CN101166514A - 用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法 - Google Patents

用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101166514A
CN101166514A CNA2006800144209A CN200680014420A CN101166514A CN 101166514 A CN101166514 A CN 101166514A CN A2006800144209 A CNA2006800144209 A CN A2006800144209A CN 200680014420 A CN200680014420 A CN 200680014420A CN 101166514 A CN101166514 A CN 101166514A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
nanoparticle
weight
ziprasidone
chemical compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800144209A
Other languages
English (en)
Inventor
J·C·沙
P·S·沙
D·R·瓦格纳
P·维斯尼基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN101166514A publication Critical patent/CN101166514A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

本发明公开了药物制剂，其包含：选自由具有最大平均粒径的齐拉西酮组成的组的化合物；载体；和优选至少两种表面稳定剂。本发明还包含用该制剂治疗精神病的方法和制备该制剂的方法。

Description

用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法
发明领域
本发明涉及药物活性化合物。本发明尤其涉及齐拉西酮(包括齐拉西酮的纳米粒，尤其是包含一种或多种表面稳定剂的纳米粒)，和包含齐拉西酮纳米粒的制剂。本发明包含药物制剂，其包含：选自由具有最大平均粒径的齐拉西酮组成的组的化合物；载体；和任选包含表面稳定剂(例如至少两种表面稳定剂)。本发明也包含用所述制剂治疗精神病的方法和制备所述制剂的方法。
发明背景
齐拉西酮为一种已知的化合物，具有以下结构：
它公开于美国专利号4,831,031和5,312,925中。齐拉西酮具有作为精神安定剂的实用性，因此尤其适用作抗精神病药物。在目前的实践中，齐拉西酮被批准以即刻释放(IR)胶囊的形式每天给药两次用于精神分裂症的急性和长期治疗和用于躁狂症。此外，齐拉西酮可以以肌内的即刻释放(IR)注射剂形式施用，用于精神分裂症患者焦急不安的急性控制。
非典型抗精神病药物诸如齐拉西酮伴随有副作用(尤其是锥体外系症状(EPS)、过度的或延长的镇静作用和非响应性)的发生率较低，在治疗难治性患者中具有较大的效能。据认为这些有益的属性与拮抗D2和5HT2A两种受体有关，这是非典型抗精神病药物的特性。然而，一个与长期治疗精神分裂症患者相关的主要问题是对药物治疗的不依从。实际上，据常规认为相当数量的精神分裂症患者对他们的药物治疗不依从或仅仅部分依从。依从性差可引起精神病态的复发，从而首先使通过治疗所获得的任何益处无效。
在患者不依从是个问题时，药物治疗的长效剂型是合乎需要的。储库制剂(depot formulation)就是这样的形式，它尤其可以经肌内或皮下注射给药。储库制剂是特别地配制的，以提供药物从给药部位的缓慢吸收，一次用药常常使患者系统内药物的治疗水平保持数天或数周。因此，包含抗精神病药的储库制剂可适用于增加精神分裂症患者中的患者依从性。
美国专利号6,555,544(2003年4月29日授权)描述了9-羟基利培酮的储库制剂。
美国专利号6,232,304(2001年5月15日授权)描述了用环糊精类增溶的齐拉西酮盐，用于即刻释放的肌内注射剂。
美国专利号6,150,366(2000年11月21日授权)描述了药物组合物，其包含结晶性齐拉西酮和载体。
美国专利号6,267,989(2001年7月31日授权)描述了不溶于水的结晶性药物，其吸附了足以维持所限定粒径的量的表面改性剂。
美国专利号5,145,684(1992年9月8日授权)描述了低溶解度的结晶性药物物质，其吸附了足以维持所限定粒径的量的表面改性剂。
美国专利号5,510,118(1996年4月23日授权)描述了不用碾磨介质获得亚微米药物物质的匀化方法。
美国专利号5,707,634(1998年1月13日授权)描述了从液体中沉淀结晶固体的方法。
美国专利申请号60/585411(2004年7月1日提交)描述了制备纳米粒的高压匀化方法。
WO00/18374(1999年10月1日提交)描述了控制释放的纳米粒组合物。
WO00/09096(1999年8月12日提交)描述了可注射的萘普生纳米粒制剂。
因此，对于治疗患有精神病或易患精神病的受试者的新药物疗法依然存在需要，-尤其需要，提供适合疗法的非典型抗精神病药物的长效形式，该疗法使副作用最少化同时通过简化的给药方案提高患者的依从性。然而，齐拉西酮的水溶性差。虽然储库抗精神病药可减少复发的风险，并因此在精神分裂症的治疗中具有导致更大成功率的潜力，但是用常规储库技术配制能够递送齐拉西酮有效血浆水平的齐拉西酮储库一直是困难的。将提高患者依从性的储库制剂的其它特性是注射部位局部耐受性好和给药容易。局部耐受性好意味着注射部位最小程度的刺激和发炎；给药容易是指施用特定药物制剂的剂量所需要的针的大小和时间长度。
现认为，本发明提供齐拉西酮的可接受储库制剂，它是有效的并具有可接受的注射体积。除了提高患者的依从性和减少复发的风险之外，齐拉西酮的纳米粒储库制剂与口服胶囊相比，还可减少全部暴露齐拉西酮，同时提供足够的暴露以确保功效。
发明概述
一方面，本发明涉及包含齐拉西酮或其药学上可接受盐的药物制剂，其适合用作经肌内或皮下注射施用的储库制剂。在制剂中的齐拉西酮或齐拉西酮盐具有最大的平均粒径。在一个实施方案中，本发明包含药物制剂，其包含(1)药学上可接受量的选自由齐拉西酮和齐拉西酮药学上可接受盐的化合物，该化合物具有最大的平均粒径，和(2)药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本制剂包含(1)药学上有效量的选自齐拉西酮及其药学上可接受盐的化合物，该化合物具有最大的平均粒径；(2)药学上可接受的载体；和(3)至少一种表面稳定剂。在另一个实施方案中，本制剂包含至少两种表面稳定剂。本发明的制剂可以例如包含一至十种表面稳定剂，优选两至五种表面稳定剂。在另一个实施方案中，本制剂包含至少两种表面稳定剂或三种表面稳定剂。在又一个实施方案中，本制剂包含两种表面稳定剂和填充剂。
在另一个实施方案中，本发明包含制备所述制剂的方法。
在另一个实施方案中，本发明包含所述组合物作为药剂在治疗精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、非精神分裂症性精神病、与神经变性障碍相关的行为障碍(例如痴呆中的行为障碍，精神发育迟缓和孤独症中的行为障碍)、图雷特综合征、双相性精神障碍(例如双相性躁狂症、双相性抑郁症、或实现双相性精神障碍中的情绪稳定)、抑郁症和焦虑症中的用途。在再一个实施方案中，本发明包含治疗以下疾病的方法：精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、非精神分裂症性精神病、与神经变性障碍相关的行为障碍(例如痴呆中的行为障碍，精神发育迟缓和孤独症中的行为障碍)、图雷特综合征、双相性精神障碍(例如双相性躁狂症、双相性抑郁症、或实现双相性精神障碍中的情绪稳定)、抑郁症和焦虑症。
另一方面，本发明涉及齐拉西酮的纳米粒或齐拉西酮药学上可接受盐的纳米粒。在一个实施方案中，齐拉西酮的纳米粒或药学上可接受的齐拉西酮盐的纳米粒包含表面稳定剂。在另一个实施方案中，齐拉西酮的纳米粒或药学上可接受的齐拉西酮盐的纳米粒包含至少两种表面稳定剂。
发明详述
实施方案的这种详细描述仅仅旨在使本领域的其它技术人员熟知申请人的发明、其原理、及其实际的应用，以便本领域的其它技术人员可以以本发明的许多形式来修改和应用本发明，因为它们可能最好地适合具体应用的需求。因此，本发明不限于本说明书中所述的该实施方案，并且可以在各方面进行修改。
A.缩写和定义
表A-1：缩写
API 活性药物成分
AUC 曲线下面积
Cmax 化合物的最大血清浓度
CPB 浊点增进剂
DLS 动态光散射
D[4，3] 体积平均直径
EPS 锥体外系症状
F 生物利用度
FB 游离碱
Form. 制剂
Gy 戈瑞-照射剂量的量度
H 小时
HCl 盐酸盐
IM 肌内
IR 即刻释放
Mes 甲磺酸盐
Ml 毫升
MW 分子量
Ng 纳克
Nm 纳米
NMP N-甲基-吡咯烷酮
PEG 聚乙二醇
PK 药物动力学
PVA 聚乙烯醇
PVP 聚乙烯吡咯烷酮
PVP C15 特定级别的PVP
PVP K30 特定级别的PVP
RPM 每分钟转数
RPS 减小的粒径
SA/V 表面积对体积的比
SBECD 磺基丁基醚-β-环糊精
SLS 月桂基硫酸钠
t1/2 末端消除相半衰期
Tmax 达到化合物最大血清浓度的时间
v/v 体积比体积
VDss 稳态分布容积
w/v 重量比体积
Z-Com. 齐拉西酮化合物
术语“化合物”是指治疗或诊断剂的形式，其为可注射的储库制剂的成分。此化合物可以为药物(包括但不限于生物制品诸如蛋白质、肽和核酸)或诊断药(包括但不限于造影剂)。在一个实施方案中，所述化合物为晶体性的。在另一个实施方案中，所述化合物为无定形的。在又一个实施方案中，所述化合物为晶型和无定形的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物为齐拉西酮。在不同的实施方案中，所述化合物选自由齐拉西酮游离碱和齐拉西酮的药学上可接受盐组成的组。齐拉西酮可以为晶体、无定形、或晶体和无定形的混合物。在另一个实施方案中，本化合物具有低水溶解度。齐拉西酮为水溶性差的药物，换言之，它具有低水溶解度。在另一个实施方案中，所述化合物的logP至少为大约3或更大。在另一个实施方案中，所述化合物具有高熔点。高熔点化合物是熔点大于大约130摄氏度的化合物。
本文所用的术语“表面稳定剂”，除非另外指示，是指分子，其：(1)吸附在化合物的表面上；(2)以其它方式与化合物的表面物理粘附；或(3)与化合物一起保持在溶液中，以维持化合物的有效粒径。表面稳定剂与药物物质(化合物)不发生化学反应(即不形成共价键)。表面稳定剂与它本身或与制剂中的其它表面稳定剂和/或吸附在化合物表面时也不必然形成共价交联键。在本发明的优选实施方案中，化合物表面上的或另外在本发明制剂中的表面稳定剂基本上没有共价交联键。
在一个实施方案中，第一表面稳定剂以足以维持化合物的有效平均粒径的量存在。在第二个实施方案中，一种或多种表面稳定剂以足以维持化合物的有效粒径的量存在。在另一个实施方案中，表面稳定剂是表面活性剂。在另一个实施方案中，表面稳定剂是结晶抑制剂。
术语“表面活性剂”是指包括非极性疏水部分的两亲性分子，例如与极性或离子部分(亲水)相连的含有8-18个碳原子的直或分支的碳氢化合物或碳氟化合物链。亲水性部分可以是非离子的、离子的或两性离子的并且伴有抗衡离子。有数类表面活性剂：阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、非离子型表面活性剂和聚合物表面活性剂。在非离子型表面活性剂和聚合物表面活性剂的情形中，单个表面活性剂可以适当地归类为这两种类型的成员。可以以这种方式适当分类的示范性的一组表面活性剂为环氧乙烷-环氧丙烷共聚物，其被称为Pluronics(Wyandotte)、Synperonic PE(ICI)和Poloxamers(BASF)。聚合物诸如HPMC和PVP有时也归类为聚合物表面活性剂。
表面活性剂的示范性类型包括但不限于：羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、磺基琥珀酸盐、羟乙基磺酸盐、牛磺酸盐、季铵化合物、N-烷基甜菜碱、N-烷基氨基丙酸盐、醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、单烷醇酰胺乙氧基化物、脱水山梨糖醇酯乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、甘油酯、乙二醇酯、葡糖苷、蔗糖酯、氨基氧化物，亚磺酰表面活性剂、聚氧乙烯烯丙基(allcyl)醚、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇化甘油酯、短链甘油基单烷基化物、烷基芳基聚醚磺酸盐、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯硬脂酸盐、乙酸乙烯和乙烯醇的共聚物，和乙酸乙烯和乙烯吡咯烷酮的无规共聚物。
示范性表面活性剂包括但不限于：十二烷基六氧乙二醇单醚(dodecyl hexaoxyethylene glycol monoether)、单月桂酸脱水山梨醇、单棕榈酸脱水山梨醇、单硬脂酸脱水山梨醇、单油酸脱水山梨醇、三硬脂酸脱水山梨醇、三油酸脱水山梨糖醇、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯、亚油精、蓖麻油乙氧基化物、PluronicF108、PluronicF68，PluronicF127、苯扎氯铵、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、非晶性纤维素、硅铝酸镁(magnesium aluminate silicate)、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、tyloxapol、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、1，4-二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠、月桂基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚乙烯(60)氢化蓖麻油、α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、甘油基PEG 8辛酸酯/癸酸酯、PEG 32甘油基月桂酸酯、溴化十二烷基三甲基铵、Aerosol OT、Tetronic 908、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)、Tetronic 1508、Duponol P、Tritons X-200、Crodestas F-110、对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、SA9OHCO、癸酰基-N-甲基丙烯醇酰胺(methylglucamide)、正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基丙烯醇酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基β-D-硫葡糖苷、正己基β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基丙烯醇酰胺、正壬基(noyl)β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基丙烯醇酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、糊精、瓜尔胶、淀粉、PlasdoneS630、KollidoneVA 64、聚乙烯醇、氯化二十二烷基二甲基苄基铵(behenalkonium chloride)、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、氯化二十二烷基三甲基铵(behentrimonium chloride)、劳拉氯铵(Lauralkonium Chloride)、西他氯铵、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、氯化十六烷基三甲铵、十六烷基胺氢氟化物(cethylamine hydrofluoride)、氯代烯丙氯化六亚甲基四胺(Quaternium-15)、双十八烷基二甲基氯化铵(Quaternium-5)、十二烷基二甲基乙基苄基氯化铵(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18锂蒙脱石、氯化二甲基氨乙基盐酸盐、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(10)油基(oletyl)醚磷酸盐、二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸盐、氯化牛脂二甲基苄基铵(tallow alkonium chloride)、二甲基双十八烷基铵膨润土、氯化硬脂酰二甲基苄基铵(stearalkoniumchloride)、溴化度米芬、苯甲地那铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵(myristalkonium chloride)、氯化十二烷基三甲铵(laurtrimoniumchloride)、二盐酸乙二胺、盐酸胍、盐酸吡哆醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲苄索氯铵、7溴化肉豆蔻基三甲铵(7 myrtrimoniumbromide)、氯化油基三甲铵(oleyltrimonium chloride)、polyquaternium-1、盐酸普鲁卡因、椰子酰基甜菜碱(cocobetaine)、硬脂酰三甲铵(stearalkonium)膨润土、硬脂酰三甲铵锂蒙脱石(stearalkoniumhectonite)、硬脂酰三羟基乙基丙二胺二氢氟化物、氯化牛脂三甲铵(tallowtrimonium chloride)和十六烷基三甲基溴化铵。
术语“环氧乙烷-环氧丙烷共聚物”是指四种类型的非离子型嵌段共聚物，其中一种为PluronicF108，如同直接在下表A-2中所述：
式 嵌段共聚物的组分
(EO)n(PO)m(EO)n 通过聚(氧亚丙基二醇)(双官能的)与环氧乙烷的反应制备的环氧乙烷-环氧丙烷共聚物
通过聚(氧亚丙基二醇)(双官能的)与混合的环氧乙烷和环氧丙烷反应制备的环氧乙烷-环氧丙烷共聚物，得到嵌段共聚物
(PO)n(EO)m(PO)n 通过聚(乙二醇)(双官能的)与环氧丙烷的反应制备的环氧乙烷-环氧丙烷共聚物
通过聚(乙二醇)(双官能的)与混合的环氧乙烷和环氧丙烷反应制备的环氧乙烷-环氧丙烷共聚物，得到嵌段共聚物
其中m和n在每个式中系统地变化
术语“PluronicF108”是指泊洛沙姆338，为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，它通常符合式HO[CH2CH2O]n[CH(CH3)CH2O]m[CH2CH2O]nH，其中n、m和n的平均值分别为128、54和128。
本文商品名称的应用无意将本发明适用的种类限于任何一个特定制造商所生产或销售的那些，而是用来辅助定义本发明的实施方案。
术语“结晶抑制剂”是指能实质上抑制水溶性差的药物沉淀和/或结晶的聚合物或其它的物质。在一个实施方案中，聚合物表面活性剂是结晶抑制剂。在另一个实施方案中，结晶抑制剂是纤维素聚合物或非纤维素聚合物并且实质上是水溶性的。在另一个实施方案中，结晶抑制剂是HPMC。在另一个实施方案中，结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
将理解，与抑制其它的药物相比，一些聚合物对抑制所选的水溶性差的药物沉淀和/或结晶更有效，并且不是所有聚合物抑制每种水溶性差的药物如本文所述的沉淀和/或结晶。本领域普通技术人员，例如根据表A-3中所述的试验I，可容易地确定特定聚合物是否可用作根据本发明的特定水溶性差的药物的结晶抑制剂：
表A-3：测试结晶抑制剂效能的方法
步骤l 将适量的药物溶于溶剂(例如，乙醇、二甲亚砜或，药物为酸或碱时，溶于水)以获得药物浓溶液。
步骤2 将一定体积的具有固定pH的水或缓冲溶液置于第一容器中并维持在室温。
步骤3 将等分量的药物浓溶液加入第一容器的内容物中，以获得具有期望目标的药物浓度的第一样品溶液。所选的药物浓度应该是产生实质沉淀的，并因而具有比没有这种沉淀的饱和溶液更高的表观吸收度(即，浊度)的药物浓度。
步骤4 选择测试的聚合物，并在第二容器中将该聚合物溶于具有固定pH的水或缓冲溶液(与步骤C中所用的组成、pH和体积相同)，其量足以形成0.25％-2％w/w聚合物溶液。
步骤5 为了形成第二样品溶液，将等分量的步骤A中制备的药物浓溶液加入第二容器中的聚合物溶液中，以形成具有最终药物浓度等于第一样品溶液浓度的样品溶液。
步骤6 在制备两种样品溶液后60分钟，应用具有650纳米波长的光测量各个样品溶液的表观吸收度(即，浊度)。
步骤7 如果第二样品溶液的浊度小于第一样品溶液的浊度，该测试的聚合物被视为“浊度减少性聚合物”并可用作本试验药物的结晶抑制剂。
执行试验I的技术人员通过常规试验将容易地发现适合于该试验的聚合物浓度在以上提供的聚合物浓度范围内。在尤其优选的实施方案中，选择聚合物的浓度使得在进行试验I时，第二样品溶液的表观吸收度不大于第一样品溶液的表观吸收度的大约50％。
大多数表面稳定剂被详细地描述于Handbook of PharmaceuticalExcipients中，其由American Pharmaceutical Association和ThePharmaceutical Society of Great Britain联合出版，PharmaceuticalPress，2000。表面稳定剂为商业可得的和/或可通过本领域已知的技术制备。在McCutcheon，Detergents and Emulsifiers，AlliedPublishing Co.，New Jersey，2004以及Van Os，Haak和Rupert，Physico-chemical Properties of Selected Anionic，Cationic andNonionic Surfactants，Elsevier，Amsterdam，1993中给出了示例性表面活性剂的介绍。
术语“pKa”和“解离常数”是指酸或碱的强度的量度。pKa允许在任何指定的pH下测定分子上的电荷。
术语“logP”和“分配系数”是指物质在脂(油)和水之间分配程度的量度。分配系数也是非常有用的参数，其可与pKa联合用于预测化合物在生物系统中的分布。因素(诸如吸收、排泄和CNS的渗透)可能与化合物的Log P值相关，并在一些情况下可进行预测。
术语“低水溶解度”和“水溶性差的药物”是指在水中的溶解度小于大约10mg/mL的治疗或诊断剂。在另一个实施方案中，在水中的溶解度小于大约1mg/mL。
术语“粒径”是指化合物颗粒的最长尺度方向的有效直径。认为粒径是影响低水溶解度的治疗或诊断剂的临床有效性的重要参数。
术语“平均粒径”和“平均的粒径”是指当通过动态光散射测量时化合物的粒径，其中至少50％或更多的化合物颗粒具有该粒径。在示例性实施方案中，当通过如同本文其它实施方案中所示的标准技术测量时，大约120纳米至大约400纳米的平均粒径意指至少50％的化合物颗粒具有大约120纳米至大约400纳米的粒径。在另一个实施方案中，按重量计至少70％的颗粒具有小于所示大小的粒径。在另一个实施方案中，至少90％的颗粒具有所限定的粒径。在又一个实施方案中，至少95％的颗粒具有所限定的粒径。在另一个实施方案中，至少99％的颗粒具有所限定的粒径。在其它的实施方案中，可应用不同的测量技术一例如激光衍射。
B.制剂
本发明部分地包含齐拉西酮的新的可注射储库制剂。本发明也包含在需要治疗的患者中治疗精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、非精神分裂症性精神病、与神经变性障碍相关的行为障碍(例如痴呆中的行为障碍，精神发育迟缓和孤独症中的行为障碍)、图雷特综合征、双相性精神障碍(例如双相性躁狂症、双相性抑郁症、或实现双相性精神障碍中的情绪稳定)、抑郁症和焦虑症的方法。本发明也包含合成用于制剂中的齐拉西酮纳米粒以及合成制剂本身的方法。
在本发明的一个实施方案中，可注射的储库制剂包含：a)药学上有效量的选自由齐拉西酮及其药学上可接受盐组成的组的化合物，该化合物呈纳米粒的形式，该纳米粒的平均粒径小于大约2000纳米；b)药学上可接受的载体；和c)至少两种表面稳定剂；其中至少一种表面稳定剂吸附在纳米粒的表面上；并且其中表面稳定剂的组合的量有效维持纳米粒的平均粒径。
在另一个实施方案中，本发明提供可注射的储库制剂，其包含：a)药学上有效量的选自由齐拉西酮及其药学上可接受盐组成的组的化合物，该化合物呈纳米粒的形式，该纳米粒的平均粒径小于大约2000纳米；和b)药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供可注射的储库制剂，其包含：a)药学上有效量的选自由齐拉西酮及其药学上可接受盐组成的组的化合物，该化合物呈纳米粒的形式，该纳米粒的平均粒径小于大约2000纳米；b)药学上可接受的载体；和c)有效维持纳米粒的平均粒径的量的表面稳定剂。
在另一个实施方案中，至少两种表面稳定剂吸附在纳米粒的表面上。
在另一个实施方案中，至少三种表面稳定剂吸附在纳米粒的表面上。
药学上可接受的盐包含酸加成盐和碱加成盐，以及半盐。
适用的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成的。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、吡咯谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
齐拉西酮也可以以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语‘溶剂化物’在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂为水时，应用术语‘水合物’。
目前被接受的关于有机水合物的分类系统是定义隔离位点(isolated site)、通道、或金属离子配位的水合物的系统-参见K.R.Morris，Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔离位点水合物为其中水分子通过介入有机分子从互相直接接触中隔离的水合物。在通道水合物中，水分子位于其毗邻其它水分子的晶格通道中。在金属离子配位的水合物中，水分子与金属离子结合，
当溶剂或水被紧紧地结合时，络合物将具有不依赖湿度的充分界定的化学计量学。然而，当溶剂或水被微弱地结合时，如同在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将依赖于湿度和干燥条件。在这类情况下，非化学计量性将是标准。
通过如下三种方法中的一种或多种可制备齐拉西酮的药学上可接受的盐：
(i)通过使式I化合物与预期的酸或碱起反应；
(ii)通过从式I化合物的适当前体中除去酸不稳定或碱不稳定的保护基团或通过应用期望的酸或碱将适当的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与适当的酸或碱起反应或通过适当的离子交换柱，将齐拉西酮的一种盐转换为另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。所生成的盐可沉淀出来并通过滤过收集或可以通过蒸发溶剂回收。所生成盐的电离程度可在完全电离至几乎未电离之间变化。
在又一个实施方案中，化合物为齐拉西酮游离碱。
在又一个实施方案中，化合物为甲磺酸齐拉西酮。在另一个实施方案中，化合物为甲磺酸齐拉西酮三水合物。
在又一个实施方案中，化合物为盐酸齐拉西酮。
在化合物的另一个实施方案，所述化合物为结晶性的。在又一个实施方案中，所述化合物为结晶的齐拉西酮游离碱。在又一个实施方案中，所述化合物为结晶的甲磺酸齐拉西酮。在又一个实施方案中，所述化合物为结晶的盐酸齐拉西酮。
在可注射的储库制剂的另一个实施方案中，药学上可接受的载体为水。
在可注射的储库制剂的另一个实施方案中，化合物的纳米粒的平均粒径小于大约1500纳米。在又一个实施方案中，纳米粒的平均粒径小于大约1000纳米。在又一个实施方案中，纳米粒的平均粒径小于大约500纳米。在又一个实施方案中，纳米粒的平均粒径小于大约350纳米。
在可注射的储库制剂的又一个实施方案中，纳米粒具有大约120纳米至大约400纳米的平均粒径。在又一个实施方案中，纳米粒具有大约220纳米至大约350纳米的平均粒径。
在可注射的储库制剂的的另一个实施方案中，纳米粒具有大约250纳米的平均粒径。在再一个实施方案中，化合物为结晶的齐拉西酮游离碱并且平均粒径为大约250纳米。
在又一个实施方案中，纳米粒具有大约120纳米的平均粒径。在再一个实施方案中，化合物为结晶的盐酸齐拉西酮并且平均粒径为大约120纳米。
在又一个实施方案中，纳米粒具有大约400纳米的平均粒径。在再一个实施方案中，化合物为结晶的甲磺酸齐拉西酮并且平均粒径为大约400纳米。
在其它实施方案中，上述齐拉西酮游离碱或齐拉西酮盐的制剂为以下的亚制剂(sub-Formulations)。(除非另外指示，本文提及齐拉西酮，是指齐拉西酮游离碱或药学上可接受的齐拉西酮盐。)：
表B-1
  参数  制剂1-F   制剂1-H   制剂1-M
  化合物  齐拉西酮游离碱   盐酸齐拉西酮   甲磺酸齐拉西酮
  载体  水   水   水
  晶体化合物？  是   是   是
在另一个实施方案中，齐拉西酮按重量计的量小于所述制剂总体积的大约60重量％。在又一个实施方案中，齐拉西酮按重量计的量小于所述制剂总体积的大约40重量％。
在另一个实施方案中，齐拉西酮按重量计的量为所述制剂总体积的至少大约15重量％。在又一个实施方案中，齐拉西酮按重量计的量为所述制剂总体积的至少大约20重量％。在又一个实施方案中，齐拉西酮按重量计的量为所述制剂总体积的至少大约40重量％。
在另一个实施方案中，齐拉西酮按重量计的量为所述制剂总体积的大约15重量％至大约60重量％。在又一个实施方案中，按重量计的量为所述制剂总体积的大约20重量％至大约60重量％。在又一个实施方案中，按重量计的量为所述制剂总体积的大约15重量％至大约40重量％。在又一个实施方案中，按重量计的量为所述制剂总体积的大约20重量％至大约40重量％。
在制剂1-F的另一个实施方案中，所述化合物按重量计的量为所述制剂总体积的大约21重量％。在制剂I-H的另一个实施方案中，所述化合物按重量计的量为所述制剂总体积的大约23重量％。在制剂1-M的另一个实施方案中，所述化合物按重量计的量为所述制剂总体积的大约28重量％。在制剂1-F的另一个实施方案中，所述化合物按重量计的量为所述制剂总体积的大约42重量％。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为表面活化剂。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂选自由阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、非离子型表面活性剂和聚合物表面活性剂组成的组。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为阴离子型表面活性剂。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为阳离子型表面活性剂。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为两性表面活性剂。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为非离子型表面活性剂。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为聚合物表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为结晶抑制剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第二表面稳定剂选自由阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、非离子型表面活性剂和聚合物表面活性剂组成的组。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第二表面稳定剂为阴离子型表面活性剂。在另一个实施方案中，第二表面稳定剂为阳离子型表面活性剂。在另一个实施方案中，第二表面稳定剂为两性表面活性剂。在另一个实施方案中，第二表面稳定剂为非离子型表面活性剂。在另一个实施方案中，第二表面稳定剂为聚合物表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂和第二表面稳定剂独立地选自由阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、非离子型表面活性剂和聚合物表面活性剂组成的组。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂和第二表面稳定剂独立地选自由结晶抑制剂和表面活性剂组成的组。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为结晶抑制剂和第二表面稳定剂为表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为阴离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为阴离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为阴离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为阳离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为阴离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为两性表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为阴离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为非离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为阴离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为聚合物表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为阳离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为阴离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为阳离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为阳离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为阳离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为两性表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为阳离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为非离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为阳离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为聚合物表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为两性离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为阴离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为两性离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为阳离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为两性离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为两性表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为两性离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为非离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为两性离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为聚合物表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为非离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为阴离子型表面活性剂。在再另一个实施方案中，第一表面稳定剂为非离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为阳离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为非离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为两性表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为非离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为非离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为非离子型表面活性剂和第二表面稳定剂为聚合物表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为聚合物表面活性剂和第二表面稳定剂为阴离子型表面活性剂。在再另一个实施方案中，第一表面稳定剂为聚合物表面活性剂和第二表面稳定剂为阳离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为聚合物表面活性剂和第二表面稳定剂为两性表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为聚合物表面活性剂和第二表面稳定剂为非离子型表面活性剂。在再一个实施方案中，第一表面稳定剂为聚合物表面活性剂和第二表面稳定剂为聚合物表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为结晶抑制剂和第二表面稳定剂为阴离子型表面活性剂。在再另一个实施方案中，第一表面稳定剂为结晶抑制剂和第二表面稳定剂为阳离子型表面活性剂。在再另一个实施方案中，第一表面稳定剂为结晶抑制剂和第二表面稳定剂为两性表面活性剂。在再另一个实施方案中，第一表面稳定剂为结晶抑制剂和第二表面稳定剂为非离子型表面活性剂。在再另一个实施方案中，第一表面稳定剂为结晶抑制剂和第二表面稳定剂为聚合物表面活性剂。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂选自由PluronicF108和Tween80组成的组并且第二表面稳定剂选自由PluronicF108、Tween80、和SLS组成的组。在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂为PVP和第二表面稳定剂为PluronicF108。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为PVP和第二表面稳定剂为PluronicF68。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为PVP和第二表面稳定剂为SLS。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为PluronicF108和第二表面稳定剂为Tween80。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂为PVP和第二表面稳定剂为Tween80。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第一表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.5重量％至大约3.0％。在另一个实施方案中，第一表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.5重量％至大约2.0％。在本发明制剂的再一个实施方案中，第一表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.5重量％。在本发明制剂的再一个实施方案中，第一表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约1.0重量％。在本发明制剂的再一个实施方案中，第一表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约2.0重量％。
在本发明制剂的实施方案中，第二表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.1重量％至大约3.0％。在本发明制剂的另一个实施方案中，第二表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约2.0重量％。在本发明制剂的又一个实施方案中，第二表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约1.0重量％。在本发明制剂的又一个实施方案中，第二表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.5重量％。在本发明制剂的又一个实施方案中，第二表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.1重量％。
在本发明制剂的实施方案中，存在第三表面稳定剂，其中第三表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.018重量％至大约1.0％。在本发明制剂的另一个实施方案中，第三表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.018重量％。在又一个实施方案中，第三表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.1重量％。在又一个实施方案中，第三表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.02重量％。在又一个实施方案中，第三表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.5重量％。在又一个实施方案中，第三表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约1.0重量％。
在本发明制剂的另一个实施方案中，第三表面稳定剂为表面活性剂。在另一个实施方案中，第三表面稳定剂选自由PluronicF68、苯扎氯铵、卵磷脂和SLS组成的组。在另一个实施方案中，第三表面稳定剂为PluronicF68。在另一个实施方案中，第三表面稳定剂为苯扎氯铵。在另一个实施方案中，第三表面稳定剂为卵磷脂。在另一个实施方案中，第三表面稳定剂为SLS。
在本发明的另一个实施方案中，制剂中表面稳定剂按重量计的总量为大约6％或更少，更优选大约5％或更少。
在本发明制剂的实施方案中，存在填充剂，其中填充剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约1.0重量％至大约10.0％。在本发明制剂的另一个实施方案中，填充剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约1.0重量％。在另一个实施方案中，填充剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约5.0重量％。在另一个实施方案中，填充剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约10.0重量％。
在本发明制剂的另一个实施方案中，存在填充剂，该填充剂选自由海藻糖、甘露醇和PEG400组成的组。在另一个实施方案中，填充剂为海藻糖。在另一个实施方案中，填充剂为甘露醇。在另一个实施方案中，填充剂为PEG400。
在本发明制剂的另一个实施方案中，该制剂基本上由如本文先前定义的化合物、载体、第一表面稳定剂和第二表面稳定剂组成。在另一个实施方案中，该制剂基本上由如本文先前定义的化合物、载体、第一表面稳定剂、第二表面稳定剂和第三表面稳定剂组成。在再一个实施方案中，该制剂基本上由如本文先前定义的化合物、载体、第一表面稳定剂、第二表面稳定剂和填充剂组成。现将这些变化总结于下表中：
表B-2
    参数   制剂2     制剂3     制剂4
  第一表面稳定剂     有     有     有
  第二表面稳定剂     有     有     有
  第三表面稳定剂     无     有     无
  填充剂     无     无     有
  晶体化合物？     是     是     是
在另一个实施方案中，制剂2为以下的亚制剂：
表B-3
  参数   制剂2-F   制剂2-H   制剂2-M
  化合物   齐拉西酮游离碱   盐酸齐拉西酮   甲磺酸齐拉西酮
  载体   水   水   水
在另一个实施方案中，制剂3为以下的亚制剂：
表B-4
  参数   制剂3-F   制剂3-H   制剂3-M
  化合物   齐拉西酮游离碱   盐酸齐拉西酮   甲磺酸齐拉西酮
  载体   水   水   水
在另一个实施方案中，制剂4为以下的亚制剂：
表B-5
    参数     制剂4-F  制剂4-H 制剂4-M
    化合物     齐拉西酮游离碱  盐酸齐拉西酮 甲磺酸齐拉西酮
    载体     水  水 水
其它感兴趣的制剂列于下表中：
表B-6
 化合物(w/v)  第一表面稳定剂(w/v) 第二表面稳定剂(w/v) 第三表面稳定剂(w/v)
制剂A   21％齐拉西酮游离碱 1％PluronicF108  1％Tween80 无
制剂B   21％齐拉西酮游离碱 1％PluronicF108 无 无
制剂C   21％齐拉西酮游离碱 1％PVP 无 无
制剂D   21％齐拉西酮游离碱 2.5％PluronicF108 无 无
制剂E   23％盐酸齐拉西酮 1％PVP(K30)  1％PluronicF108 无
制剂F   28％甲磺酸齐拉西酮 2％PVP(K30)   0.5％PluronicF108 无
制剂G   21％齐拉西酮游离碱 1％PluronicF108   1％Tween80   0.5％卵磷脂
制剂H   21％齐拉西酮游离碱 2％PluronicF108   1％Tween80 无
制剂I   42％齐拉西酮游离碱 2％PluronicF108   2％Tween80   0.5％卵磷脂
制剂J   40％齐拉西酮游离碱 2％PluronicF108   2％Tween80   0.5％卵磷脂
C.制备和处理的方法
应用数种不同的方法(例如包括碾磨、沉淀和高压匀化法)可制备化合物纳米粒。美国专利号第5,145,684中描述了制备化合物纳米粒的示例方法，由此引入其全部内容作为参考。通过控制粒径减小的过程诸如控制碾磨时间和所加入的表面稳定剂的量，可获得本发明的最佳有效平均粒径。通过在更冷的温度下碾磨或沉淀组合物，以及通过在更冷的温度下贮存最终组合物，也可将晶体生长和粒子聚集降到最低。
1.水碾磨法
在本发明的一个实施方案中，提供制备本发明的可注射储库制剂的方法。为获得纳米颗粒(nanoparticulate)分散体而在含水溶液中碾磨化合物包含将化合物分散于水中，随后在碾磨介质存在下应用机械工具以减少化合物的粒经至期望的有效平均粒径，如在本文其它实施方案中所提供的最佳大小。任选在一种或多种表面稳定剂存在下可有效地减少化合物的大小。可替代选择地，化合物可在研磨后任选与一种表面稳定剂或多种表面稳定剂接触。优选地，在至少一种表面稳定剂存在下，更优选地在至少两种表面稳定剂存在下碾磨化合物；或在磨后，将化合物与至少一种，更优选至少两种表面稳定剂接触。可在粒径减小的过程中将其它的化合物(诸如填充剂)加到化合物/表面稳定剂的混合物中。可连续地或以批量模式制备分散体。所生成的纳米颗粒药物分散体可用于固体或液体剂型中。在另一个实施方案中，纳米颗粒分散体可用于适合于注射的肌内储库制剂中。
有用的示例性碾磨机包括低能碾磨机，诸如滚筒式碾磨机、磨碎碾磨机、振动碾磨机和球磨机，以及高能碾磨机，诸如Dyno碾磨机、Netzsch碾磨机、DC碾磨机和Planetary碾磨机。介质碾磨机包括砂碾磨机和玻珠碾磨机。在介质碾磨中，将化合物连同分散媒介(例如水)和至少两种表面稳定剂一起置于贮器中。混合物循环通过含有介质和转动柄/叶轮的腔室。转动的柄搅拌介质，这使化合物受到撞击和剪力，因而减小粒经。
2.碾磨介质
示例性碾磨介质包含大体上为球形的粒子(例如珠)，其基本上由聚合树脂组成。在另一个实施方案中，研磨介质包含核心，该核心上粘附有聚合树脂涂层。碾磨介质的其它实例包含基本上为球形的粒子，其包含玻璃、金属氧化物或陶瓷。
一般而言，适合的聚合树脂为化学和物理惰性的、基本上不含金属、溶剂和单体的，并且有足够的硬度和脆性，能使它们在研磨过程中避免碎裂或压碎。适合的聚合树脂包括但不限于：交联的聚苯乙烯类，诸如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚缩醛，例如Delrin(E.I.du Pont de Nemours and Co.)；氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨基甲酸酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon(E.I.duPont de Nemours and Co.)，和其它氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯(诸如乙酸纤维素)；聚羟基甲基丙烯酸酯；聚羟基乙基丙烯酸酯；和含硅酮的聚合物(诸如聚硅氧烷)。聚合物可以是生物可降解的。示例性生物可降解聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚酐、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(亚胺基碳酸酯)、聚(N-酰基羟基脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰羟基脯氨酸)酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)和聚(磷腈)。对于生物可降解聚合物，来自媒介本身的污物可在体内有利地代谢为生物学上可接受的产物，此产物可从机体清除。
碾磨介质优选在大约10μm至大约3mm的尺寸范围内。对于精细碾磨，示例性碾磨介质从大约20μm至大约2mm。在另一个实施方案中，示例性碾磨介质的尺寸为大约30μm至大约1mm。在另一个实施方案中，碾磨介质的尺寸为大约500μm。聚合树脂可具有大约0.8至大约3.0g/ml的密度。
在一种示例的研磨方法中，连续地制备粒子。该方法包含将化合物连续地引入碾磨室中，使该化合物与碾磨介质在室内接触以减小化合物的粒径，并且连续地从碾磨室中移出纳米颗粒化合物。
在继发过程中应用常规分离技术(包括但不限于单纯滤过、通过筛网过滤器或滤网筛过等等)，将碾磨介质与碾磨过的纳米颗粒化合物分离。也可以应用其它的分离技术(例如离心分离法)。
3.沉淀法
形成期望的纳米颗粒分散体的另一种方法为微量沉淀法。这是一种任选在一种或多种表面稳定剂和任选在一种或多种提高胶体稳定性的表面活性剂存在下制备稳定的药物分散体的方法，其不含任何痕量的毒性溶剂或溶解的重金属杂质。示例性方法包含：(1)将化合物溶解在适当的溶剂中；(2)任选地将步骤(1)的制剂加到包含一种或多种表面稳定剂的溶液中，以形成澄清的溶液；和(3)应用适当的非溶剂使步骤(2)或步骤(1)的制剂沉淀。优选地使所述制剂在向至少一种，更优选至少两种表面稳定剂的溶液中加入后沉淀。该方法可随后通过常规方法透析或透析过滤并浓缩分散体来除去任何形成的盐(如果存在)。所生成的纳米颗粒药物分散体可用于固体或液体剂型制剂中。在另一个实施方案中，纳米颗粒分散体可用于适合于注射的肌内储库制剂中。
4.均质化法
形成期望的纳米颗粒分散体的另一种方法为均质化法。如同沉淀法一样，这种技术不使用碾磨介质。代替地，化合物、表面稳定剂和载体-“混合物”(或在可替代选择的实施方案中，化合物和载体以及粒径减小后加入的表面稳定剂)构成工艺物流(process stream)，该物流被推入处理区域，该区域在Microfluidizer(Microfluidics Corp.)中称为相互作用室。将要处理的混合物引入泵内，然后封死。Microfluidizer的初给阀将空气从泵内排出。一旦泵内充满了混合物，关闭初给阀，迫使该混合物通过相互作用室。相互作用室的几何形状产生使粒径减小的强大的剪切、撞击和成空化的力。在相互作用室里面，加压的混合物被分离成两股物流并且被加速到非常高的速度。然后将所形成的喷流在相互作用区域中彼此相向并碰撞。所得的产物具有非常细的和均匀的粒径。
5.无菌产品制备
可注射组合物的开发要求生产无菌产品。本发明的制备方法类似于典型的已知的无菌混悬剂的制备方法。典型的无菌混悬剂制备方法流程图如下：
Figure S2006800144209D00251
正如括号中的任选步骤所示，一些加工取决于粒径减小的方法和/或灭菌方法。例如，对于不应用介质的碾磨方法，不需要介质处理。如果由于化学和/或物理不稳定性使末端灭菌不可行，可应用无菌加工。末端灭菌可为通过蒸汽灭菌或高能量照射产品来进行。
6.治疗方法
病症
根据本发明可治疗的病症包括精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、非精神分裂症性精神病、与神经变性障碍相关的行为障碍(例如痴呆中的行为障碍，精神发育迟缓和孤独症中的行为障碍)、图雷特综合征、双相性精神障碍(例如双相性躁狂症、双相性抑郁症、或实现双相性精神障碍中的情绪稳定)、抑郁症和焦虑症。
给药和剂量
一般地，以有效治疗本文列出的病症的量给予本说明书中所述的制剂。本发明的储库制剂以预期治疗有效的量并通过皮下或肌内注射给予。本领域普通技术人员应用药物领域熟悉的临床前和临床的方法，容易确定预防或阻止所述医学病症的进展或治疗该医学病症所需的化合物的治疗上有效的剂量。
本领域普通技术的医师通常可确定用于注射的本发明制剂的有效剂量。有效剂量的确定可考虑本领域技术人员已知的因素，诸如被治疗的适应症、患者的体重和期望的治疗持续时间(例如数天或数周)。存在于制剂中的药物百分数也是一个因素。用于注射的本发明制剂的有效剂量的实例为大约0.1ml至大约2.5ml，每1、2、3或4周注射一次。优选地，注射剂量为大约2ml或更少，例如大约1ml至大约2ml。优选地，注射容量为2ml，每1、2、3或4周注射一次。
7.在制备药剂中的用途
在一个实施方案中，本发明包含制备制剂(或“药剂’)的方法，其包含与一种或多种药学上可接受的载体组合的制剂1-4中所体现的制剂及其亚制剂。在其它的实施方案中，至少一种，优选至少两种表面稳定剂以有效维持纳米粒大小的量吸附于化合物纳米粒的表面上，用于治疗病症，该病症包括但不限于精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、非精神分裂症性精神病、与神经变性障碍相关的行为障碍(例如痴呆中的行为障碍，精神发育迟缓和孤独症中的行为障碍)、图雷特综合征、双相性精神障碍(例如双相性躁狂症、双相性抑郁症、或实现双相性精神障碍中的情绪稳定)、抑郁症和焦虑症。
D.操作实施例
以下的实施例举例说明本发明。单独地或与本领域普遍已知的技术结合地应用这些操作实施例中所提供的信息，可以制备本发明的另外实施方案。在这些操作实施例中，当描述制剂成分而给出百分数时，该百分数为每体积的单位重量，或w/v。
实施例1
制剂A的制备
通过将8.86克的齐拉西酮游离碱与48.90克的碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)置于100ml碾磨室内，制得粗混悬剂。
向此混悬剂中，加入各自4.2ml的10％PluronicF108溶液和Tween80的溶液。此外，向碾磨室中加入27.8ml注射用水。将上述混合物搅拌直到获得均匀的混悬液。然后在Nanomill-1(制造商为Elan Drug Delivery，Inc.)中将该混悬液以2100 RPM碾磨30分钟，并且在碾磨期间将温度维持在4℃。在真空下将生成的混悬液过滤以除去碾磨介质，通过显微镜检查和光散射(Brookhaven)表征该混悬液。对于显微镜观察，将一滴稀释的混悬液置于盖玻片和载玻片之间，并在明视野和暗视野下观察。对于光散射的粒度测定，将一滴混悬液加入填充了水的样品比色皿中，测量粒径。报告的值为以纳米为单位的有效直径。
碾磨后的上述混悬液为自由流动的，在400X的显微镜下未显示出任何大的晶体，并且由于快速的布朗运动而不能个别地看到分散的粒子。21％齐拉西酮游离碱纳米混悬液的有效直径为235纳米。
实施例2
制剂B的制备
通过将8.84克的齐拉西酮游离碱与48.90克的碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)置于100ml碾磨室内，制得粗混悬剂。
向此混悬剂中，加入4.2ml的10％的PluronicF108的溶液。此外，向碾磨室中加入32ml注射用水。在与实施例1中相同的条件下碾磨上述混合物。
30分钟时停止碾磨，此时上述混悬剂变成糊剂，因而没有获得均匀的非聚集的自由流动的纳米混悬液。因为该糊剂不能过滤以分离碾磨介质，因此不能进行另外的表征。
实施例3
制剂C的制备
通过将8.82克的齐拉西酮游离碱与48.87克的碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)置于100ml碾磨室内，制得粗混悬剂。
向此混悬剂中，加入4.2ml的10％的PVP-K30的溶液。此外，向碾磨室中加入32ml注射用水。在与实施例1中相同的条件下碾磨上述混合物。
30分钟时停止碾磨，此时上述混悬剂变成糊剂，因而没有获得均匀的非聚集的自由流动的纳米混悬液。因为该糊剂不能过滤以分离碾磨介质，因此不能进行另外的表征。
实施例4
制剂D的制备
在2.5％PluronicF108的水溶液中，制备21％的齐拉西酮游离碱粗混悬液。
用水将该混悬剂稀释为1∶1v/v，以得到10.5％的齐拉西酮游离碱混悬液，其含有水中的1.25％的PluronicF108。将该混悬液与碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)在100ml碾磨室内以5500 RPM碾磨。
在1小时停止碾磨，此时过滤后的上述混悬液为自由流动的，在显微镜下未显示出任何大的晶体，并观察到粒子的快速布朗运动。10.5％的齐拉西酮游离碱纳米混悬液的有效直径为181纳米。
实施例5
制剂E的制备
通过将9.69克的盐酸齐拉西酮与48.96克的碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)置于100ml碾磨室内，制得粗混悬剂。
向此混悬剂中，加入各自4.2ml的10％PVP溶液和10％的PluronicF108溶液。此外，向碾磨室中加入25.4ml注射用水。将上述混合物在与实施例1中相同的条件下碾磨3小时。
在3小时停止碾磨，此时过滤后的上述混悬液为自由流动的，在显微镜下未显示出任何大的晶体，并观察到粒子的快速布朗运动。23％的盐酸齐拉西酮纳米混悬液的有效直径为117纳米。
实施例6
制剂F的制备
通过将11.78克的甲磺酸齐拉西酮与48.89克的碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)置于100ml碾磨室内，制得粗混悬剂。
向此混悬剂中，加入8.4ml的10％PVP溶液和2.1ml的10％PluronicF108溶液。此外，向碾磨室中加入24.2ml注射用水。将上述混合物在与实施例1中相同的条件下碾磨3小时。
在3小时停止碾磨，此时过滤后的上述混悬液为自由流动的，在显微镜下未显示出任何大的晶体，并观察到粒子的快速布朗运动。28％的甲磺酸齐拉西酮纳米混悬液的有效直径为406纳米。
实施例7
制剂G的制备
通过将8.85克的齐拉西酮游离碱与48.89克的碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)置于100ml碾磨室内，制得粗混悬剂。
向此混悬剂中，加入各自4.2ml的10％的PluronicF108溶液、Tween80溶液和5％的卵磷脂溶液。此外，向碾磨室中加入23.8ml注射用水。将上述混合物搅拌直到获得均匀的混悬液。然后在Nanomill-1(制造商为Elan Drug Delivery，Inc.)中将该混悬液以2100RPM碾磨30分钟，并且在碾磨期间将温度维持在4℃。在真空下将生成的混悬液过滤以除去碾磨介质，如同实施例1中所述通过显微镜检查和光散射表征该混悬液。
实施例8
制剂H的制备
通过将8.87克的齐拉西酮游离碱与48.9克的碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)置于100ml碾磨腔室内，制得粗混悬剂。
向此混悬剂中，加入4.2ml的10％的Tween80溶液和8.4ml的10％PluronicF108溶液。此外，向碾磨室中加入23.6ml注射用水。将上述混合物搅拌直到获得均匀的混悬液。然后在Nanomill-1(制造商为Elan Drug Delivery，Inc.)中将该混悬液以2100RPM碾磨30分钟，并且在碾磨期间将温度维持在4℃。在真空下将生成的混悬液过滤以除去碾磨介质，如同实施例1中所述通过显微镜检查和光散射表征该混悬液。
实施例9
包含21％齐拉西酮游离碱纳米粒的示例性制剂的稳定性
监测了储存在5℃下、包装在小瓶内的制剂A的粒径。对于光散射的粒度测定，将一滴混悬液加入填充了水的样品比色皿中，测量粒径。报告的值为以纳米为单位的有效直径。结果列于D-1中。
表D-1：在5℃储存的制剂A的有效粒直径
    时间(天)   有效直径(纳米)
    0     233
    5     230
    50     233
    60     238
    92     234
    130     245
    220     246
    339     248
    700     256
实施例10
包含23％盐酸齐拉西酮纳米粒的示例性制剂的稳定性
监测了储存在5℃下、包装在小瓶内的制剂E的粒径。对于光散射的粒度测定，将一滴混悬液加入填充了水的样品比色皿中，测量粒径。报告的值为以纳米为单位的有效直径。结果列于下表中。
表D-2：在5℃储存的制剂E的有效粒直径
    时间(天)   有效直径(纳米)
    0     117
    4     120
    7     126
    52     142
    85     136
    123     142
实施例11
包含28％甲磺酸齐拉西酮纳米粒的示例性制剂的稳定性
监测了储存在5℃下、包装在小瓶内的制剂F的粒径。对于光散射的粒度测定，将一滴混悬液加入填充了水的样品比色皿中，测量粒径。报告的值为以纳米为单位的有效直径。结果列于下表中。
表D-3：在5℃储存的制剂F的有效粒直径
    时间(天)   有效直径(纳米)
    0     406
    5     444
    50     415
    60     407
    92     518
    130     485
    339     525
    700     609
实施例12
制剂G的灭菌和储存稳定性
将实施例7的滤过的混悬液装(3ml)入燧石小瓶中。用橡皮塞密封小瓶，将铝盖挤压封在橡皮塞上。将灌装的小瓶在121℃在蒸汽灭菌器中灭菌15分钟。表征灭菌后的混悬液并通过光散射测量粒径。将灌装的小瓶储存在5℃并在不同的时间取样，以测定此混悬液的粒径和稳定性。
下表显示了制剂G在高压灭菌期间和灭菌过的制剂储存后的粒径稳定性。
表D-4：制剂G在高压灭菌后和在5℃储存下的有效粒直径
    时间     有效直径(纳米)
    灭菌前     235纳米
    灭菌后     267纳米
    灭菌后的储存时间(天)     有效直径(纳米)
    0     274
    4     281
    7     271
    16     268
    36     274
实施例13
制剂H的灭菌和储存稳定性
将实施例8的滤过的混悬液装(3ml)入燧石小瓶中。用橡皮塞密封小瓶，将铝盖挤压封在橡皮塞上。将灌装的小瓶在121℃在蒸汽灭菌器中灭菌15分钟。表征灭菌后的混悬液并通过光散射测量粒径。将灌装的小瓶储存在5℃并在不同的时间取样，以测定此混悬液的粒径和稳定性。下表显示了制剂H在高压灭菌期间和灭菌过的制剂储存后的粒径稳定性。
表D-5：制剂H在高压灭菌后和在5℃储存下的有效粒直径
    时间     有效直径(纳米)
    灭菌前     234纳米
    灭菌后     311纳米
    灭菌后的储存时间(天)     有效直径(纳米)
    0     319
    3     331
    6     325
    15     313
    35     319
实施例14
齐拉西酮纳米混悬液的稳定性：应用动态光散射监测粒径
令人意外地发现，应用单一表面稳定剂不足以使碾磨后的混悬液转变为均匀的自由流动的没有大晶体的混悬液。取而代之的是，如表D-6和操作实施例2和3中所示，应用单表面稳定剂仅得到不可转变的糊剂。然而，当存在两种或更多种表面稳定剂时，转变为自由流动的混悬液。在更精密的检查时，数据表明，甚至在两种表面活性剂的总容量小于单一表面活性剂的总容量时，得到了更小的粒径(初始的有效直径)。
不受理论的约束，两种或更多种表面稳定剂的组合可以提供增强的表面稳定性和改善晶体维持其纳米颗粒大小而不聚集的能力。加入不同的第二表面稳定剂可使表面稳定剂的总量(以％w/v计)减少，这支持表面稳定剂之间存在协同性相互作用。
表D-6.齐拉西酮纳米混悬液和粒径
Z-Com. ％PVP ％F108  ％吐温80 其它添加剂 碾磨时间 时间(天)  初始的有效直径(nm)
  21％FB     1   30min     0
  21％FB     1     1   30min     0     242
  21％FB     1     1   30min     0     312
  21％FB     1     0.5   30min     0     309
  21％FB     1     1   10min     0     390
  21％FB     1     1   20min     0     255
  21％FB     1     1   30min     0     232
  21％FB     1     1   45min     0     234
  21％FB     1     1   30min     0     249
  21％FB     1     1   60min     0     230
  21％FB     1     1   60min     55     190
  21％FB     1     1   60min     0     252
  21％FB     1     1   60min     45     201
  21％FB     1     1   60min     52     231
  21％FB     1     1   60min     105     238
  21％FB     1     1   60min     143     261
 21％FB     1     1   60min     352     220
 21％FB     1     1   30min     0     234
 21％FB     1   90min     0
 21％FB     1   30min     0
 21％FB     1     1   30min     0     220
 21％FB     2     1   30min     0     234
 21％FB     1     1   30min     0     233
 21％FB     1     1   30min     5     230
 21％FB     1     1   30min     50     233
 21％FB     1     1   30min     60     238
 21％FB     1     1   30min     92     234
 21％FB     1     1   30min     130     245
 21％FB     1     1   30min     220     246
 21％FB     1     1   30min     339     248
 21％FB     1     1   30min     700     256
 21％FB     1     1   30min     0     273
 21％FB     1     1   30min     50     218
 21％FB     1     1   30min     0     275
 21％FB     1     1   30min     30     236
 21％FB     1     1  0.018％SLS   30min     0     233
21％FB 1 1  0.02％苯扎氯铵 30min 0 237
 21％FB     1  0.1％SLS   30min     0     163
21％FB 1 1  0.5％卵磷脂 30min 0 235
 21％FB     1  1％F68   30min     0     655
21％FB 1 1  1％PEG400 30min 0 308
 21％FB     1     1  10％海藻糖   30min     0     295
 21％FB     1     1  10％海藻糖   30min     0     236
 21％FB     1     1  10％海藻糖   30min     0     237
 21％FB     1     1  5％甘露醇   30min     0     247
 21％FB     1     0.5  5％甘露醇   30min     0     260
 21％FB     1     1  5％甘露醇   30min     0     247
 21％FB     1     1  5％甘露醇   30min     15     268
 21％FB     1     1  5％甘露醇   30min     44     278
 21％FB     1     1  5％甘露醇   30min     86     310
 23％HCl     1     1   3hr     0     122
 23％HCl     1     1   3hr     0     117
 23％HCl     1     1   3hr     4     120
 23％HCl     1     1   3hr     7     126
 23％HCl     1     1   3hr     52     142
 23％HCl     1     1   3hr     85     136
 23％HCl     1     1   3hr     123     142
 23％HCl     1     1   3hr     0     106
 23％HCl     1     1   3hr     17     113
 23％HCl     1     1   3hr     26     113
 23％HCl     1     1   3hr     48     122
 23％HCl     1     1   3hr     81     129
 23％HCl     1     1   3hr     119     120
 23％HCl     1     1   3hr     328     138
 23％HCl     1     1   3hr     700     160
 23％HCl     1     1   3hr     0     122
 23％HCl     1     1   3hr     0     122
 23％HCl     1     1   3hr     14     133
 23％HCl     1     1   3hr     45     161
 23％HCl     1     1   3hr     78     154
 23％HCl     1     1   3hr     116     144
 23％HCl     1     1   3hr     206     148
 23％HCl     1     1   3hr     325     157
 23％HCl     1     1   3hr     700     175
 28％Mes     2     0.5   6hr     0     376
 28％Mes     2     0.5   4hr     0     339
 28％Mes     2     0.5   3hr     0     406
 28％Mes     2     0.5   3hr     5     444
 28％Mes     2     0.5   3hr     50     415
 28％Mes     2     0.5   3hr     60     407
 28％Mes     2     0.5   3hr     92     518
 28％Mes     2     0.5   3hr     130     485
 28％Mes     2     0.5   3hr     339     525
 28％Mes     2     0.5   3hr     700     609
 28％Mes     2     0.5   6hr     0     376
 28％Mes     2     0.5   6hr     3     354
 28％Mes     2     0.5   120min     0     481
 28％Mes     2     0.5   120min     40     452
 28％Mes     2     0.5   120min     47     509
第一列为选自游离碱、甲磺酸盐或盐酸盐的齐拉西酮化合物
实施例15
制剂I(42％齐拉西酮游离碱)的制备
通过将21.92克的齐拉西酮游离碱与38.42克的碾磨介质(500微米的聚苯乙烯珠)置于100ml碾磨室内，制得粗混悬剂。
向此混悬剂中，加入10.44ml的10％Tween80溶液、10.44ml的10％PluronicF108溶液和5.22ml的卵磷脂。此外，向碾磨室中加入13.8ml注射用水。将上述混合物搅拌直到获得均匀的混悬液。然后在Nanomill-1(制造商为Elan Drug Delivery，Inc.)中将该混悬液以2100RPM碾磨80分钟，并且在碾磨期间将温度维持在4℃。在真空下将生成的混悬液过滤以除去碾磨介质，如同实施例1中所述通过显微镜检查和光散射表征该混悬液。
将滤过的混悬液装(2.5ml)入燧石小瓶中。用橡皮塞密封小瓶，将铝盖挤压在橡皮塞上。将灌装的小瓶在121℃在蒸汽灭菌器中灭菌15分钟。表征灭菌后的混悬液并通过光散射测量粒径。下表显示了42％齐拉西酮游离碱制剂在碾磨后和高压灭菌后的粒径稳定性。
表D-7：42％制剂I在碾磨后和高压灭菌后的平均粒径
  平均粒径，D[4，3](纳米)
    碾磨后     262纳米
    灭菌后     384纳米
实施例16
包含40％齐拉西酮游离碱的示例性制剂J的灭菌和储存稳定性
如同实施例15所述制备了制剂J。将滤过的混悬液装(3ml)入燧石小瓶中。用橡皮塞密封小瓶，将铝盖挤压在橡皮塞上。将灌装的小瓶在121℃在蒸汽灭菌器中灭菌15分钟。表征灭菌后的混悬液并通过光散射测量粒径。将灌装的小瓶储存在5、25和40℃并在不同的时间取样，以测定此混悬液的粒径和稳定性。下表显示了制剂J在高压灭菌期间和灭菌过的制剂储存后的粒径稳定性。
表D-8：制剂J在高压灭菌后和在5、25和40℃储存下的平均粒径
  平均粒径，D[4，3](纳米)
    碾蘑后   291纳米
    灭菌后   279纳米
    灭菌后的储存时间(天)     温度(℃)   平均粒径，D[4，3](纳米)
    7     5   279
    21     5   275
    42     5   280
    84     5   273
    7     25   277
    21     25   274
    42     25   276
    84     25   270
    7     40   276
    21     40   273
    42     40   275
    84     40   271
实施例17
通过高压均质化法制备21％齐拉西酮游离碱制剂
和该制剂的储存稳定性
通过将预研磨的17.71克齐拉西酮游离碱与各自8.4mL的10％w/v泊洛沙姆F108和10％w/v吐温80和55.6mL水置于250mL瓶内，制备粗混悬液。将该混悬液置于设定为5℃的冷却水浴中。清洁高压均质器(制造商为Avestin，Inc.)并在完全开放的环境下装水。将该混悬液在均质器完全开放的条件下泵动三分钟，在此时间内它流动流畅。然后将间隙两边的压差慢慢地增加至10,000psi，并保持5分钟。然后将间隙两边的压差慢慢地增加至15,000psi，并在该压差下保持22分钟。在此时从循环容器中取均质化的混悬液样品，并继续均质化。在68分钟停止均质化，此时将制剂泵出均质器。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer)测量最终产物样品的粒径。均质化后21％齐拉西酮游离碱制剂的平均粒径(D[4，3])为356纳米。将2.7ml上述制剂和0.3mL 5％w/v含水的卵磷脂装入5mL小瓶并涡旋混合。将所有小瓶加塞并压盖，在121℃高压灭菌15分钟。将经高压灭菌过的小瓶置于稳定性箱中，监测粒径。该制剂的粒径稳定性列于下表D-9中。
表D-9：通过高压均质化法制备的经高压灭菌的21％齐拉西酮游离碱纳米混悬液的粒径稳定性。
温度(摄氏度) 时间(天) 平均粒径(nm)
    D[4，3]
    灭菌前     0     356
    灭菌后     0     379
    5     14     392
    5     28     393
    5     56     378
    5     84     392
    0     379
    30     14     383
    30     28     384
    30     56     380
    30     84     379
实施例18
干燥冻干的21％齐拉西酮游离碱制剂的制备
冻干法
通过实施例7和8中所述的方法制备了21％w/v齐拉西酮游离碱纳米混悬液。将水中的27％w/v海藻糖、1％w/v F108、1％w/v吐温80和0.5％w/v卵磷脂的批次用作稀释剂，以制备用于冻干的样品。将该制剂和稀释剂以3体积的稀释剂对1体积的21％制剂之比组合，并轻轻地混合。应用0.5mL灌装体积将此生成的混悬液装入5mL和10mL玻璃小瓶中并在冻干位置上加塞。然后将这些小瓶置入FTSLyoStar冷冻干燥装置，运行以下热程序：
1)以0.2℃/分钟(300分钟)将搁料架冷却至-40℃，并在此温度下保持120分钟。
2)以1℃/分钟(10分钟)将搁料架升温至-30℃和150mTorr，并保持2000分钟。
3)以1℃/分钟(40分钟)将搁料架升温至10℃和150mTorr，并保持720分钟。
4)以1℃/分钟(20分钟)将搁料架升温至30℃和150mTorr，并保持720分钟。
5)以1℃/分钟(15分钟)将搁料架冷却至15℃和150mTorr，并保持直到可手动结束循环。
手动停止冷冻干燥循环，将小瓶加塞并压盖。然后将它们置于冷藏器中储存。
用与初始填装相同体积的0.5mL水或0.5mL在水中的1％w/vF108、1％w/v吐温80、0.5％w/v卵磷脂(制剂溶媒)，重构小瓶中的干燥饼块。将这些小瓶涡旋，此后将饼块湿润并轻易地重构为乳白色的混悬液。
为了确定这种亲液物(lyophile)是否可被重构为更高浓度，用0.125mL水重构此饼块，得到等于初始药物水平的21％浓度。将饼块湿润并同样轻易地重构成混悬液。然后通过激光衍射分析重新构成的混悬液的粒径。粒径结果列于下表D-10中。将冷藏的、非冻干的混悬液用作对照。
表D-10：重构的齐拉西酮游离碱亲液物的粒径
  用于重构的溶媒   用于重构的溶媒体积     为了测量粒径是否超声处理？   平均粒径(纳米)
    D[4，3]
  对照-无     N/A     否     292
  水     0.5mL     否     467
  水     0.5mL     是     382
  稳定剂溶液     0.5mL     否     464
  稳定剂溶液     0.5mL     是     385
  水     0.125mL     否     471
  水     0.125mL     是     358
实施例19
在犬中比较来碾磨的和微粉化的齐拉西酮游离碱及其盐与齐拉西酮 游离碱及其盐纳米粒的药物动力学研究
用不同粒径的齐拉西酮游离碱及其盐的水混悬液制剂进行药物动力学研究，以确定粒径对药物在体内PK行为的影响。具有平均有效直径小于1000纳米的齐拉西酮游离碱制剂及其盐制剂显示出比具有粒径大于5μm的制剂(平均储库水平和曲线下面积)显著更高的暴露(更高的AUC和平均储库水平)。参见表D-11，呈现于操作实施例1-16中。
表D-11.在犬中IM给予不同储库制剂后齐拉西酮的药物动力学。报告值为平均数±sd，n＝4只犬
制剂   有效直径或 平均直径 (nm) 齐拉西酮活性 剂的剂量(mg) AUC0-inf (ng.h/ml)   平均储库(C1-3wk)水平(ng/ml) Cmax (ng/ml)
42％齐拉西酮游离碱， 含有2％泊洛沙姆 F108、2％吐温80和 0.5％卵磷脂 384 840 117408±31097 243±86 495±98
21％齐拉西酮游离碱， 含有2％PVP和0.1％ SLS 260 420 58300±6490 110±23 146±35
21％齐拉西酮游离碱， 含有1％泊洛沙姆F108 和1％吐温80 231 420 62600±9400 100±15 180±85
21％齐拉西酮游离碱， 含有1％泊洛沙姆 F108、1％吐温80和 0.5％卵磷脂 911 420 64400±7800 105±19 389±231
23％盐酸齐拉西酮，含 有1％泊洛沙姆F108 和1％PVP 113 420 53800±11000 78±14 211±168
28％齐拉西酮甲磺酸 盐，含有2％PVP和 0.5％泊洛沙姆F108 406 420 48700±4400 74±14 116±39
21％微粉化的齐拉西 酮游离碱，1.5％ NaCMC和0.1％吐温 80水混悬液 4660 420 40000±6700 47±8 71±14
28％微粉化的齐拉西 酮甲磺酸盐，0.1％吐温 80水混悬液 3610 420 38900±1600 55±27 73±40
28％甲磺酸齐拉西酮- 正常大小的水混悬液 10660 420 31400±11000 43±30 60±38
将所有提及的文献引入作为参考，好像写在此一样。当介绍本发明的要素或其示例性实施方案时，冠词“a，”“an，”“the”和“所述”旨在表示有一个或多个要素。术语“包含，”“包括”和“具有”旨在被包括在内的并表示除所列要素之外可有另外的要素。虽然本发明已经描述具体的实施方案，但这些实施方案的细节不应解释为限制本发明的范围。

Claims (15)

1.可注射的储库药物制剂，其包含：
a)药学上有效量的选自由齐拉西酮游离碱或其药学上可接受的盐组成的组的化合物，该化合物呈纳米粒的形式，该纳米粒的平均粒径小于大约2000纳米；
b)药学上可接受的载体；以及
c)至少两种表面稳定剂；
其中至少一种表面稳定剂吸附在纳米粒的表面上；并且其中表面稳定剂的组合的量有效维持纳米粒的平均粒径。
2.根据权利要求1的制剂，其中至少两种表面稳定剂吸附在纳米粒的表面上。
3.可注射的储库药物制剂，其包含：药学上有效量的选自由齐拉西酮游离碱及其药学上可接受的盐组成的组的化合物，该化合物呈纳米粒的形式，该纳米粒的平均粒径小于大约2000纳米；以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3的可注射的储库药物制剂，它包含至少一种表面稳定剂。
5.根据前述权利要求任何一项的制剂，其中所述化合物为晶体化合物。
6.根据权利要求1-5任何一项的制剂，其中所述纳米粒的平均粒径小于大约1000纳米。
7.根据权利要求1-6任何一项的制剂，其中所述化合物按重量计的量为所述制剂总体积的至少大约15重量％。
8.根据权利要求1-7任何一项的制剂，其中所述化合物按重量计的量为所述制剂总体积的大约20重量％至大约60重量％。
9.根据权利要求1、2和5-8任何一项的制剂，其中所述表面稳定剂之一选自由结晶抑制剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、非离子型表面活性剂和聚合物表面活性剂组成的组；并且其中另一种表面稳定剂选自由阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂、非离子型表面活性剂和聚合物表面活性剂组成的组。
10.根据权利要求1、2和5-8任何一项的制剂，其中：所述表面稳定剂之一为第一表面活性剂并且该第一表面活性剂选自由聚乙烯吡咯烷酮和PluronicF108组成的组；并且另一种表面稳定剂为第二表面活性剂并且该第二表面活性剂选自由月桂基硫酸钠、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、PluronicF108和PluronicF68组成的组。
11.根据权利要求1、2和5-10之一的制剂，它包含第三表面稳定剂，其中该第三表面稳定剂为选自由卵磷脂和苯扎氯铵组成的组的第三表面活性剂。
12.可注射的储库药物制剂，其包含：
a)药学上有效量的选自由齐拉西酮游离碱、甲磺酸齐拉西酮和盐酸齐拉西酮组成的组的化合物，该化合物呈纳米粒的形式，该纳米粒的平均粒径小于大约1200纳米；
b)水；
c)吸附在纳米粒表面上的第一表面稳定剂；以及
d)第二表面稳定剂；
其中，所述化合物按重量计的量为所述制剂总体积的大约20重量％至大约60重量％；
其中，第一表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.5重量％至大约2.0重量％；
其中，第二表面稳定剂按重量计的量为所述制剂总体积的大约0.1重量％至大约2.0重量％；并且
其中，所述第一表面稳定剂的量和所述第二表面稳定剂的量一起有效维持纳米粒的平均粒径。
13.齐拉西酮游离碱或药学上可接受的齐拉西酮盐的纳米粒，该纳米粒的平均粒径为大约2000纳米或更小。
14.根据权利要求13的纳米粒，它包含至少一种吸附在其表面上的表面稳定剂。
15.根据权利要求14的纳米粒，它包含至少两种吸附在其表面上的表面稳定剂。
CNA2006800144209A 2005-04-13 2006-04-10 用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法 Pending CN101166514A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67112405P 2005-04-13 2005-04-13
US60/671,124 2005-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101166514A true CN101166514A (zh) 2008-04-23

Family

ID=36602931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800144209A Pending CN101166514A (zh) 2005-04-13 2006-04-10 用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20080193542A1 (zh)
EP (1) EP1874268A1 (zh)
JP (1) JP2008538751A (zh)
KR (1) KR20070119678A (zh)
CN (1) CN101166514A (zh)
AU (2) AU2006233345A1 (zh)
BR (1) BRPI0609299A2 (zh)
CA (1) CA2605153A1 (zh)
IL (1) IL186131A0 (zh)
MX (1) MX2007012103A (zh)
NZ (1) NZ561950A (zh)
RU (1) RU2407529C2 (zh)
WO (1) WO2006109183A1 (zh)
ZA (1) ZA200708188B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104814926A (zh) * 2015-04-08 2015-08-05 中国药科大学 一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法
CN109998991A (zh) * 2019-04-28 2019-07-12 中国药科大学 一种盐酸鲁拉西酮长效肌肉注射纳米混悬液及其制备方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP2269587A1 (en) 1999-10-29 2011-01-05 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
AU2738302A (en) 2000-10-30 2002-05-15 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
WO2005020929A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
CN101242813A (zh) * 2005-06-20 2008-08-13 依兰药物国际有限公司 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物
CA2613474A1 (en) * 2005-06-20 2007-03-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds
ES2437331T3 (es) * 2007-07-12 2014-01-10 Janssen R&D Ireland Forma cristalina de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
JP5893616B2 (ja) 2010-10-18 2016-03-23 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
RS60651B1 (sr) 2011-04-15 2020-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Nanosuspenzije leka osušene zamrzavanjem
AR106085A1 (es) * 2015-09-21 2017-12-13 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Formulaciones de olanzapina de liberación sostenida
US10646443B2 (en) 2017-03-20 2020-05-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
AU2003267788A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Novel injectable depot formulations
US7488729B2 (en) * 2002-12-04 2009-02-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
WO2005020929A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104814926A (zh) * 2015-04-08 2015-08-05 中国药科大学 一种鲁拉西酮纳米混悬剂及其制备方法
CN109998991A (zh) * 2019-04-28 2019-07-12 中国药科大学 一种盐酸鲁拉西酮长效肌肉注射纳米混悬液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ561950A (en) 2010-09-30
IL186131A0 (en) 2008-01-20
CA2605153A1 (en) 2006-10-19
JP2008538751A (ja) 2008-11-06
RU2007137846A (ru) 2009-06-20
RU2407529C2 (ru) 2010-12-27
AU2006233345A1 (en) 2006-10-19
US20080193542A1 (en) 2008-08-14
WO2006109183A1 (en) 2006-10-19
KR20070119678A (ko) 2007-12-20
EP1874268A1 (en) 2008-01-09
BRPI0609299A2 (pt) 2010-03-23
AU2010201801A1 (en) 2010-05-27
ZA200708188B (en) 2008-10-29
MX2007012103A (es) 2007-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101166514A (zh) 用于提供持续释放的纳米粒组合物的可注射储库制剂及方法
US20080305161A1 (en) Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
US20080166411A1 (en) Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
WO2006109177A1 (en) Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles
TWI410255B (zh) 阿立哌唑（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）懸浮液及冷凍乾燥調配物之製法
TWI558422B (zh) 減少奈米顆粒活性劑組成物中薄片狀聚集之技術
AU719085B2 (en) Processes of preparing or stabilising microparticles
CN1245955C (zh) 热保护微粒组合物及其最终蒸汽灭菌的方法
DK1731138T3 (en) Fine dispersion of sparingly soluble drug and the process for preparing the
JPH10508614A (ja) 飽和溶解度と溶解速度を増大させた薬剤投与用ナノ懸濁液
JP2006504733A (ja) 薬学的用途のための固体粒状抗真菌性組成物
CN101106972A (zh) 注射用纳米微粒奥氮平制剂
CN101262860A (zh) 纳米微粒对乙酰氨基酚制剂
CN101175481A (zh) 纳米颗粒免疫抑制化合物的可注射的组合物
CN1761454A (zh) 小颗粒的制备方法
AU2017261321B2 (en) Fulvestrant formulations and methods of their use
KR20170070025A (ko) 아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법
JP6063090B2 (ja) ナノ粒子状組成物およびピペラジン化合物の製剤
WO2015068105A1 (en) An improved process for manufacturing sterile ophthalmic pharmaceutical suspensions
CN112236141A (zh) 包含德拉马尼的组合物
MXPA99001691A (es) Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1117740

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20080423

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1117740

Country of ref document: HK