ES2356840T3 - Procedimiento para la preparación de meloxicam de pureza elevada y de la sal potásica de meloxicam. - Google Patents
Procedimiento para la preparación de meloxicam de pureza elevada y de la sal potásica de meloxicam. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2356840T3 ES2356840T3 ES05823064T ES05823064T ES2356840T3 ES 2356840 T3 ES2356840 T3 ES 2356840T3 ES 05823064 T ES05823064 T ES 05823064T ES 05823064 T ES05823064 T ES 05823064T ES 2356840 T3 ES2356840 T3 ES 2356840T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- meloxicam
- formula
- methyl
- potassium salt
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 13
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- PLLFPTGCMGZLPS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-2-methyl-5-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)NCC)=C(O)C2=C1C1=NC=C(C)S1 PLLFPTGCMGZLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- -1 isopropyl ester Chemical class 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- HCBYBSNVNNNJFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SN(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 HCBYBSNVNNNJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- IZBZAOZGNNQKPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyl-3-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamoyl]-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-4-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 IZBZAOZGNNQKPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMNECAIZNOYOW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)N)=CC2=C1 YSMNECAIZNOYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 1
- RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(O)=O)N(C)SC2=C1 RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JIKXYVGBXVVTNJ-UHFFFAOYSA-N O.[K].OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 Chemical compound O.[K].OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 JIKXYVGBXVVTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUOSHJTMPKNJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SN(C)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 MMUOSHJTMPKNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000013409 limited attention Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de Fórmula (II) de pureza elevada, que comprende a. disolver la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la solución resultante con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando el meloxicam; o b. transformar el producto en bruto meloxicam en la sal potásica monohidratada de meloxicam cristalina de Fórmula (I), disolviendo dicha sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la sal potásica disuelta de meloxicam con un ácido orgánico o inorgánico, seguido por la cristalización del meloxicam de Fórmula (II); o c. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula general (III) en la que R es metilo, etilo o isopropilo con 2-amino-5-metil-tiazol de Fórmula (IV) transformando el meloxicam resultante de Fórmula (II) en su sal potásica, separando las impurezas insolubles de la solución acuosa o acuosa-orgánica de dicha sal potásica de meloxicam, tratando dicha solución con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando el meloxicam.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (II),
5
conocido también por la denominación común internacional meloxicam y su sal potásica monohidratada de Fórmula (I)
en pureza elevada.
ANTECEDENTES TÉCNICOS DE LA INVENCIÓN 10
El meloxicam pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Ejerce su efecto farmacológico mediante la inhibición del sistema enzimático de la ciclooxigenasa (COX), que tiene una función significativa en el desarrollo de los procesos inflamatorios. La importancia medicinal de meloxicam consiste en que el meloxicam inhibe selectivamente la enzima COX-2. Este fenómeno produce efectos menos desfavorables durante el periodo de medicación. Se descubrió que la probabilidad del desarrollo de efectos desfavorables 15 relacionados con el riñón o gastrointestinales es significativamente inferior durante el tratamiento usando meloxicam que en los casos en los que se administran diferentes inhibidores de COX no selectivos.
Los procedimientos para la preparación de meloxicam se han dado a conocer en la patente europea nº 2482. Según el primer procedimiento, una forma activada del ácido 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxílico de Formula (III), 20
tal como su éster metílico, etílico o isopropílico (en el que el significado del grupo R en la Fórmula (III) es metilo, etilo o isopropilo, respectivamente) se hace reaccionar con 2-amino-5-metil-tiazol de Fórmula (IV)
a alta temperatura. Durante esta reacción, se forman también sus productos con estructura química similar 25 a meloxicam y algún residuo asfáltico, por lo tanto se necesita más purificación del producto en bruto. Los disolventes utilizados con más frecuencia para la recristalización del meloxicam en bruto son dicloroetano y diclorometano. El procedimiento mencionado anteriormente adolece del inconveniente de que se utilizan disolventes tóxicos y costosos, que son perjudiciales también para el medio ambiente. Durante el secado posterior, debe asegurarse que la concentración del disolvente residual en el principio activo acabado no exceda de la 30
concentración umbral fijada por las autoridades sanitarias y las farmacopeas. A la temperatura de secado, tiene lugar además la descomposición térmica del principio activo. La utilización de disolventes orgánicos halogenados requiere una exhaustiva experimentación analítica, porque la concentración de disolvente residual debe determinarse en mediciones analíticas costosas.
En el segundo procedimiento conocido, el átomo de nitrógeno del anillo 2H-1,2-benzotiazina se metila 5 utilizando ya sea el yoduro de metilo muy costoso o el sulfato de dimetilo sumamente tóxico. Debido a su bajo rendimiento y a los altos costes de producción, este procedimiento no se utiliza a escala industrial.
Se descubrió que cuando se utilizan los procedimientos mencionados anteriormente, el subproducto 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V),
10
en la que el grupo alquilo corresponde igual que el grupo R en el compuesto de partida de Fórmula (III), es decir metilo, etilo o isopropilo, se forma en una cantidad del 1 al 20% en peso. Los compuestos de Fórmula (V) son compuestos cristalinos, poco solubles en disolventes orgánicos y que presentan su punto de fusión superior a 250ºC, las impurezas de la Fórmula (V) pueden eliminarse parcialmente filtrando la solución caliente del producto en bruto meloxicam. Sin embargo, una fracción disuelta de los compuestos de Formula (V) que totalizan una 15 pequeña décima parte por ciento cristalizan conjuntamente con meloxicam durante el enfriamiento, por lo tanto los compuestos de Fórmula (V) aparecen en el principio activo farmacéutico final como impurezas. Se observó que los compuestos de Fórmula (V) se producen en mayor cantidad (del 10 al 20% en peso), si el compuesto de Fórmula (III) se utiliza como material de partida en la que R es metilo. La cantidad más pequeña del compuesto de Fórmula (V) se produce en el caso en que R es isopropilo en el compuesto de partida de Fórmula (III). Según las 20 especificaciones de las farmacopeas, la concentración umbral de los compuestos de Fórmula (V) es del 0,1% en peso, lo que podría conseguirse solamente después de recristalizar el producto en bruto varias veces en diclorometano.
La solicitud de patente US nº 20030109701 da a conocer procedimientos para la preparación de varias formas polimórficas de meloxicam disolviendo meloxicam en solución de hidróxido sódico preparada en agua o en 25 la mezcla de agua y un disolvente orgánico, acidificando posteriormente la solución de sal sódica de meloxicam, sedimentando de este modo meloxicam exento de su sal sódica. De esta manera se obtienen diferentes modificaciones cristalinas de meloxicam, dependiendo de las condiciones utilizadas durante la disolución y precipitación. Posteriormente, la forma polimórfica obtenida en el procedimiento descrito anteriormente se convierte en la forma polimórfica I farmacéuticamente aceptable. 30
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El objetivo de la investigación consiste en desarrollar un procedimiento para la preparación de meloxicam de pureza elevada adecuado como ingrediente farmacéutico activo y estando dicho meloxicam de pureza elevada esencialmente exento de la impureza 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en la que el significado de alquilo es metilo, etilo o isopropilo. 35
El objetivo anterior se consigue según la presente invención.
Sorprendentemente se ha descubierto que la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) puede cristalizarse en solución acuosa con pureza excepcionalmente alta, permitiendo de este modo la purificación de meloxicam en bruto.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de 4-40 hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de Fórmula (II) de gran pureza, que comprende
(a) disolver la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la solución resultante con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando meloxicam; o 45
(b) transformar el producto en bruto meloxicam en la sal potásica monohidratada de meloxicam cristalina de Fórmula (I), disolviendo dicha sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, retirando las impurezas insolubles y tratando la sal potásica disuelta de meloxicam con un ácido orgánico o inorgánico y seguida de cristalización de meloxicam de Fórmula (II); o 50
(c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general (III), en la que R es metilo, etilo o isopropilo con 2-amino-5-metiltiazol de Fórmula (IV), transformando el meloxicam resultante de Fórmula (II) en su sal potásica, separando las impurezas insolubles de la solución acuosa o acuosa-orgánica de dicha sal potásica de meloxicam, tratando dicha solución con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando meloxicam. 5
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de la sal potásica de meloxicam de Fórmula (I), haciendo reaccionar meloxicam de Fórmula (II) con hidróxido potásico o carbonato potásico disuelto en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico y si se desea, cristalizar la sal potásica monohidratada de meloxicam del compuesto de Fórmula (I) así formado.
En el procedimiento mencionado anteriormente dirigido a la preparación de la sal potásica de meloxicam 10 de Fórmula (I) o de su monohidrato, la cantidad molar de hidróxido potásico o carbonato potásico es 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente 4 a 5 equivalentes molares de la cantidad molar de meloxicam.
Si se desea, alguno de los procedimientos puede realizarse en agua o en la mezcla de agua y otro disolvente. Como disolvente orgánico, puede utilizarse un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol, preferentemente etanol. 15
En las variantes a) a c) del procedimiento mencionado anteriormente, meloxicam de Fórmula (II) sedimenta exento de su sal potásica disuelta en agua o en la mezcla de agua y de otro disolvente orgánico mediante tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico. Dicho tratamiento ácido se lleva a cabo mezclando la sal potásica de meloxicam de Fórmula (I) con ácido concentrado o una solución acuosa del mismo. Los ácidos adecuados incluyen cualquier ácido mineral u orgánico, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido 20 tartárico o ácido acético.
El tratamiento ácido puede llevarse a cabo preferentemente bajo el control de la acidez (valor de pH) de la solución de la sal potásica de meloxicam de Fórmula (I). El tratamiento ácido continúa hasta pH 3 a 6, preferentemente hasta que se alcanza pH 6.
Según un aspecto más de la presente invención; se proporciona 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-25 1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de Fórmula (II) que tiene una concentración inferior a 0,1% en peso de 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en la que el grupo R alquilo de Fórmula (V) es metilo, etilo o isopropilo, con tal que la concentración de 4-hidroxi-2-metil-N-etil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido, no sea superior al 0,009% en peso. 30
La invención se refiere además a la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I), preferentemente en la que dicha sal está esencialmente exenta de 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en la que alquil (grupo R en la Fórmula (V)) es metilo, etilo o isopropilo.
Según un aspecto más de la presente invención; se proporcionan preparaciones farmacéuticas que 35 comprenden la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) como principio activo y uno o más vehículos o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, preferentemente en estado purificado en el que dicha sal está sustancialmente exenta de 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en la que alquil (grupo R en Fórmula (V)) es metilo, etilo o isopropilo.
La invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas que comprenden meloxicam de pureza 40 elevada de Fórmula (II) como principio activo y uno o más vehículos o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, en las que el principio activo meloxicam está sustancialmente exento de 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en la que alquil (grupo R en Fórmula (V)) es metilo, etilo o isopropilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 45
Los ácidos orgánicos y los fenoles forman sales con metales, que normalmente son muy solubles en agua. Este fenómeno se aprovecha con frecuencia para la purificación de dichos compuestos disolviendo el producto en un medio alcalino acuoso y retirando las impurezas alcalinas y orgánicas insolubles en agua por filtración o extracción con un disolvente inmiscible adecuado.
Es conocido según la situación actual de la tecnología que las sales potásicas cristalizan menos fácilmente 50 y tienen mayor solubilidad en agua y en disolventes orgánicos que las sales de sodio. Las sales de potasio pueden ser higroscópicas, por lo tanto dichas sales se aíslan preferentemente de su solución en disolventes orgánicos.
La preparación de la sal sódica de meloxicam se da a conocer en el Ejemplo 2 de la patente europea nº 2482. La solución metanólica de meloxicam se mezcla con aproximadamente la cantidad equimolar de metilato sódico, la mezcla de reacción se evapora a sequedad, la sal sódica se pone en suspensión en la mezcla de 55 acetona- éter y se filtra.
La solicitud de patente US nº 20030109701 da a conocer la preparación de la sal sódica de meloxicam disolviendo meloxicam en solución acuosa orgánica de hidróxido de sodio.
Aunque según la situación actual de la tecnología, entre las sales alcalinas de meloxicam, se menciona también la sal potásica, no existe ninguna descripción de la preparación de la sal potásica de meloxicam en forma sólida y no pueden encontrarse datos con respecto a su estabilidad, solubilidad y pureza. Según la situación actual 5 de la tecnología, las sales preparadas a partir de meloxicam y las bases inorgánicas u orgánicas se preparan exclusivamente con objeto de aumentar la solubilidad de meloxicam.
Según la situación actual de la tecnología, no existe ninguna descripción de la preparación de meloxicam en forma de pureza elevada o de su purificación a través de su sal formada con una base inorgánica u orgánica.
Se ha descubierto muy sorprendentemente, que la sal potásica de meloxicam de Fórmula (I) puede 10 aislarse fácilmente en la forma monohidratada especialmente pura procedente de la solución del producto en bruto preparado con agua, o si se desea, con disolventes orgánicos acuosos, aún en el caso en que la impureza de Fórmula (V) está presente en la cantidad aproximadamente del 20% en peso.
La ventaja de la preparación de la sal potásica de Fórmula (I) consiste en que de esta manera las impurezas de Fórmula (V) así como de otros contaminantes alcalinos insolubles pueden ser eliminadas 15 completamente o muy fácilmente del producto en bruto.
A pesar del hecho de que los compuestos de Fórmula (V) contienen un grupo hidróxido aromático, no forman sales con los metales alcalinos, por lo tanto son insolubles en la solución acuosa alcalina y pueden retirarse de la sal potásica de meloxicam por filtración. La pequeña cantidad de impurezas presentes en la superficie de la sal potásica monohidratada de meloxicam cristalina sólida de Fórmula (II), incluyendo los vestigios de los 20 compuestos de Fórmula (V) pueden retirarse simplemente lavando con un disolvente apropiado, ya que la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) es prácticamente insoluble en disolventes orgánicos, por ejemplo, en acetato de etilo.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de la sal potásica monohidratada de meloxicam cristalina de pureza elevada de Fórmula (I). En la primera etapa, se 25 produce meloxicam partiendo del compuesto de Fórmula (III), en la que el compuesto R es metil, que se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula (IV). En este procedimiento, un subproducto de Fórmula (V), en el que el significado de R que es metil, se produce en una cantidad del 10 al 15% en peso. El producto en bruto se disuelve en hidróxido de potasio acuoso o solución de carbonato de potasio a la temperatura entre 50 y 60ºC, las impurezas insolubles en el disolvente alcalino acuoso se retiran por filtración o centrifugación, la solución transparente se 30 enfría y la sal potásica monohidratada de meloxicam de pureza elevada, cristalina, de Fórmula (I) se aísla por filtración o centrifugación.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para transformar la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en meloxicam de pureza elevada. La sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) se disuelve en agua o en una mezcla de agua y un disolvente 35 orgánico, se filtra la solución, se acidifica el filtrado mediante solución ácido acuosa y se enfría. Posteriormente se recoge el meloxicam cristalino, se lava y se seca.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la producción de la forma polimórfica I de meloxicam de pureza elevada. La sal potásica de la Fórmula (I) se disuelve en agua a una temperatura entre 50 y 60ºC, se filtra la solución acuosa y la solución amarilla se acidifica hasta pH 6 utilizando 40 solución ácida concentrada, se enfría la solución y la forma polimórfica I de meloxicam cristalina precipitada se aísla por centrifugación o filtración.
La ventaja del procedimiento según la presente invención consiste en que el único solvente utilizado durante el proceso de purificación es el agua, por lo tanto es necesario eliminar los restos de disolvente orgánico del producto. A la acidez (valor de pH) dada anterior el producto es casi insoluble en agua, por lo tanto el 45 rendimiento es casi cuantitativo. Durante el procedimiento descrito anteriormente, la tensión térmica del producto y la descomposición térmica del mismo es mínima, lo que permite la producción de producto de gran pureza. El procedimiento descrito anteriormente no implica productos químicos peligrosos, por lo tanto presenta ventajas desde el punto de vista medioambiental. La utilización del proceso descrito anteriormente produce también una reducción de costos significativa. 50
El concepto inventivo anterior según la presente invención puede aplicarse más generalmente. Entre los ésteres de Fórmula (III) el éster metílico es el más económico y se produce a gran escala. Sin embargo, dicho éster metílico de Fórmula (III), en la que R es metil, ha recibido solamente atención limitada durante la producción de meloxicam, debido al hecho de que el subproducto de Fórmula (V) en la que R es metil, se produce durante la reacción de amidación en una cantidad significativa, de aproximadamente 10 a 15% en peso, que podría no 55 retirarse por cristalización. Utilizando el procedimiento según la presente invención, pueden purificarse los productos en bruto contaminados que contienen grandes cantidades mencionadas anteriormente del compuesto de Fórmula (V) en la que R es metilo. De esta manera ha sido posible utilizar el éster metílico más económico de Fórmula (III), en la que R es metilo, en lugar de éster isopropílico de Fórmula (III), en la que R es isopropilo.
La preparación del meloxicam en bruto de Fórmula (II) se realiza según la situación actual de la tecnología haciendo reaccionar un éster de Fórmula (III) en la que R es metilo, etilo o isopropilo y 2-amino-5-metil-tiazol de Fórmula (IV) en disolventes con un punto de ebullición alto, por ejemplo, en clorobenceno, decalina o xileno, preferentemente, en xileno. La reacción tiene lugar al punto de ebullición de la mezcla de reacción, a la temperatura entre aproximadamente 130 y aproximadamente 170ºC. El tiempo de reacción es normalmente de 12 a 24 horas. 5 Además, del producto meloxicam, la mezcla de reacción contiene una cantidad significativa del compuesto de Fórmula (V) correspondiente al compuesto de partida de Fórmula (III) con respecto al grupo R y también a la sustancia alquitranosa. Si se desea, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de carbón activado para disminuir la cantidad de alquitrán. Durante la reacción, meloxicam y el subproducto de Fórmula (V) cristaliza y precipita de la mezcla de reacción, y puede eliminarse por filtración junto con el carbón activado, si está presente. 10
El meloxicam en bruto que puede contener también carbón activado, se disuelve en una cantidad de 20 a 50 veces en peso de solución acuosa de hidróxido de potasio a una temperatura entre 50 y 80ºC en agitación. Si se desea, la velocidad de disolución de meloxicam puede aumentarse añadiendo aproximadamente 3 a 5% en volumen de alcohol de peso molecular bajo, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol. El volumen de solución de hidróxido de potasio se determina considerando la calidad y cantidad del alcohol de peso molecular bajo. 15
El disolvente alcalino acuoso disuelve solamente el meloxicam. El compuesto de Fórmula (V) que es insoluble en medio alcalino se filtra junto con carbón activado, si está presente. El filtrado amarillo claro se enfría mientras tiene lugar la precipitación de la sal potásica monohidratada cristalina de meloxicam de Fórmula (I).
La cristalización de la sal potásica monohidratada de meloxicam puede aumentarse mediante precipitación por sales. Para conseguir el efecto de precipitación por sales, se agrega una cantidad de hidróxido potásico o de 20 carbonato potásico a la solución de la sal potásica de meloxicam como sólido o como solución acuosa concentrada en exceso a la cantidad equimolar requerida para la formación de la sal. La cantidad total de iones potasio presentes en solución según la presente invención puede estar comprendida entre 1 a 10 equivalentes molares de iones potasio, preferentemente entre 4 a 5 equivalentes molares en relación con la cantidad molar de meloxicam.
Se aísla la sal potásica monohidratada cristalina sólida de meloxicam de Fórmula (I), se lavan las 25 impurezas presentes en las superficies de los cristales utilizando agua fría y un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, por ejemplo, utilizando acetato de etilo, etano, metanol, isopropanol como disolvente orgánico.
Utilizando el procedimiento de la presente invención, puede obtenerse la sal potásica monohidratada de meloxicam con pureza elevada aún en el caso desfavorable en que la mezcla de reacción contenga 15 a 20% de compuesto de Fórmula (V) en peso. 30
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de la forma polimórfica I de meloxicam de Fórmula (II) con pureza elevada, que comprende disolver la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en la mezcla de agua y 1 a 20% en volumen de un alcohol de bajo peso molecular a una temperatura entre 50 y 100ºC, preferentemente a una temperatura entre 60 y 70ºC. El disolvente comprende preferentemente 2 al 5% en volumen de etanol en agua. 35
Se filtra la solución y el filtrado amarillo claro se acidifica a pH 6 utilizando un ácido mineral u orgánico. Para la acidificación, puede utilizarse cualquier ácido mineral u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, ácido acético o ácido tartárico. El meloxicam cristalino se filtra y se lava con agua y etanol.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan preparaciones farmacéuticas que 40 comprenden la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) mezclada con uno o más vehículo(s) o agente(s) auxiliar(es) convencional(es), esencialmente exento(s) de la impureza de Fórmula (V).
Otro aspecto adicional de la presente invención, se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden meloxicam de Fórmula (II) mezclado con uno o más vehículo(s) o agente(s) auxiliar(es) convencional(es), esencialmente exento(s) de la impureza de Fórmula (V). 45
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen generalmente de 0,1 a 95% en peso, preferentemente de 1 a 50% en peso, particularmente de 5 a 30% en peso de principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser adecuadas para administración bucal (por ejemplo, polvos, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, microcápsulas, píldoras, soluciones, suspensiones o emulsiones), parenteral (por ejemplo, soluciones inyectables para utilización intravenosa, 50 intramuscular, subcutánea o intraperitoneal), rectal (por ejemplo, supositorios), transdérmica (por ejemplo, emplastos) o local (por ejemplo, pomadas o emplastos) o para la aplicación en forma de implantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas, blandas o líquidas según la invención pueden producirse por procedimientos aplicados convencionalmente en la industria farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas sólidas para administración bucal que contienen el compuesto de 55 Fórmula (I) pueden comprender vehículos, cargas o portadores (tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato potásico, celulosa microcristalina), agentes aglutinantes (tales como gelatina, sorbita, povidona), disgregadores
(tales como croscarmelosa, carboximetilcelulosa Na, crospovidona), agentes auxiliares de fabricación de comprimidos (tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, ácido silícico, dióxido de silicio) y agentes tensoactivos (por ejemplo, laurilsulfato sódico).
Las composiciones líquidas que contienen sal potásica de meloxicam de Fórmula (I) en forma disuelta son conocidas según la situación actual de la tecnología. Las preparaciones farmacéuticas líquidas adecuadas para 5 administración oral según la presente invención pueden ser suspensiones o emulsiones. Dichas composiciones pueden contener agentes en suspensión (por ejemplo, gelatina, carboximetilcelulosa), emulsionantes (por ejemplo, monooleato de sorbitán), disolventes (por ejemplo, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol), agentes tamponantes (por ejemplo, acetato, fosfato, tampones de citrato) o conservantes (por ejemplo, metil-4-hidroxibenzoato).
Las composiciones farmacéuticas blandas que contienen como principio activo un compuesto de Fórmula 10 general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como supositorios, contienen el principio activo dispersado de forma uniforme en el material básico del supositorio (por ejemplo, en polietilenglicol o manteca de cacao).
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos de la industria farmacéutica. El principio activo se mezcla con portadores y/o agentes auxiliares sólidos o 15 líquidos farmacéuticamente aceptables y la mezcla se lleva a la forma galénica. Los portadores y agentes auxiliares junto con los procedimientos que pueden utilizarse en la industria farmacéutica (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)).
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen generalmente una dosis unitaria.
En los ejemplos siguientes se describe con mayor detalle la presente invención resultando dichos ejemplos 20 no limitativos del alcance de protección.
EJEMPLO 1
Sal potásica monohidratada 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (compuesto de Fórmula I)
Se transfieren 350 ml de xileno en un aparato equipado con cabezal Marcusson y provisto de medios para 25 purgar el gas inerte. Se comienza la purga con argón y se añaden 35,0 g (130 mmoles) del éster metílico del ácido 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxílico de Fórmula (III) [en la que el significado de R es metilo], 15,0 g (132 mmoles) de 2-amino-5-metil-tiazol de Fórmula (IV) y 6,0 g de carbón activado durante la agitación continua y la purga de argón.
La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas utilizando un baño de aceite a una temperatura 30 comprendida entre 170 y 180ºC. Se ajusta el calentamiento de manera que solamente se produzca en cabeza una cantidad mínima de destilado (2 a 5 ml/hora). La destilación de metanol cesa al final de la reacción.
La mezcla de reacción se enfría a 25ºC, el meloxicam en bruto que contiene carbón y aproximadamente 12% de la impureza de Fórmula (V) se filtra y se lava en el filtro con xileno y etanol. El producto en bruto que contiene carbón se agita en 1.200 ml de solución acuosa de hidróxido potásico al 0,5% a una temperatura de 50ºC 35 durante una hora, el carbón y la impureza de Fórmula (V) insoluble en la solución alcalina se filtran y la solución amarilla clara a 25ºC se añade gota a gota a la solución de 30 g de hidróxido potásico en 100 ml de agua. La sal potásica de meloxicam se precipita en forma de cristales amarillos que pueden separarse fácilmente por filtración. La suspensión de cristales se agita durante dos horas a 10ºC, se filtra y se lava con agua.
Rendimiento, 42,9 g [81,0% calculado sobre la cantidad de compuesto de Fórmula (III)] 40
Contenido (referido al contenido de potasio): 99,5%
Agua (método de Karl Fischer): 4,6%
Punto de fusión: 170-171ºC
- Análisis elemental [C14H12KN3O4S2·H2O (407,5)]:
- Calculado
- C: 41,26 H: 3,46 N: 10,31 S: 15,74
- Medido
- C: 41,20 H: 3,52 N: 10,21 S: 15,71
Pureza (HPLC): 99,8%
Termogravimetría: el producto pierde 4,75% de agua entre 175 y 245ºC 45
EJEMPLO 2
4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (compuesto de Fórmula (II)), forma polimórfica I de meloxicam
Se disuelven 34,1 g (83,7 mmoles) de la sal potásica monohidratada de meloxicam en la mezcla 1.500 ml de solución acuosa al 0,5% de hidróxido potásico y 25 ml de etanol a la temperatura entre 40 y 45ºC agitando 5 durante 30 minutos. A la solución amarilla se le añaden 2,0 g de carbón activado y después de agitar durante diez minutos, se filtra el carbón. Al filtrado se le añaden 100 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico preparada diluyendo 20 ml (23,6 g) de ácido clorhídrico concentrado hasta un volumen final de 100 ml, a 30ºC en 30 minutos (pH 3-5). Se agita la suspensión durante dos horas a una temperatura de 10ºC, se filtra y se lava el producto en el filtro con agua. 10
Rendimiento, 28,5 g (97,1% calculado con relación al peso de sal potásica monohidratada de meloxicam como compuesto de partida)
Punto de fusión: 246-248ºC
- Análisis elemental (C14H13N3O4S2 (351,4)
- Calculado
- C: 47,85 H: 3,73 N: 11,96 S: 18,25
- Medido
- C: 47,80 H: 3,82 N: 11,87 S: 18,20
Pureza (HPLC): 99,8%
EJEMPLO 3 15
Sal potásica monohidratada de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (compuesto de Fórmula (I))
Se procede de acuerdo al Ejemplo 1 con la diferencia de que en lugar del éster metílico del ácido 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxílico [compuesto de Fórmula (III), en la que R es metilo] se utilizan 36,83 g (130 mmoles) de éster etílico del ácido 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxílico [compuesto de Fórmula 20 (III), en la que R es etilo].
Rendimiento, 46,9 g (88,5% calculado en relación al peso del compuesto de partida éster metílico del ácido 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxílico de Fórmula (III))
Contenido (referido al contenido de potasio): 99,6%
Agua (método de Karl Fischer): 4,7% 25
- Análisis elemental [C14H12KN3O4S2·H2O (407,5)]:
- Calculado
- C: 41,26 H: 3,46 N: 10,31 S: 15,74
- Medido
- C: 41,22 H: 3,38 N: 10,25 S: 15,69
Pureza (HPLC): 99,8%
EJEMPLO 4
Forma polimórfica I de meloxicam
Se procede de acuerdo al Ejemplo 2 con la única diferencia de que la solución de la sal potásica se trata con 6,0 ml de ácido acético al 98% en lugar de ácido clorhídrico. 30
Rendimiento, 29,0 g (98,5% calculado en relación a la cantidad de sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) utilizada como compuesto de partida).
Contenido (referido al contenido de potasio): 99,6%
Punto de fusión: 246-248ºC
- Análisis elemental (C14H13N3O4S2 (351,4):
- Calculado
- C: 47,85 H: 3,73 N: 11,96 S: 18,25
- Medido
- C: 47,89 H: 3,68 N: 11,91 S: 18,29
Pureza (HPLC): 99,8% 35
Claims (13)
- REIVINDICACIONES
- 1. Procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de Fórmula (II)de pureza elevada, que comprende 5a. disolver la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I)en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la solución resultante con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando el meloxicam; ob. transformar el producto en bruto meloxicam en la sal potásica monohidratada de meloxicam cristalina de 10 Fórmula (I), disolviendo dicha sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la sal potásica disuelta de meloxicam con un ácido orgánico o inorgánico, seguido por la cristalización del meloxicam de Fórmula (II); oc. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula general (III) 15en la que R es metilo, etilo o isopropilo con 2-amino-5-metil-tiazol de Fórmula (IV)transformando el meloxicam resultante de Fórmula (II) en su sal potásica, separando las impurezas insolubles de la solución acuosa o acuosa-orgánica de dicha sal potásica de meloxicam, tratando dicha 20 solución con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando el meloxicam.
- 2. Procedimiento según las variantes a), b) y c) de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal potásica de monohidrato de la Fórmula (I) se prepara haciendo reaccionar meloxicam de Fórmula (II) con hidróxido potásico o carbonato potásico disuelto en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico y si se desea, cristalizando la sal potásica monohidratada de meloxicam del compuesto de Fórmula (I) así formado. 25
- 3. Procedimiento para la preparación de la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I), que comprende hacer reaccionar el meloxicam de Fórmula (II) con hidróxido potásico o carbonato potásico disuelto en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico y si se desea, cristalizar la sal potásica monohidratada del meloxicam de la Fórmula (I) así formado.
- 4. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad molar de hidróxido potásico o carbonato potásico es 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente 4 a 5 equivalentes molares de la cantidad molar de meloxicam.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como disolvente orgánico, se utiliza un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol, preferentemente etanol. 5
- 6. Procedimiento según las variantes a), b) o c) de la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento ácido de la solución de la sal potásica de meloxicam en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, se lleva a cabo mezclando dicha solución con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido acético, preferentemente, ácido acético o ácido clorhídrico. 10
- 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el tratamiento con un ácido continúa hasta pH 3 a 6, preferentemente hasta pH 6.
- 8. 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de la Fórmula (II) que presenta una concentración inferior a 0,1% en peso de 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en el que el grupo R alquilo de Fórmula (V) 15 es metilo, etilo o isopropilo, con la condición de que la concentración de 4-hidroxi-2-metil-N-etil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido no sea superior a 0,009% en peso.
- 9. Sal potásica monohidratada de meloxicam de la Fórmula (I).
- 10. Sal potásica monohidratada de meloxicam de la Fórmula (I), esencialmente exenta de 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en la que el alquilo 20 (grupo R en la Fórmula (V)) es metilo, etilo o isopropilo.
- 11. Preparaciones farmacéuticas que comprenden la sal potásica monohidratada de meloxicam de la Fórmula (I) según la reivindicación 9 y uno o más vehículos o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
- 12. Preparaciones farmacéuticas que comprenden meloxicam de pureza elevada de Fórmula (II) según la reivindicación 8 y uno o más vehículos o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables. 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU4002634 | 2004-12-18 | ||
| HU0402634A HU227359B1 (en) | 2004-12-18 | 2004-12-18 | Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2356840T3 true ES2356840T3 (es) | 2011-04-13 |
Family
ID=89985699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05823064T Active ES2356840T3 (es) | 2004-12-18 | 2005-12-16 | Procedimiento para la preparación de meloxicam de pureza elevada y de la sal potásica de meloxicam. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8097616B2 (es) |
| EP (1) | EP1828178B1 (es) |
| JP (1) | JP5329812B2 (es) |
| CN (1) | CN101090900B (es) |
| AT (1) | ATE486867T1 (es) |
| BG (1) | BG66118B1 (es) |
| CY (1) | CY1112714T1 (es) |
| CZ (1) | CZ2007465A3 (es) |
| DE (1) | DE602005024612D1 (es) |
| DK (1) | DK1828178T3 (es) |
| EA (1) | EA013791B1 (es) |
| ES (1) | ES2356840T3 (es) |
| HK (1) | HK1114848A1 (es) |
| HU (1) | HU227359B1 (es) |
| IL (1) | IL183739A (es) |
| NO (1) | NO20073602L (es) |
| PL (2) | PL382907A1 (es) |
| PT (1) | PT1828178E (es) |
| RU (1) | RU2394032C2 (es) |
| SI (1) | SI1828178T1 (es) |
| SK (1) | SK50932007A3 (es) |
| UA (1) | UA89657C2 (es) |
| WO (1) | WO2006064298A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2443891B (en) * | 2006-11-20 | 2009-04-08 | Norbrook Lab Ltd | Process for the purification of meloxicam |
| CA2770338A1 (en) * | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus |
| RU2465892C1 (ru) * | 2011-09-21 | 2012-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (НГУ)" | Способ получения высокодисперсного мелоксикама |
| CN103772378B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-02-24 | 悦康药业集团有限公司 | 一种美洛昔康化合物及其片剂 |
| CN106896162B (zh) * | 2015-12-17 | 2019-10-18 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种检测美洛昔康片中杂质的hplc方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| EP0945134A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
| ES2223209B1 (es) * | 2001-12-11 | 2005-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| ITMI20041918A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa | Processo di purificazione di meloxicam |
-
2004
- 2004-12-18 HU HU0402634A patent/HU227359B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-16 PT PT05823064T patent/PT1828178E/pt unknown
- 2005-12-16 UA UAA200708233A patent/UA89657C2/ru unknown
- 2005-12-16 DK DK05823064.0T patent/DK1828178T3/da active
- 2005-12-16 AT AT05823064T patent/ATE486867T1/de active
- 2005-12-16 CN CN2005800434052A patent/CN101090900B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 WO PCT/HU2005/000136 patent/WO2006064298A1/en active Application Filing
- 2005-12-16 PL PL382907A patent/PL382907A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-12-16 PL PL05823064T patent/PL1828178T3/pl unknown
- 2005-12-16 EP EP05823064A patent/EP1828178B1/en active Active
- 2005-12-16 EA EA200701256A patent/EA013791B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-16 ES ES05823064T patent/ES2356840T3/es active Active
- 2005-12-16 US US11/793,548 patent/US8097616B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 RU RU2007126723/04A patent/RU2394032C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-16 CZ CZ20070465A patent/CZ2007465A3/cs unknown
- 2005-12-16 DE DE602005024612T patent/DE602005024612D1/de active Active
- 2005-12-16 SI SI200531217T patent/SI1828178T1/sl unknown
- 2005-12-16 JP JP2007546204A patent/JP5329812B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 SK SK5093-2007A patent/SK50932007A3/sk not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-07 IL IL183739A patent/IL183739A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-12 NO NO20073602A patent/NO20073602L/no unknown
- 2007-07-18 BG BG109916A patent/BG66118B1/bg unknown
-
2008
- 2008-05-02 HK HK08104873.6A patent/HK1114848A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-28 CY CY20111100084T patent/CY1112714T1/el unknown
- 2011-10-12 US US13/271,445 patent/US20120035162A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6518270B2 (ja) | Ｇｓｋ−３阻害剤としての新規チアジアゾリジンジオン | |
| ES2286491T3 (es) | Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4. | |
| JP3493341B2 (ja) | ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形 | |
| ES2356840T3 (es) | Procedimiento para la preparación de meloxicam de pureza elevada y de la sal potásica de meloxicam. | |
| JP2718637B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| US8686153B2 (en) | Lenalidomide salts | |
| JP2008524197A5 (es) | ||
| US7678816B2 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| WO2011029460A1 (en) | Nonhygroscopic linezolid salts | |
| US8008480B2 (en) | Process for the purification of meloxicam | |
| AU2019233195A1 (en) | A crystal of a caspase inhibitor | |
| PT2268648E (pt) | Éster benzidrílico do ácido (6r,7r)-7-{2-(5-amino- -[1,2,4]tiadiazol-3 il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}- -3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3?]bipirrolidinil- -(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2- -eno-2-carboxílico c | |
| JPS6310722A (ja) | キサントン誘導体を含有する医薬 |