ES2334800T3 - Proceso para la preparacion de ziprasidona. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de la sal de hidrocloruro de ziprasidona de fórmula I, teniendo una pureza de, como mínimo, 99,9% y el contenido total de impurezas inferior al 0,1% cuando se determina por HPLC, **(Ver fórmula)** - comprendiendo el proceso: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, **(Ver fórmula)** en la que L es un grupo saliente, con 1-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina de fórmula III **(Ver fórmula)** en agua en ausencia de una base para formar una mezcla; (b) calentar la mezcla resultante desde aproximadamente 50ºC hasta la temperatura de reflujo; (c) aislar la ziprasidona de fórmula I, y (d) calentar la base obtenida en la etapa (c) en un disolvente orgánico.
Description
Proceso para la preparación de ziprasidona.
La presente invención se refiere a la
preparación de una sal de hidrocloruro de ziprasidona
sustancialmente pura.
Químicamente, la ziprasidona es
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-yl)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
que tiene la fórmula estructural I. Es indicada para el tratamiento
de la esquizofrenia. La ziprasidona está comercialmente disponible
en forma de sal de hidrocloruro.
La patente U.S. 4,831,031 da a conocer un
proceso para preparar hidrocloruro de ziprasidona, que incluye el
reflujo de
N-(1,2-bencisotiazol-3-yl)piperazina
con
5-(2-cloroetil)-6-cloro-oxindol
en metil isobutil cetona en presencia de yoduro de sodio y
carbonato de sodio durante aproximadamente 40 horas, seguido de una
purificación mediante columna cromatográfica del producto para
obtener la base de ziprasidona, que se disuelve en cloruro de
metileno y se trata con cloruro de hidrógeno etéreo para obtener la
sal de hidrocloruro de ziprasidona. La sal se lava con acetona y el
producto se seca.
La patente U.S. 5.312.925 da a conocer un
proceso para preparar hidrocloruro de ziprasidona, que incluye
calentar hasta el reflujo una mezcla de
5-(2-cloroetil)-6-cloro-oxindol
y
1-(1,2-bencisotiazol-3-yl)piperazina
en carbonato de sodio acuoso durante 14 horas, seguido por un
enfriamiento a 20ºC y filtración. El producto húmedo se resuspende
en alcohol isopropílico y se filtra, se lava con alcohol
isopropílico fresco seguido de secado al vacío para obtener la base
de ziprasidona. La base se trata posteriormente con ácido
clorhídrico acuoso en presencia de agua a una temperatura
aproximadamente de aproximadamente 60-65ºC durante 3
a 24 horas, seguido de una filtración, lavado con agua y secado al
vacío para obtener hidrocloruro de ziprasidona.
Las patentes U.S. 5.206.366 y U.S. 5.338.846 dan
a conocer un proceso para preparar base de ziprasidona, que incluye
calentar hasta reflujo una mezcla de
5-(2-cloroetil)-6-cloro-oxindol
y
1-(1,2-bencisotiazol-3-yl)piperazina
en carbonato de sodio acuoso durante 13 horas seguido de un
enfriamiento a 25ºC y filtración. El producto se resuspende en
alcohol isopropílico dos veces y posteriormente se filtra y se seca
al vacío. El producto seco se recristaliza a partir de
tetrahidrofurano para obtener base de ziprasidona que tiene una
pureza de 99,7%, medida por HPLC.
La patente U.S. 6.150.366 da a conocer un
proceso para preparar hidrocloruro de ziprasidona a partir de base
de ziprasidona recristalizada dos veces que tiene una pureza de
aproximadamente 99,7% medida por HPLC. El proceso incluye refluir
una suspensión de base de ziprasidona en tetrahidrofurano y agua
para obtener una solución transparente seguida de la adición de una
solución de ácido clorhídrico acuoso a 60-62ºC en
dos partes, enfriar la mezcla hasta 13ºC para completar la
cristalización del hidrocloruro de ziprasidona. El producto se
filtra y se lava con tetrahidrofurano frío fresco.
El enfoque de la técnica anterior para preparar
ziprasidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma no es
adecuado desde el punto de vista comercial porque el producto no se
obtiene con alta pureza y no tiene un color estable, haciendo el
enfoque comercialmente difícil de implementar. La pureza en el
presente documento se refiere a la pureza del compuesto.
Para alcanzar una alta eficiencia de reacción
para la síntesis a escala industrial de hidrocloruro de ziprasidona,
es necesario minimizar la formación de impurezas.
Los presentes inventores han encontrado que
estos problemas asociados a la técnica anterior pueden atribuirse a
la eliminación no eficaz del cloruro de hidrógeno atrapado en el
producto de la reacción. El cloruro de hidrógeno atrapado conduce a
la degradación del hidrocloruro de ziprasidona y a la formación de
impurezas, que ambas oscurecen el color y aumentan el contenido de
impurezas. Estas impurezas se han identificado en el producto como
impurezas de isopropilen ziprasidona y óxido de mesitilo.
Por lo tanto, la presente invención da a conocer
un proceso mediante el cual puede obtenerse mayor cantidad de
ziprasidona pura que tiene menos de 0,1% de impurezas para la
conversión a la sal de hidrocloruro. El hidrocloruro de ziprasidona
cuando se obtiene mediante el proceso de la presente invención tiene
un color estable y es fácil de manipular haciendo, por lo tanto, el
proceso asequible para el uso a escala comercial.
En un aspecto general se da a conocer un proceso
para la preparación de la sal de hidrocloruro de la base de
ziprasidona de fórmula I:
El proceso incluye hacer reaccionar
un compuesto de fórmula
II,
en la que L es un grupo saliente,
con
1-(1,2-bencisotiazol-3-yl)
piperazina de fórmula
III,
en agua, en ausencia de una base
para formar una mezcla, calentar la mezcla resultante desde
aproximadamente 50ºC hasta la temperatura de reflujo y aislar la
base de ziprasidona de fórmula I o una sal de la misma, y calentar
la base obtenida en un disolvente
orgánico.
El grupo saliente puede ser un grupo saliente
convencional, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi o
acetiloxi.
El proceso puede incluir el secado posterior del
producto obtenido.
El disolvente puede ser uno o más entre
alcanoles inferiores, éteres, cetonas, hidrocarburos clorados,
disolventes apróticos polares, agua o mezclas de los mismos. El
alcanol inferior puede incluir uno o más entre alcohol primario,
secundario y terciario que tienen de uno a seis átomos de carbono.
El alcanol de C1-C6 puede incluir uno o más entre
metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.
La cetona puede incluir uno o más entre acetona,
etil metil cetona, metil isobutil cetona y diisobutil cetona.
El éter puede incluir uno o ambos entre
tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Un hidrocarburo
clorado adecuado incluye uno o más entre cloroformo, diclorometano
y 1,2-dicloroetano.
El disolvente aprótico polar puede incluir uno o
más entre N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo
y N-metilpirrolidona.
Eliminar el disolvente puede incluir, por
ejemplo, una o más entre destilación, destilación al vacío,
evaporación, filtración, filtración al vacío, decantación y
centrifugación.
La ziprasidona puede recuperarse de la solución
mediante filtración, filtración al vacío, decantación o
centrifugación. El proceso puede incluir la formación posterior del
producto obtenido en una forma de dosificación terminada.
La ziprasidona puede también recuperarse de la
solución añadiendo un disolvente/segundo disolvente adicional
adecuado que provoca la precipitación de la ziprasidona
sustancialmente pura y eliminar el disolvente formado mediante
filtración, filtración al vacío, decantación o centrifugación.
El proceso puede incluir el secado posterior del
producto obtenido.
En un aspecto general, la solución puede
enfriarse antes de la filtración para obtener mejores rendimientos
de ziprasidona sustancialmente pura o una sal de la misma.
El proceso puede incluir, en particular, la
producción de ziprasidona pura que tiene una pureza mayor de 99,9%
con impurezas totales menores de 0,1%.
El aspecto fundamental da a conocer un proceso
para preparar hidrocloruro de ziprasidona. El proceso, en
particular, incluye obtener una suspensión de ziprasidona en uno o
más disolventes; poner en contacto la suspensión con cloruro de
hidrógeno; y aislar el hidrocluro de ziprasidona en forma
sustancialmente pura.
El hidrocluro de ziprasidona sustancialmente
puro producido puede utilizarse en un método para el tratamiento de
la esquizofrenia en un animal de sangre caliente, comprendiendo el
método proporcionar una composición farmacéutica al animal de
sangre caliente que incluye hidrocloruro de ziprasidona
sustancialmente puro.
Los detalles de una o más realizaciones de la
presente invención se describen más adelante en la descripción.
Otras características, objetivos y ventajas de la presente invención
serán evidentes en la descripción y reivindicaciones.
Los presentes inventores han desarrollado
procesos que incluyen preparar base de ziprasidona o una sal de la
misma haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II,
en la que L es un grupo saliente,
con
1-(1,2-bencisotiazol-3-yl)piperazina
de fórmula
III,
en agua, en ausencia de una base
para formar una mezcla, calentar la mezcla resultante desde
aproximadamente 50ºC hasta la temperatura de reflujo, y aislar la
base de ziprasidona de fórmula I, o una sal de la misma, y calentar
la base obtenida en un disolvente
orgánico.
En general, la reacción del compuesto de fórmula
II y el compuesto de fórmula III puede llevarse a cabo en agua
solamente. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en
presencia de agua y un disolvente orgánico. La mezcla de reacción
puede calentarse a una temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta
la temperatura de reflujo. El proceso puede producir la ziprasidona
que tiene una pureza mayor de 97% mediante HPLC.
En un aspecto, la masa de reacción (monitorizada
por HPLC) puede filtrarse después de que se complete la reacción.
La filtración puede realizarse a una temperatura de aproximadamente
40ºC hasta aproximadamente 100ºC.
En otro aspecto, el producto húmedo obtenido
puede suspenderse en agua desionizada, un disolvente adecuado o
ambos. El producto húmedo puede suspenderse desde temperatura
ambiente hasta una temperatura aproximadamente de 100ºC. La
suspensión puede enfriarse antes de aislarla para obtener base de
ziprasidona de fórmula I o una sal de la misma.
El grupo saliente L presente en el compuesto de
fórmula II puede ser un grupo saliente convencional conocido por un
experto en la materia, incluyendo, por ejemplo, cloro, bromo, yodo,
mesiloxi, tosiloxi o acetiloxi.
El disolvente orgánico incluye uno o más entre
alcoholes, cetonas, éteres, disolventes apróticos polares, ésteres
o mezclas de los mismos. Un alcohol adecuado incluye uno o más entre
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, isobutanol y ter-butanol.
Ejemplos de cetonas incluyen acetona, metil isobutil cetona y etil
metil cetona. Ejemplos de éteres incluyen disolventes tales como
tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Ejemplos de
disolventes apróticos polares incluyen disolventes tales como
N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y
N-metilpirrolidona. Ejemplos de ésteres incluyen
acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de isopropil. También
se contemplan las mezclas de todos estos disolventes.
Los presentes inventores además han desarrollado
un proceso para preparar hidrocloruro de ziprasidona sustancialmente
pura a partir de base de ziprasidona sustancialmente pura,
obteniendo una suspensión de ziprasidona preparada tal como se
describió anteriormente en uno o más disolventes; calentando la
suspensión para obtener una solución transparente y recuperar la
ziprasidona sustancialmente pura mediante la eliminación del
disolvente.
El término "disolvente" incluye uno o más
entre alcanoles inferiores, éteres, cetonas, hidrocarburos clorados,
disolventes apróticos polares, agua o mezclas de los mismos.
Ejemplos de alcanol incluyen los alcoholes primarios, secundarios y
terciarios que tienen de uno a seis átomos de carbono. Disolventes
de alcanoles inferiores adecuados incluyen metanol, etanol,
n-propanol e isopropanol. Ejemplos de cetonas
incluyen disolventes, tales como, acetona, etil metil cetona, metil
isobutil cetona y diisobutil cetona. Ejemplos de éteres incluyen
tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Ejemplos de
hidrocarburos clorados incluyen disolventes, tales como, cloroformo,
diclorometano y 1,2 dicloroetano. Un disolvente aprótico polar
adecuado incluye uno o más entre
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido acetonitrilo
y N-metilpirrolidona. También se contemplan las
mezclas de todos estos
disolventes.
disolventes.
La solución de ziprasidona en un disolvente
puede obtenerse mediante disolución, suspensión, agitación o una
combinación de los mismos. La solución de ziprasidona puede
obtenerse calentando el disolvente. Puede calentarse desde
aproximadamente 40ºC hasta la temperatura de reflujo. La solución de
ziprasidona puede también obtenerse añadiendo agua y
calentando.
El disolvente puede eliminarse de la solución
mediante una técnica que incluye, por ejemplo, destilación,
destilación al vacío, evaporación, filtración, filtración al vacío,
decantación y centrifugación.
En un aspecto, la solución puede enfriarse antes
de la filtración para obtener mejores rendimientos. El producto
obtenido puede además o adicionalmente secarse para lograr los
valores de humedad deseados. Por ejemplo, el producto puede además
o adicionalmente secarse en un secador de bandejas, secador al vacío
y/o en un secador de lecho fluidizado.
La base de ziprasidona sustancialmente pura
tiene una pureza de más del 99,9% con un total de impurezas menor
del 0,1% medida por HPLC.
Los presentes inventores también han
desarrollado un proceso para preparar hidrocloruro de ziprasidona
sustancialmente puro, obteniendo una suspensión de ziprasidona
preparada tal como se describe anteriormente, en uno o más
disolventes, poniendo en contacto la solución con cloruro de
hidrógeno para formar un sólido; aislando el hidrocloruro de
ziprasidona en forma sustancialmente pura. Los presentes inventores
también han desarrollado composiciones farmacéuticas que contienen
hidrocloruro de ziprasidona esencialmente puro, en mezcla con uno o
más diluyentes, portadores y/o excipientes farmacéuticos sólidos o
líquidos.
El disolvente orgánico puede incluir uno o más
hidrocarburos clorados, hidrocarburos aromáticos, disolventes
polares apróticos, éteres, cetonas, alcoholes inferiores o mezclas
de los mismos. Entre los ejemplos de hidrocarburos clorados se
incluyen cloruro de metileno, cloroformo y cloruro de etileno. Entre
los ejemplos de hidrocarburos aromáticos se incluyen disolventes
tales como tolueno, xileno y toluenos sustituidos. Un disolvente
polar aprótico incluye uno o más entre acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y dimetilsulfóxido. Entre los
ejemplos de éteres se incluyen tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, dietil éter, isopropil éter y metil
ter-butil éter. Entre los ejemplos de cetonas se
incluyen disolventes tales como acetona, etil metil cetona,
diisobutil cetona y metilisobutilcetona. Entre los alcoholes
inferiores adecuados se incluyen metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol y ter-butanol. También se contemplan
mezclas de todos estos disolventes.
En general, se puede añadir cloruro de hidrógeno
a una suspensión de ziprasidona en un disolvente adecuado. De
manera alternativa, se puede añadir cloruro de hidrógeno en la
última etapa para la preparación de ziprasidona esencialmente pura
como base y se puede aislar directamente hidrocloruro de ziprasidona
en forma sustancialmente pura.
El cloruro de hidrógeno utilizado en la
formación de la sal puede estar en solución acuosa o en forma
gaseosa. La solución acuosa de cloruro de hidrógeno está disponible
comercialmente. El cloruro de hidrógeno gaseoso se puede obtener
comercialmente o se puede preparar mediante métodos conocidos en la
técnica. El cloruro de hidrógeno gaseoso se puede disolver en un
disolvente adecuado.
La base de ziprasidona se puede tratar con
cloruro de hidrógeno en presencia de un disolvente orgánico a una
temperatura desde aproximadamente 50ºC hasta la temperatura de
reflujo.
El aislamiento de hidrocloruro de ziprasidona en
la forma sustancialmente pura incluye uno o más entre lavado,
cristalización, precipitación, enfriamiento, filtración, filtración
al vacío, decantación y centrifugación.
El producto húmedo se puede lavar con agua y/o
un disolvente orgánico adecuado, que incluye, por ejemplo,
alcanoles C1-C6, éteres, disolventes apróticos
polares o mezclas de los mismos. El producto se puede lavar hasta
que los lavados estén libres de acidez. Dichos lavados se pueden
llevar a cabo mientras el producto está en la centrífuga o en un
filtro adecuado o en un recipiente de reacción. El lavado del
producto se puede llevar a cabo a una temperatura menor utilizando
disolventes de lavado pre-enfriados, tal como se ha
mencionado anteriormente. Entre los ejemplos de disolventes polares
apróticos se incluyen N,N-dimetilformamida,
1,4-dioxano, acetonitrilo, tetrahidrofurano y
N,N-dimetilacetamida. Entre los ejemplos de
alcanoles se incluyen metanol, etanol, n-propanol,
alcohol isopropílico y t-butanol. Entre los éteres
adecuados se incluyen uno o más entre dietil éter, diisopropil
éter, metil t-butil éter y éter de petróleo.
Después de asegurar la completa eliminación de
la acidez atrapada, el producto es aislado y opcionalmente secado
al vacío a aproximadamente 35 a 55ºC para obtener hidrocloruro de
ziprasidona.
El proceso produce hidrocloruro de ziprasidona
sustancialmente puro que tiene una pureza de más del 99,9% con
impurezas totales inferiores al 0,1%.
El hidrocloruro de ziprasidona sustancialmente
puro resultante se puede formular en formas de dosificación
ordinarias tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, pastillas,
soluciones, etc. En estos casos, los medicamentos se pueden
preparar mediante métodos convencionales con excipientes
farmacéuticos convencionales.
Las composiciones incluyen formas de
dosificación adecuadas para administración oral, bucal, rectal y
parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular y oftálmica). Las
formas de dosificación oral pueden incluir formas de dosificación
sólidas, tales como polvo, tabletas, cápsulas, supositorios, sobres
y pastillas, así como suspensiones líquidas, emulsiones, pastas y
elixires. Las formas de dosificación parenteral pueden incluir
infusiones intravenosas, soluciones estériles para administración
intramuscular, subcutánea o intravenosa y polvos secos para ser
reconstituidos con agua estéril para administración parenteral.
La forma sustancialmente pura de hidrocloruro de
ziprasidona se puede administrar para el tratamiento de
esquizofrenia en un animal de sangre caliente.
Para los propósitos de este documento, un animal
de sangre caliente es un miembro del reino animal que posee un
mecanismo homeostático e incluye mamíferos y aves.
La presente invención se ilustra a continuación
mediante los ejemplos siguientes que se aportan sólo como ejemplos
de la presente invención. Los ejemplos 1-3 y 6
muestran la preparación de la base de ziprasidona que se utiliza
para la preparación de hidrocloruro de ziprasidona según la presente
invención. Los ejemplos 4, 5 y 7 muestran la preparación de
hidrocloruro de ziprasidona.
\newpage
Ejemplo
1
Se añadieron a agua desionizada (2,0 L)
5-(2-cloroetil)-6-clorooxindol
(100 g) y
1-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina
(210 g) a 30-35ºC. La mezcla se calentó lentamente
bajo agitación a 98-100ºC durante
60-80 minutos. La masa resultante se agitó durante
10-15 horas a 98-100ºC. La torta
húmeda obtenida de esta manera se suspendió en agua desionizada
(2,0 L) y se calentó a 90-95ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 30 minutos. La suspensión sólida se filtró a
90-95ºC. Se añadió además alcohol isopropílico (1,5
L) a la torta húmeda y se agitó durante 2 horas a
30-35ºC. Los sólidos se filtraron y se lavaron con
alcohol isopropílico (500 ml) y se secaron al vacío a
50-55ºC durante 7-8 horas hasta que
el contenido de humedad no era más del 1,0% p/p.
Rendimiento: 145 g (82%)
Pureza: mayor de 97,0% por HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a agua desionizada (1,5 L)
5-(2-bromoetil)-6-clorooxindol
(75 g) y
1-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina
(132 g) a 30-35ºC. La mezcla se calentó lentamente
bajo agitación a 98-100ºC durante
60-80 minutos. La masa resultante se agitó durante
4-5 horas a 98-100ºC. Después de
completarse la reacción que se monitorizó mediante HPLC, el
material sólido suspendido se filtró a 98-100ºC. La
torta húmeda obtenida de esta manera se suspendió en agua
desionizada (1,5 L) y se calentó a 90-95ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. La suspensión sólida
se filtró a 90-95ºC. Se añadió además alcohol
isopropílico (1,5 L) a la torta húmeda y la masa resultante se
calentó hasta reflujo y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Además,
la masa se enfrió hasta 30-35ºC y se agitó durante
2 horas a 30-35ºC. Los sólidos se filtraron y se
lavaron con alcohol isopropílico (75 ml) y se secaron al vacío a
50-55ºC durante 7-8 horas hasta que
el contenido de humedad no era más del 1,0% p/p.
Rendimiento: 96,5 g (85%)
Pureza: mayor de 97,0% por HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a agua desionizada (1,5 L)
5-(2bromoetil)-6-clorooxindol (75 g)
y
1-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina
(132 g) a 30-35ºC. La mezcla se calentó lentamente
bajo agitación a 98-100ºC durante
60-80 minutos. La masa resultante se agitó durante
4-5 horas a 98-100ºC. Después de
completarse la reacción que se monitorizó mediante HPLC, el
material sólido suspendido se filtró a 98-100ºC. La
torta húmeda obtenida de esta manera se suspendió en agua
desionizada (1,5 L) y se calentó a 90-95ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. La suspensión sólida
se filtró a 90-95ºC. Se añadió además alcohol
isopropílico (1,5 L) a la torta húmeda y la masa resultante se
calentó hasta reflujo y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Además,
la masa se enfrió hasta 30-35ºC y se agitó durante
2 horas a 30-35ºC. Los sólidos se filtraron y se
lavaron con alcohol isopropílico (75 ml) y se secaron al vacío a
50-55ºC durante 7-8 horas hasta que
el contenido de humedad no era más del 1,0% p/p.
El producto obtenido de esta manera se suspendió
en tetrahidrofurano (2,37 L) y se calentó hasta reflujo a
65-67ºC. La masa resultante se mantuvo en reflujo
durante 10-15 minutos. Se añadió agua desionizada
(190 ml) a 65-67ºC y se volvió a agitar en reflujo
a 65-67ºC durante 15-20 minutos
hasta obtener una solución transparente. Se añadió carbón activado
(9,5 g) a la solución transparente a 65-67ºC con
agitación durante 1 hora a 65-67ºC. La masa de
reacción se filtró al vació mientras estaba caliente a través de un
lecho de celite a 65-67ºC. El lecho de celite se
lavó con tetrahidrofurano (190 ml). El disolvente se recuperó al
vacío a 50-55ºC dejando atrás aproximadamente 78 ml
de la masa de reacción. La suspensión resultante se enfrió
lentamente bajo agitación hasta 35ºC y se mantuvo durante 30
minutos adicionales. Además, se enfrió hasta 3-5ºC y
se mantuvo durante 2 horas bajo agitación a 3-5ºC.
El sólido separado se filtró y la torta húmeda fue lavada en
suspensión con alcohol isopropílico (285 ml). A continuación, el
producto se secó al vacío a 50-55ºC durante
7-8 horas hasta que la humedad fue inferior
al
0,5% p/p.
0,5% p/p.
Rendimiento: 67 g (71%)
Pureza: mayor de 99,75% por HPLC
Impureza: impurezas totales no superiores al
0,25% por HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
A la base de ziprasidona sustancialmente pura
(100 g) se añadió diclorometano (2,0 L) y se agitó durante
15-20 minutos a 30-35ºC. A ésta se
añadió solución etérea de cloruro de hidrógeno (95,7 ml) durante un
periodo de 5-10 min a 30-35ºC bajo
agitación. La suspensión fue además agitada durante
17-20 horas a 32-35ºC y los sólidos
separados se filtraron al vacío y atmósfera de nitrógeno a
32-35ºC. El sólido húmedo se lavó con dietil éter
(100 ml). La torta húmeda obtenida de esta manera se suspendió en
acetona (500 ml) a 30-35ºC y se agitó durante
15-20 minutos a 30-35ºC. El sólido
se filtró, se lavó con acetona (0,2 L) y se secó al vacío a
55-60ºC durante 12-15 horas hasta
que el contenido de humedad no era más del 0,5% p/p.
Rendimiento: 105 g (94%)
Contenido de humedad por Karl Fisher: menos del
0,5% p/p
Pureza: mayor de 99,9% por HPLC
Impureza: impurezas totales no superiores al
0,1% por HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
A la base de ziprasidona sustancialmente pura
(100 g) se añadió diclorometano (2,0 L) y se agitó durante
15-20 minutos a 30-35ºC. A ésta se
añadió solución etérea de cloruro de hidrógeno (95,7 ml) durante un
periodo de 5-10 min a 30-35ºC bajo
agitación. La suspensión fue además agitada durante
17-20 horas a 32-35ºC y los sólidos
separados se filtraron al vacío y atmósfera de nitrógeno a
32-35ºC. El sólido húmedo se lavó con dietil éter
(100 ml) y se suspendió en agua (500 ml) a 20-25ºC.
Se agitó durante 30 minutos a 20-25ºC. La masa se
filtró y se resuspendió en agua (500 ml) y después de agitar
durante aproximadamente 1 hora, la torta se filtró y se lavó con
una mezcla pre-enfriada de agua e isopropanol (2x250
ml, 1:0,25). Los lavados se encontraron que estaban libres de
acidez (pH de aproximadamente 7). El producto obtenido se secó al
vacío a 55-60ºC durante 12-15 horas
hasta que el contenido de humedad era inferior al 0,5% p/p.
Rendimiento: 105 g (94%)
Contenido de humedad por Karl Fisher: menos del
0,5% p/p
Pureza: mayor de 99,9% por HPLC
Impureza: impurezas totales no superiores al
0,1% por HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a agua desionizada (4,0 L)
5-(2-cloroetil)-6-clorooxindol
(200 g) y
1-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina
(419,8 g) a 30-35ºC. La mezcla se calentó
lentamente bajo agitación a 98-100ºC durante
60-90 minutos. La masa resultante se agitó durante
12-15 horas a 98-100ºC. Después de
completarse la reacción que se monitorizó mediante HPLC, el
material sólido suspendido se filtró a 98-100ºC. La
torta húmeda obtenida de esta manera se suspendió en agua
desionizada (4,0 L) y se calentó a 90-95ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. La suspensión sólida
se filtró a 90-95ºC. Se añadió además alcohol
isopropílico (3,0 L) a la torta húmeda y la masa resultante se
calentó hasta reflujo y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Además,
la masa se enfrió hasta 30-35ºC y se agitó durante
1 hora a 30-35ºC. Los sólidos se filtraron y se
lavaron con alcohol isopropílico (1,0 L) y se secaron al vacío a
50-55ºC durante 10-12 horas hasta
que el contenido de humedad no era más del 1,0% p/p.
El producto obtenido de esta manera se suspendió
en tetrahidrofurano (7,3 L) y agua desionizada (580 ml) y se
calentó hasta reflujo a 65-67ºC. La masa resultante
se mantuvo en reflujo durante 10-15 minutos a
65-67ºC y se volvió a agitar en reflujo a
65-67ºC durante 40-45 minutos hasta
obtener una solución transparente. Se añadió carbón activado (29 g)
a la solución transparente a 65-67ºC con agitación
durante 1 hora a 65-67ºC. La masa de reacción se
filtró al vació mientras estaba caliente a través de un lecho de
celite a 65-67ºC. El lecho de celite se lavó con
tetrahidrofurano (580 ml). El disolvente se recuperó al vacío a
50-55ºC dejando atrás aproximadamente 2,2 L de la
masa de reacción. La suspensión resultante se enfrió lentamente bajo
agitación hasta 35ºC y se mantuvo durante 2 horas bajo agitación.
El sólido separado se filtró y la torta húmeda fue lavada en
suspensión con alcohol isopropílico (870 ml). A continuación, el
producto se secó al vacío a 50-55ºC durante
7-8 horas hasta que la humedad fue inferior al 0,5%
p/p.
Rendimiento: 267 g (68%)
Pureza: 99,96% por HPLC
Impureza: impureza simple conocida o no conocida
0,03% por HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
A la base de ziprasidona sustancialmente pura
(100 g) se añadió diclorometano (2,0 L) y se agitó durante
15-20 minutos a 25-30ºC. A las
mezclas obtenidas de esta manera se les añadió solución etérea de
cloruro de hidrógeno (135 ml) durante un periodo de
5-10 min a 25-30ºC bajo agitación.
La suspensión fue además agitada durante 17-20
horas a 25-30ºC y los sólidos separados se filtraron
al vacío y atmósfera de nitrógeno a 30-35ºC. El
sólido húmedo se lavó con dietil éter (100 ml). La torta húmeda se
suspendió en agua (500 ml) a 20-25ºC y se agitó
durante 30 minutos a 20-25ºC. La masa se filtró y se
resuspendió en agua (500 ml) y después de agitar durante
aproximadamente 1 hora, la torta se filtró y se resuspendió en agua
(500 ml) y después de agitar durante aproximadamente 1 hora, se
filtró y la torta se lavó con una mezcla
pre-enfriada de agua e isopropanol (2x250 ml,
1:0,25). Los lavados se encontraron que estaban libres de acidez (pH
de aproximadamente 7). El producto obtenido se secó al vacío a
55-60ºC durante 12-15 horas hasta
que el contenido de humedad era inferior al 0,5% p/p.
Rendimiento: 105 g (94%)
Contenido de humedad por Karl Fisher: menos del
0,5% p/p
Pureza: mayor de 99,91% por HPLC
Impureza: isopropileno zipradsidona 0,09% por
HPLC
Claims (13)
1. Proceso para la preparación de la sal de
hidrocloruro de ziprasidona de fórmula I, teniendo una pureza de,
como mínimo, 99,9% y el contenido total de impurezas inferior al
0,1% cuando se determina por HPLC,
- comprendiendo el proceso:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II,
en la que L es un grupo saliente,
con
1-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina
de fórmula
III
en agua en ausencia de una base
para formar una
mezcla;
(b) calentar la mezcla resultante desde
aproximadamente 50ºC hasta la temperatura de reflujo;
(c) aislar la ziprasidona de fórmula I, y
(d) calentar la base obtenida en la etapa (c) en
un disolvente orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
el grupo saliente L en la etapa (a) se selecciona del grupo que
comprende cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi o acetiloxi.
3. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
el disolvente en la etapa (d) comprende uno o más entre alcanol
C_{1} a C_{6}, éter, cetona, hidrocarburo clorado, disolvente
aprótico polar, agua o mezclas de los mismos.
4. Proceso, según la reivindicación 3, en el que
el alcanol C_{1} a C_{6} comprende uno o más entre metanol,
etanol, n-propanol e isopropanol.
5. Proceso, según la reivindicación 3, en el que
el éter comprende uno o ambos entre tetrahidrofurano y
1,4-dioxano.
6. Proceso, según la reivindicación 3, en el que
la cetona comprende uno o más entre acetona, etil metil cetona,
metil isobutil cetona y diisobutilcetona.
7. Proceso, según la reivindicación 3, en el que
el hidrocarburo clorado comprende uno o más entre cloroformo,
diclorometano y 1,2-diclorometano.
8. Proceso, según la reivindicación 3, en el que
el disolvente aprótico polar comprende uno o más entre
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo
y N-metilpirrolidona.
9. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
la base se calienta en un disolvente orgánico desde aproximadamente
40ºC hasta la temperatura de reflujo en la etapa (d).
10. Proceso, según la reivindicación 1, que
comprende poner en contacto la base de ziprasidona obtenida en la
etapa (d) con cloruro de hidrógeno en un disolvente para formar un
sólido.
11. Proceso, según la reivindicación 10, en el
que el disolvente se selecciona entre el grupo que comprende
alcanoles C_{1} a C_{6}, hidrocarburos clorados, hidrocarburos
aromáticos, disolventes apróticos polares, éteres, cetonas, y
mezclas de los mismos.
12. Proceso, según la reivindicación 10, en el
que el sólido se lava con agua, disolvente aprótico polar, alcanol
C_{1} a C_{6}, éter o mezclas de los mismos antes del
aislamiento.
13. Proceso, según la reivindicación 10, en el
que el sólido se lava hasta que los lavados están libres de
cualquier acidez.
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