany w etapie 1), 3) dodaje się HCl do roztworu otrzymanego w etapie 2), oraz 4) chłodzi się roztwór otrzymany w etapie 3).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek objętościowy THF do wody w rozpuszczalniku wynosi 24 - 30 do 2 - 6.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie 3) roztwór utrzymuje się w temperaturze niższej od temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że roztwór utrzymuje się w temperaturze 60 - 64°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8922998P | 1998-06-15 | 1998-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL195606B1 true PL195606B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=22216447
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL333737A PL195209B1 (pl) | 1998-06-15 | 1999-06-14 | Środek farmaceutyczny i zastosowanie krystalicznego zyprazydonu |
| PL380276A PL195606B1 (pl) | 1998-06-15 | 1999-06-14 | Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL333737A PL195209B1 (pl) | 1998-06-15 | 1999-06-14 | Środek farmaceutyczny i zastosowanie krystalicznego zyprazydonu |
Country Status (45)
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US7175855B1 (en) * | 1999-05-27 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Ziprasidone suspension |
| TR200103392T2 (tr) * | 1999-05-27 | 2002-11-21 | Pfizer Products Inc. | Ziprasidon süspansiyonu |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| MXPA02004293A (es) | 1999-10-29 | 2002-10-31 | Euro Celtique Sa | Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.. |
| EP1337244A4 (en) | 2000-10-30 | 2006-01-11 | Euro Celtique Sa | HYDROCODON FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| CA2483464C (en) * | 2002-05-17 | 2011-12-20 | Duke University | Method for treating obesity |
| AU2003300814A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| ES2303085T3 (es) | 2003-04-29 | 2008-08-01 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Composiciones que afectan a la perdida de peso. |
| EP1546146A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-06-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | POLYMORPHIC FORMS OF ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| TW200526221A (en) * | 2003-09-02 | 2005-08-16 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| CA2543805A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Gideon Pilarsky | Processes for preparation of ziprasidone |
| AU2003285600A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-24 | Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram | Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate |
| EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
| US20050163858A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Ziprasidone formulations |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| JP2007517901A (ja) * | 2004-01-13 | 2007-07-05 | デューク・ユニバーシティー | 体重の減少に作用する鎮痙剤及び抗精神病剤の組成物 |
| ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
| JP2007536229A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | デューク・ユニバーシティー | 体重減少に作用するための組成物 |
| EP1744750A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| EP1753400A4 (en) * | 2004-06-11 | 2012-11-28 | Reddys Lab Ltd Dr | PHARMACEUTICAL FOR ZIPRASIDONE |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| WO2006026426A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer’s disease peripherally |
| BRPI0514753A (pt) * | 2004-08-31 | 2008-06-24 | Pfizer Prod Inc | formas de dosagem farmacêutica compreendendo um medicamento de baixa solubilidade e um polìmero |
| EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| US20080268034A1 (en) * | 2005-01-07 | 2008-10-30 | Girish Karanth | Solid Oral Dosage Forms of Ziprasidone Containing Colloidal Silicone Dioxide |
| US7749529B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-07-06 | Ash Access Technology, Inc. | Catheter lock solution comprising citrate and a paraben |
| WO2006086779A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous ziprasidone mesylate |
| ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
| CA2500667C (en) * | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
| US20060270685A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| US20080305161A1 (en) * | 2005-04-13 | 2008-12-11 | Pfizer Inc | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions |
| CN101166514A (zh) * | 2005-04-13 | 2008-04-23 | 辉瑞产品公司 | 用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法 |
| BRPI0610028A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2010-05-18 | Wyeth Corp | combinações terapêuticas para o tratamento ou a prevenção de distúrbios psicóticos |
| DK2422783T3 (en) | 2005-05-26 | 2015-05-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | pharmaceutical composition |
| CN101242813A (zh) * | 2005-06-20 | 2008-08-13 | 依兰药物国际有限公司 | 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物 |
| CA2613474A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-03-08 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds |
| BRPI0618918B8 (pt) | 2005-11-22 | 2021-05-25 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | uso de um primeiro composto e um segundo composto para tratar uma condição de glicose sanguínea |
| WO2007062228A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained-release formulation of zonisamide |
| PL379569A1 (pl) * | 2006-04-28 | 2007-10-29 | Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP1892243A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Polymorphic forms of ziprasidone sulphate salts |
| EP1889844A3 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-05 | Krka | Polymorphic forms of ziprasidone sulphates |
| MX343867B (es) | 2006-11-09 | 2016-11-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso. |
| KR20190042766A (ko) | 2006-11-09 | 2019-04-24 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
| WO2008143960A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Scidose Llc | Ziprasidone formulations |
| WO2009032558A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ziprasidone hydrochloride monohydrate |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
| DE102008045854A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung |
| WO2010151711A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| EP2340834A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Enhanced Solubility of Ziprasidone |
| AU2011203867B2 (en) | 2010-01-11 | 2015-12-03 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| SI2538925T1 (sl) | 2010-02-25 | 2016-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Apiksaban formulacije |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| EP2858640B1 (en) | 2012-06-06 | 2020-03-25 | Nalpropion Pharmaceuticals LLC | Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| DE4141268A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| PT790236E (pt) * | 1996-02-13 | 2004-04-30 | Pfizer | Pro-farmacos de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil-6-cloro-1,3-di-hidro-2h-indol-2-ona |
| ES2287971T3 (es) * | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/320,985 patent/US6150366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 HN HN1999000089A patent/HN1999000089A/es unknown
- 1999-06-08 SI SI9930316T patent/SI0965343T1/xx unknown
- 1999-06-08 EP EP99304451A patent/EP0965343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 GT GT199900080A patent/GT199900080A/es unknown
- 1999-06-08 PT PT99304451T patent/PT965343E/pt unknown
- 1999-06-08 DK DK99304451T patent/DK0965343T3/da active
- 1999-06-08 DE DE69908021T patent/DE69908021T2/de not_active Withdrawn - After Issue
- 1999-06-08 ES ES99304451T patent/ES2197581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 AT AT99304451T patent/ATE240732T1/de active
- 1999-06-09 TW TW088109645A patent/TW590774B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-09 AU AU33983/99A patent/AU753820B2/en not_active Ceased
- 1999-06-09 SK SK769-99A patent/SK286245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 IL IL13042496A patent/IL130424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 SG SG1999002794A patent/SG77243A1/en unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001579A patent/AP1216A/en active
- 1999-06-11 MY MYPI99002412A patent/MY121397A/en unknown
- 1999-06-11 TR TR1999/01379A patent/TR199901379A2/xx unknown
- 1999-06-11 IS IS5079A patent/IS2182B/is unknown
- 1999-06-11 AR ARP990102822A patent/AR015553A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-11 PE PE1999000523A patent/PE20000632A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 CA CA002274338A patent/CA2274338C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 JP JP16677399A patent/JP3441676B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 HU HU9901960A patent/HU226487B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 NZ NZ336271A patent/NZ336271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PL PL333737A patent/PL195209B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PL PL380276A patent/PL195606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CN CNB991111192A patent/CN1307994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 NO NO19992892A patent/NO316713B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 MA MA25621A patent/MA26647A1/fr unknown
- 1999-06-14 ZA ZA9903938A patent/ZA993938B/xx unknown
- 1999-06-14 CZ CZ0212799A patent/CZ297954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 KR KR1019990021977A patent/KR100338915B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ID IDP990571D patent/ID23546A/id unknown
- 1999-06-14 OA OA9900126A patent/OA11064A/en unknown
- 1999-06-14 HR HR990193A patent/HRP990193B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 UA UA99063279A patent/UA59383C2/uk unknown
- 1999-06-14 PA PA19998475601A patent/PA8475601A1/es unknown
- 1999-06-14 RS YUP-271/99A patent/RS49611B/sr unknown
- 1999-06-14 BG BG103489A patent/BG64691B1/bg unknown
- 1999-06-15 BR BR9902268-0A patent/BR9902268A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 CO CO99037319A patent/CO5070579A1/es unknown
- 1999-06-15 EA EA199900467A patent/EA002223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-10 UY UY25649A patent/UY25649A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-16 HK HK00103630A patent/HK1024184A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-11 JP JP2001175276A patent/JP4187423B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-20 CY CY200300002C patent/CY2003002I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195606B1 (pl) | Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku zyprazydonu | |
| JP6938425B2 (ja) | 炭酸ランタン水酸化物、ランタンオキシカルボネートならびにその製造および使用方法 | |
| US7417044B2 (en) | Tadalafil having a large particle size and a process for preparation thereof | |
| CN105753904B (zh) | 一种磷酸特地唑胺的精制方法 | |
| JP2018193387A (ja) | 新規二酢酸ナトリウム結晶及び該結晶を含有する固形透析用製剤 | |
| CN104284897A (zh) | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 | |
| JP7394410B2 (ja) | ニコチンアミドモノヌクレオチド共結晶を調製する方法 | |
| CN111517980A (zh) | N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途 | |
| CA2861891C (en) | Crystal form of (6s)-5-methyltetrahydrofolate salt and method for preparing same | |
| CN111747947A (zh) | 美洛昔康-尿素共晶及其制备方法 | |
| CN102199161B (zh) | 一种苯磺酸氯吡格雷晶型ⅰ及其制备方法和用途 | |
| US7632971B2 (en) | Method of crystallization of bicalutamide | |
| PUNMALEE | EFFECT OF SOLVENT ON CRYSTALLIZATION AND POLYMORPHIC TRANSFORMATION OF L-HISTIDINE | |
| MXPA99005524A (en) | Ziprasid formulations | |
| CN106831918A (zh) | 一种制备用于抗肿瘤药物奈拉滨粉针剂组合物的奈拉滨化合物的方法 | |
| CN102241724A (zh) | 一种齐墩果酸盐及其制备方法和晶体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130614 |