CN101090900B - 制备高纯度美洛昔康和美洛昔康钾盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备高纯度的式(II)美洛昔康的方法。使美洛昔康粗产物与氢氧化钾或碳酸钾溶液反应,从而生成高纯度美洛昔康钾盐一水合物。随后用无机酸或有机酸处理所述盐,生成高纯度美洛昔康。
Description
发明领域
本发明涉及制备高纯度的式(II)4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物(国际非专利药名(INN)也称作美洛昔康)和式(I)它的钾盐一水合物的方法
发明的技术背景
美洛昔康属于非甾体抗炎药。它通过抑制在炎性过程的发展中起重要作用的环氧合酶(COX)酶系统而发挥它的药理学作用。美洛昔康的药用重要性,在于美洛昔康选择性地抑制COX-2酶的事实。该现象导致在药物治疗期间较少的不良作用。已经发现,在使用美洛昔康治疗的过程中,发生肾相关的或胃肠的不良作用的可能性显著小于施用不同的、非选择性的COX-抑制剂时的情况。
在欧洲专利No.2482中,已经公开了制备美洛昔康的方法。根据第一种方法,在高温时,使式(III)4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸的活化形式例如它的甲基-、乙基-或异丙基酯(其中式(III)中R基团的含义分别是甲基、乙基或异丙基)与式(IV)的2-氨基-5-甲基-噻唑反应,
在该反应过程中,也形成了具有与美洛昔康类似的化学结构的副产物和一些焦油,因此需要进一步纯化粗产物。重结晶粗美洛昔康最常用的溶剂是二氯乙烷和二氯甲烷。上述方法具有下述缺点,即使用有毒的且昂贵的溶剂,它们也对环境有害。在随后的干燥过程中,必须确保在成品活性成分中残留溶剂浓度不应超过卫生当局和药典设定的阈值浓度。在干燥温度,也会发生活性成分的热分解。卤代有机溶剂的使用,需要广泛的分析测试,因为必须在昂贵的分析测量中确定残留溶剂浓度。
在第二种已知的方法中,使用非常昂贵的甲基碘或极其毒性的二甲硫。由于其低产量和高生产成本,没有在工业规模使用该方法。
已经发现,当使用上述方法时,以1-20重量%的量形成式(V)的副产物4-羟基-2-甲基-N-烷基-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物
其中烷基等同相应于式(III)起始化合物中的R基团,即甲基、乙基或异丙基。式(V)化合物是晶体化合物,其难溶于有机溶剂,且具有高于250℃的熔点。通过过滤美洛昔康粗产物的热溶液,可以部分地去除式(V)的杂质。但是,占百分之几十的式(V)化合物的溶解部分会在冷却后与美洛昔康-起结晶,因此式(V)化合物作为杂质出现在最终的药物活性成分中。已经观察到,如果式(III)化合物(其中R是甲基)用作原料,会以最大量(10-20重量%)生成式(V)化合物。在式(III)起始化合物中R是异丙基的情况下,生成最小量的式(V)化合物。根据药典的规定,式(V)化合物的阈值浓度是0.1重量%,这只有从二氯甲烷重结晶粗产物数次后才能实现。
美国专利申请No.20030109701公开了制备几种美洛昔康多晶型形式的方法,通过将美洛昔康溶于在水或水与有机溶剂的混合物中制备的氢氧化钠溶液,随后酸化美洛昔康钠盐的溶液,从而将美洛昔康从它的钠盐中释放出来。以这种方式,取决于在溶解和沉淀过程中使用的条件,得到美洛昔康的不同晶体变形。随后,将在上述方法中得到的多晶型形式转化成药学上可接受的多晶型I形式。
发明概述
我们的研究目的是,开发制备适合用作药物活性成分的高纯度美洛昔康的方法,且所述高纯度美洛昔康基本上不含有式(V)的4-羟基-2-甲基-N-烷基-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物杂质,其中烷基的含义是甲基、乙基或异丙基。
根据本发明,实现了上面的目的。
令人惊奇地,已经发现式(I)的美洛昔康钾盐一水合物可以以异常高的纯度从水溶液中结晶,从而允许纯化粗美洛昔康。
根据本发明的一个方面,提供了制备高纯度的式(II)4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物(美洛昔康)的方法,其包括:
(a)将式(I)美洛昔康钾盐一水合物溶于水或水与有机溶剂的混合物,去除不溶的杂质,用有机酸或无机酸处理所得到的溶液,并使美洛昔康结晶;或
(b)将美洛昔康粗产物转化成晶体式(I)美洛昔康钾盐一水合物,将所述式(I)美洛昔康钾盐一水合物溶于水或水与有机溶剂的混合物,去除不溶的杂质,用有机酸或无机酸处理溶解的美洛昔康钾盐,随后使式(II)美洛昔康结晶;或
(c)使通式(III)化合物(其中R是甲基、乙基或异丙基)与式(IV)2-氨基-5-甲基-噻唑反应,将得到的式(II)美洛昔康转化成它的钾盐,从所述美洛昔康钾盐的水溶液或水-有机溶液分离不溶杂质,用有机酸或无机酸处理所述溶液,并使美洛昔康结晶。
根据本发明的另一个方面,提供了制备式(I)的美洛昔康钾盐的方法,通过使式(II)美洛昔康与溶于水或水与有机溶剂的混合物中的氢氧化钾或碳酸钾反应,和如果需要,使这样形成的式(I)化合物美洛昔康钾盐一水合物结晶。
在上述涉及制备式(I)美洛昔康钾盐或其一水合物的方法中,氢氧化钾或碳酸钾的摩尔量是美洛昔康的摩尔量的1-10摩尔当量,优选4-5摩尔当量。
如果需要,可以在水或水与有机溶剂的混合物中进行任何所述方法。作为有机溶剂,可以使用含有1-4个碳原子的醇,例如,甲醇,乙醇或异丙醇,优选乙醇。
在上述方法变体a)至c)中,通过用无机酸或有机酸处理,使式(II)美洛昔康从它的溶于水或水与有机溶剂的混合物中的钾盐中释放出来。通过混合式(I)美洛昔康钾盐的溶液和浓酸或其水溶液,进行所述酸处理。合适的酸包括任何无机酸或有机酸,例如,硫酸,盐酸,磷酸,酒石酸,醋酸。
可优选地在式(I)美洛昔康钾盐的溶液的酸度(pH值)控制下,进行酸处理。持续酸处理,直到达到pH 3-6,优选pH 6。
根据本发明的另一个方面,提供了式(II)的4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物(美洛昔康),其基本上不含有式(V)的4-羟基-2-甲基-N-烷基-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,其中式(V)的R烷基是甲基、乙基或异丙基。
本发明还涉及式(I)的美洛昔康钾盐-水合物,优选地以纯化状态,其中所述盐基本上不含有式(V)的4-羟基-2-甲基-N-烷基-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,其中烷基(式(V)中的基团R)是甲基、乙基或异丙基。
根据本发明的另一个方面,提供了药物制剂,其包含式(I)美洛昔康钾盐一水合物作为活性成分和一种或多种药学上可接受的载体或辅剂,优选地以纯化状态,其中所述盐基本上不含有式(V)的4-羟基-2-甲基-N-烷基-(5-甲基-2-噻唑基)-2 H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,其中烷基(式(V)中的基团R)是甲基、乙基或异丙基。
本发明还涉及药物制剂,其包含高纯度的式(II)美洛昔康作为活性成分和一种或多种药学上可接受的载体或辅剂,其中活性成分美洛昔康基本上不含有式(V)的4-羟基-2-甲基-N-烷基-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,其中烷基(式(V)中的基团R)是甲基、乙基或异丙基。
发明详述
有机酸和酚类会与金属形成盐,它们通常易溶于水。该现象经常用于纯化所述化合物,通过将产物溶于碱性水性介质中,并通过过滤或用合适的不互溶的溶剂萃取,去除碱-和水-不溶的有机杂质。
根据现有技术已知,钾盐不太容易结晶,且在水和有机溶剂中具有比钠盐更大的溶解度。钾盐可以是吸湿性的,因此所述盐优选地从它们在有机溶剂中的溶液分离。
在欧洲专利No.2482的实施例2中,公开了美洛昔康钠盐的制备。将美洛昔康的甲醇溶液与大约等摩尔量的甲醇钠相混合,将反应混合物蒸发至干,将钠盐悬浮于丙酮-醚的混合物中,并过滤。
美国专利申请No.20030109701公开了美洛昔康钠盐的制备,通过将美洛昔康溶于氢氧化钠的水-有机溶液中。
尽管根据现有技术,在美洛昔康的碱金属盐中,也提及了钾盐,但没有公开固体形式的美洛昔康钾盐的制备,且没有发现关于它的稳定性、溶解度和纯度的数据。根据现有技术,从美洛昔康和无机或有机碱制备盐的目的只是提高美洛昔康的溶解度。
根据现有技术,没有公开高纯度形式的美洛昔康的制备,或其经由与无机或有机碱形成盐的纯化。
已经非常令人惊奇地发现,式(I)美洛昔康钾盐可以以特别纯的一水合物形式从用水(或者,如果需要,用水-有机溶剂)制备的粗产物溶液中容易地分离出来,甚至在式(V)杂质以约20重量%的量存在的情况下。
制备式(I)钾盐的优点在于下述事实,即以此方式,可以完全地且非常容易地从粗产物中去除式(V)杂质以及其它碱不溶的污染物。
尽管式(V)化合物含有芳族羟基这一事实,它们不与碱金属形成盐,因此它们不溶于碱性水溶液,且可以通过过滤从美洛昔康钾盐溶液中去除。存在于固体晶体式(II)美洛昔康钾盐一水合物表面上的小量杂质,包括痕量的式(V)化合物,可以通过用适当溶剂简单洗涤来去除,因为式(I)美洛昔康钾盐一水合物实际上不溶于有机溶剂例如醋酸乙酯。
根据本发明的另一个方面,提供了制备高纯度的晶体式(I)美洛昔康钾盐一水合物的方法。在第一步中,从式(III)化合物(其中R的含义是甲基)开始制备美洛昔康,所述式(III)化合物与式(IV)化合物反应。在该方法中,以10-15重量%的量生成式(V)(其中R的含义是甲基)的副产物。将该粗产物溶于50-60℃的氢氧化钾或碳酸钾水溶液中,通过过滤或离心去除不溶于碱性-含水溶剂的杂质,冷却澄清溶液,并通过过滤或离心分离结晶的高纯度的式(I)美洛昔康钾盐一水合物。
根据本发明的另一个方面,提供了将式(I)美洛昔康钾盐一水合物转化成高纯度美洛昔康的方法。将式(I)美洛昔康钾盐一水合物溶于水或水与有机溶剂的混合物,过滤溶液,用含水酸溶液酸化滤液,并冷却。随后,收集晶体美洛昔康,洗涤,并干燥。
根据本发明的另一个方面,提供了制备高纯度美洛昔康多晶型I形式的方法。将式(I)的钾盐溶于50-60℃的水中,过滤水溶液,使用浓酸溶液酸化黄色溶液,直到pH 6,冷却溶液,并通过离心或过滤分离沉淀的晶体美洛昔康多晶型I形式。
根据本发明的方法的优点在下述事实,即在纯化过程中使用的唯一溶剂是水,因此不需要从产物中去除有机溶剂残余物。在上面给出的酸度(pH值),产物几乎不溶于水,因此产率是几乎定量的。在上述方法过程中,产物的热应激和其热分解是最小限度的,这允许生产高纯度产物。上述方法不涉及危险化学试剂,因此从环境观点看它是有利的。上述方法的使用还会导致显著成本降低。
根据本发明的上述创造性构思可以更普遍地应用。在式(III)的酯中,甲基酯是最廉价的,且以最大规模生产。但是,在生产美洛昔康的过程中,所述式(III)甲基酯(其中R是甲基)只受到了有限的关注,因为在酰胺化反应过程中生成显著量(约10-15重量%)的式(V)副产物(其中R是甲基),它们不能通过结晶去除。使用根据本发明的方法,可以纯化含有上述大量式(V)化合物(其中R是甲基)的污染的粗产物。以此方式,使用更便宜的式(III)甲基酯(其中R是甲基)替代式(III)异丙基酯(其中R是异丙基)已成为可能。
根据现有技术,通过使式(III)的酯(其中R是甲基、乙基或异丙基)与式(IV)的2-氨基-5-甲基-噻唑在高沸点溶剂(例如,氯苯,十氢萘(decaline)或二甲苯,优选二甲苯)中反应,制备粗式(II)美洛昔康。反应在反应混合物的沸点(约130至约170℃的温度)进行。反应时间通常是12-24小时。除了产物美洛昔康以外,反应混合物还含有显著量的式(V)化合物(它的R基团与式(III)起始化合物相对应)以及焦油样物质。如果需要,可以在有活性炭存在下进行反应,以减少焦油的量。在反应过程中,美洛昔康和式(V)副产物从反应混合物中结晶和沉淀,且可以通过过滤与活性炭(如果存在)一起移除。
在搅拌下,将粗美洛昔康(也可以含有活性炭)溶于20-50倍重量量的50-80℃氢氧化钾水溶液中。如果需要,可以通过加入约3-5体积%的低分子量醇,例如,甲醇,乙醇或异丙醇,提高美洛昔康的溶解速率。考虑低分子量醇的质量和数量,确定氢氧化钾溶液的体积。
水-碱溶剂仅溶解美洛昔康。与活性炭(如果存在)一起过滤式(V)化合物(其不溶于碱性介质)。冷却澄清的黄色滤液,同时发生晶体式(I)美洛昔康钾盐一水合物的沉淀。
通过盐析,可以加强美洛昔康钾盐一水合物的结晶。为了达到盐析效果,以超过形成盐所需的等摩尔量的量,将氢氧化钾或碳酸钾作为固体或浓水溶液加入美洛昔康钾盐溶液。存在于本发明溶液中的钾离子的总量相对于美洛昔康的摩尔量可以是1-10摩尔当量,优选4-5摩尔当量。
分离固体晶体式(I)美洛昔康钾盐一水合物,使用冷水或有机溶剂或其混合物洗掉存在于晶体表面上的杂质,例如,使用醋酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇作为有机溶剂。
根据我们的观察,使用本发明的方法,甚至在反应混合物含有15-20重量%式(V)化合物的不利情况下,也可以得到高纯度的美洛昔康钾盐一水合物。
根据本发明,提供了制备高纯度的式(II)美洛昔康多晶型I形式的方法,其包括将式(I)美洛昔康钾盐一水合物溶于50-100℃、优选60-70℃的水或水与1-20体积%低分子量醇的混合物中。溶剂优选地在水中包含2-5体积%乙醇。
过滤溶液,使用无机酸或有机酸,将澄清的黄色滤液酸化至pH 6。为了酸化,可以使用任意的无机酸或有机酸,例如,盐酸,硫酸或磷酸,醋酸,酒石酸。滤出晶体美洛昔康,并用水和乙醇洗涤。
根据本发明的另一个方面,提供了药物制剂,其包含与一种或多种常规载体或辅剂相混合的式(I)美洛昔康钾盐一水合物,其基本上不含有式(V)杂质。
本发明的另一个方面涉及药物制剂,其包含与一种或多种常规载体或辅剂相混合的式(II)美洛昔康,其基本上不含有式(V)杂质。
根据本发明的药物组合物通常含有0.1-95重量%、优选地1-50重量%、尤其是5-30重量%的活性成分。
本发明的药物组合物可以适合经口给药(例如粉剂,片剂,包衣片剂,胶囊,微胶囊,丸剂,溶液,悬浮液或乳剂),肠胃外给药(例如用于静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内应用的注射溶液),直肠给药(例如栓剂),透皮给药(例如膏药)或局部给药(例如软膏或膏药),或适合以植入物的形式应用。通过制药工业常规使用的方法,可以生产根据本发明的固体、软的或液体药物组合物。
含有式(I)化合物的经口给药的固体药物组合物可以包含介质,填充剂或载体(例如乳糖,葡萄糖,淀粉,磷酸钾,微晶纤维素),粘合剂(例如明胶,山梨醇,聚乙烯吡咯烷酮),崩解剂(例如交联羧甲纤维素,羧甲基纤维素钠,交聚维酮),制片辅剂(例如硬脂酸镁,滑石粉,聚乙二醇,硅酸,二氧化硅)和表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)。
根据现有技术,已知含有溶解形式的式(I)美洛昔康钾盐的液体组合物。根据本发明适合经口给药的液体药物制剂可以是悬浮液或乳剂。这样的组合物可以含有助悬剂(例如明胶,羧甲基纤维素),乳化剂(例如失水山梨糖醇单油酸酯),溶剂(例如水,油,甘油,丙二醇,乙醇),缓冲剂(例如醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐缓冲剂)或防腐剂(例如甲基-4-羟基苯甲酸酯)。
含有通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分的软药物组合物(例如栓剂)含有均匀分散在栓剂基础材料(例如聚乙二醇或可可酯)中的活性成分。
通过制药工业已知的方法,可以制备根据本发明的药物组合物。将活性成分与药学上可接受的固体或液体载体和/或辅剂相混合,并将混合物制成盖仑制剂形式。在文献(Remington′s PharmaceuticalSciences,Edition18,Mack Publishing Co.,Easton,USA,1990)中公开了可以在制药工业中使用的载体和辅剂以及方法。
根据本发明的药物组合物通常含有剂量单位。
在下面的实施例中,提供了本发明的其它细节,但保护范围不限于所述实施例。
实施例1
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物钾盐一水合物(式I化合物)
将350ml二甲苯转入配有Marcusson头并提供有惰性气体吹洗工具的装置中。开始氩气吹洗,在连续搅拌和氩气吹洗过程中,加入35.0g(130mmol)式(III)[其中R的含义是甲基]的4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸甲基酯,15.0g(132mmol)式(IV)2-氨基-5-甲基-噻唑和6.0g活性炭。
使用170-180℃的油浴,加热反应混合物24小时。以在头中仅产生极小量馏出物(2-5ml/小时)的方式,调节加热。到反应结束时,停止甲醇的蒸馏。
将反应混合物冷却至25℃,滤出含有炭和约12%式(V)杂质的粗美洛昔康,并在过滤器上用二甲苯和乙醇洗涤。在1200ml 50℃的0.5%氢氧化钾水溶液中,搅拌含炭粗产物1小时,滤出炭和不溶于碱性溶液的式(V)杂质,向25℃的澄清黄色溶液中逐滴加入30g氢氧化钾在100ml水中的溶液。美洛昔康钾盐以黄色晶体形式沉淀出来,其通过过滤容易地分离。在10℃搅拌晶体悬浮液2小时,过滤,并用水洗涤。
产率,42.9g[81.0%,基于式(III)化合物的量计算]
含量(基于钾含量):99.5%
水(Karl Fischer方法):4.6%
熔点,170-171℃
元素分析[C14H12KN3O4S2·H2O(407,5)]:
计算值C:41.26 H:3.46 N:10.31 S:15.74
测量值C:41.20 H:3.52 N:10.21 S:15.61
纯度(HPLC):99.8%.
热重分析:产物在175-245℃失去4.75%水。
实施例2
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物(式(II)化合物),美洛昔康的多晶型I形式
通过搅拌30分钟,将34.1g(83.7mmol)美洛昔康钾盐一水合物溶于40-45℃的1500ml 0.5%氢氧化钾水溶液与25ml乙醇的混合物中。向黄色溶液中加入2.0g活性炭,搅拌10分钟后,滤出炭。在30分钟内向滤液中加入30℃的100ml盐酸水溶液(pH 3-5),后者通过将20ml(23.6g)浓盐酸稀释至100ml终体积来制备。在10℃搅拌悬浮液2小时,过滤,在过滤器上用水洗涤产物。
产率:28.5g(97.1%,基于作为起始化合物的美洛昔康钾盐一水合物的重量计算)
熔点:246-248℃
元素分析(C14H13N3O4S2(351,4)
计算值C:47.85 H:3.73 N:11.96 S:18.25
测量值C:47.80 H:3.82 N:11.87 S:18.20
纯度(HPLC):99.8%。
实施例3
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物钾盐一水合物(式(I)化合物)
根据实施例1进行,不同之处是,使用36.83g(130mmol)4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙基酯[式(III)化合物,其中R是乙基],替代4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸甲基酯[式(III)化合物,其中R是甲基]。
产率:46.9g(88.5%,基于起始化合物式(III)4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸甲基酯的重量计算)
含量(基于钾含量):99.6%
水(Karl Fischer方法):4.7%
元素分析[C14H12KN3O4S2·H2O(407,5)]
计算值C:41.26 H:3.46 N:10.31 S:15.74
测量值C:41.22 H:3.38 N:10.25 S:15.69
纯度(HPLC):99.8%。
实施例4
美洛昔康多晶型I形式
根据实施例2进行,唯一不同之处是,用6.0ml 96%醋酸替代盐酸来处理钾盐溶液。
产率:29.0g(98.5%,基于用作起始化合物的式(I)美洛昔康钾盐一水合物的量计算)
熔点:246-248℃
元素分析(C14H13N3O4S2(351,4):
计算值C:47.85 H:3.73 N:11.96 S:18.25
测量值C:47.89 H:3.68 N:11.91 S:18.29
纯度(HPLC)99.8%。
Claims (15)
4.根据权利要求1-3任一项的方法,其特征在于,如下制备式(I)美洛昔康钾盐一水合物:使式(II)美洛昔康与溶于水或水与有机溶剂的混合物中的氢氧化钾或碳酸钾反应,和如果需要,使这样形成的式(I)化合物美洛昔康钾盐一水合物结晶,所述有机溶剂是含有1-4个碳原子的醇。
5.制备式(I)美洛昔康钾盐一水合物的方法,其包括,使式(II)美洛昔康与溶于水或水与有机溶剂的混合物中的氢氧化钾或碳酸钾反应,和如果需要,使这样形成的式(I)美洛昔康钾盐一水合物结晶,所述有机溶剂是含有1-4个碳原子的醇。
6.根据权利要求4的方法,其特征在于,氢氧化钾或碳酸钾的摩尔量是美洛昔康的摩尔量的1-10摩尔当量。
7.根据权利要求4的方法,其特征在于,氢氧化钾或碳酸钾的摩尔量是美洛昔康的摩尔量的4-5摩尔当量。
8.根据权利要求1-3任一项的方法,其特征在于使用甲醇,乙醇或异丙醇作为有机溶剂。
9.根据权利要求1-3任一项的方法,其特征在于使用乙醇作为有机溶剂。
10.根据权利要求1-3任一项的方法,其特征在于,如下进行对美洛昔康钾盐在水或水与有机溶剂的混合物中的溶液的酸处理:将所述溶液与有机酸或无机酸混合,其中所述酸是硫酸,盐酸,磷酸,酒石酸,醋酸。
11.根据权利要求10的方法,其中所述酸是醋酸或盐酸。
12.根据权利要求10的方法,其特征在于,持续酸处理,直到pH3-6。
13.根据权利要求10的方法,其特征在于,持续酸处理,直到pH6。
14.式(I)美洛昔康钾盐一水合物。
15.药物制剂,其包含根据权利要求14的式(I)美洛昔康钾盐一水合物和一种或多种药学上可接受的载体或辅剂。
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