CZ2007465A3 - Zpusob prípravy meloxikamu a draselné soli meloxikamu o vysoké cistote - Google Patents
Zpusob prípravy meloxikamu a draselné soli meloxikamu o vysoké cistote Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007465A3 CZ2007465A3 CZ20070465A CZ2007465A CZ2007465A3 CZ 2007465 A3 CZ2007465 A3 CZ 2007465A3 CZ 20070465 A CZ20070465 A CZ 20070465A CZ 2007465 A CZ2007465 A CZ 2007465A CZ 2007465 A3 CZ2007465 A3 CZ 2007465A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- meloxicam
- formula
- methyl
- potassium salt
- water
- Prior art date
Links
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 145
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 31
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- -1 5-methyl-2-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- AZBZKIRKKIUZHZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 AZBZKIRKKIUZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCBYBSNVNNNJFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SN(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 HCBYBSNVNNNJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMNECAIZNOYOW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)N)=CC2=C1 YSMNECAIZNOYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical group C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRHODCMROOROS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)O)=CC2=C1 YBRHODCMROOROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000013409 limited attention Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- IZBZAOZGNNQKPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyl-3-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamoyl]-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-4-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 IZBZAOZGNNQKPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy meloxikamu vzorce (II) o vysoké cistote. Surový meloxikam se nechá reagovat s roztokem hydroxidu draselného nebo uhlicitanu draselného, címž se získá monohydrát draselné soli meloxikamu o vysoké cistote, který se následne nechá reagovat s minerální nebo organickou kyselinou za vzniku melo xikamu o vysoké cistote.
Description
i ZPŮSOB PŘÍPRAVY VYSOCE ČISTÉHO MELOXIKAMU A DRASELNÉ
SOLI MELOXIKAMU
Oblast techniky Předložený vynález se týká způsobu přípravy 4-hydroxy-2-methyl-AT-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidu vzorce (II),
CH, π který je také znám pod mezinárodním generickým názvem (INN) meloxikam a jeho draselné soli monohydrátu vzorce (I)
i ve vysoké čistotě.
Dosavadní stav techniky
Meloxikam patří do skupiny nestereoidních protizánětlivých léčiv. Jeho farmakologický účinek spočívá v inhibici cyklooxygenázového (COX) enzymatického systému, který hraje důležitou roli při vzniku zánětlivých procesů. Důležitost meloxikamu v medicíně vyplývá z faktu, že meloxikam selektivně inhibuje COX-2 enzym. Díky tomu dochází k méně vedlejším účinkům v průběhu léčby. Bylo zjištěno, že pravděpodobnost vzniku vedlejších účinků na ledviny nebo gastrointestinální systém je signifikantně nižší během léčby meloxikamem než v případech, kdy jsou podávány jiné, neselektivní inhibitory COX. 2 *«·+··« • · *· ·· ·
Způsoby přípravy meloxikamu byly popsány v evropském patentu č. 2482. Podle prvního způsobu se aktivovaná forma 4-hydroxy-2-methyl-2/M,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny vzorce (III),
OH
ΙΠ např. jeho methyl-, ethyl- nebo isopropylester (kde skupina R ve vzorci (III) znamená methyl, resp. ethyl nebo isopropyl) nechá reagovat s 2-amino-5-methyl-thiazolem vzorce (IV)
IV při vysoké teplotě. Během této reakce vznikají vedlejší produkty, které mají podobnou chemickou strukturu jako meloxikam a určité množství dehtu. Proto je třeba další purifikace surového produktu. Nejčastěji používaná rozpouštědla pro rekrystalizaci surového meloxikamu zahrnují dichlorethan a dichlormethan. Shora uvedený proces má nevýhodu spočívající v tom, že jsou používána toxická a drahá rozpouštědla, která jsou také škodlivá vůči prostředí. Během následného sušení musí být zajištěno, že koncentrace zbylého rozpouštědla ve výsledné aktivní složce nepřekročí určitou hranici stanovenou zdravotními úřady a lékopisy. Při teplotě sušení dochází rovněž k tepelnému rozkladu aktivní složky. Použití halogenovaný organických rozpouštědel vyžaduje náročné analytické testování, protože koncentrace zbylého rozpouštědla musí být stanovena drahými analytickými měřeními. V druhém známém procesu je atom dusíku 2//-1,2-benzothiazinového kruhu methylován pomocí buď velmi drahého methyljodidu nebo extrémně toxického dimethylsulfátu. V důsledku nízkého výtěžku a vysokých nákladů na výrobu není tento způsob přípravy používán v průmyslovém měřítku. 3
Bylo zjištěno, že při provádění shora uvedených způsobů přípravy vzniká vedlejší produkt 4-hydroxy-2-methyl-jV-alkyl-(5-methyl-2-thiazolyl)'2//-l ,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid vzorce (V),
kde alkylová skupina je stejná jako skupina R ve výchozí sloučenině vzorce (III), tj. methyl, ethyl nebo isopropyl, v množství 1 - 20% hmotn. Sloučeniny vzorce (V) jsou krystalické sloučeniny, které jsou špatně rozpustné v organických rozpouštědlech a mají teploty tání nad 250 °C. Nečistoty vzorce (V) mohou být odstraněny částečně filtrací horkého roztoku surového meloxikamu. Nicméně rozpuštěná část sloučenin vzorce (V) čítající kolem 10% po ochlazení krystalizuje společně s meloxikamem, tudíž se sloučeniny vzorce (V) objevují ve finální aktivní složce jako nečistoty. Bylo pozorováno, že sloučeniny vzorce (V) jsou připraveny v největších množstvích (10 - 20% hmotn.) v případě, kdy je sloučenina vzorce (III) používána jako výchozí látka, kde R je methyl. Nejmenší množství sloučeniny vzorce (V) je připravováno v případě, kdy R je ve výchozí sloučenině vzorce (III) isopropyl. Podle popisů v lékopisech je úroveň koncentrace sloučenin vzorce (V) 0,1% hmotn. a té může být dosaženo pouze několikanásobnou rekrystalizací surového produktu z dichlormethanu. V patentové přihlášce US č. 20030109701 je popsán způsob přípravy několika polymorfních forem meloxikamu rozpuštěním meloxikamu v roztoku hydroxidu sodného připraveného ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, následným okyselením roztoku sodné soli meloxikamu, a tím i uvolněním volné formy meloxikamu ze své sodné soli. Tímto způsobem lze v závislosti na použitých podmínkách během rozpouštění a precipitace získat různé krystalické modifikace meloxikamu. Následně je polymorfní forma získaná shora popsaným způsobem přípravy převedena na farmaceuticky přijatelnou polymorfní formu I.
Podstata vynálezu Předmětem našeho výzkumu bylo vyvinout způsob přípravy vysoce čistého meloxikamu vhodného jako farmaceuticky aktivní složka, kde uvedený, vysoce 4 čistý meloxikam je v podstatě bez nečistoty 4-hydroxy-2-methyl-jV-alkyl‘(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu vzorce (V), kde alkyl znamená methyl, ethyl nebo isopropyl.
Shora uvedený záměr je vyřešen způsobem podle předloženého vynálezu. Překvapivě bylo zjištěno, že draselná sůl monohydrátu meloxikamu vzorce (I) může být krystalizována z vodného roztoku ve výjimečně vysoké čistotě, čímž lze purifikovat surový meloxikam. V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy 4-hydroxy-2-methyl-//-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu (meloxikam) vzorce (II) o vysoké čistotě, který zahrnuje (a) rozpuštění monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I) ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, odstranění nerozpustných nečistot a reakci výsledného roztoku s organickou nebo anorganickou kyselinou a krystalizaci meloxikamu; nebo (b) transformování surového meloxikamu na krystalický monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I), rozpuštění uvedené draselné soli monohydrátu meloxikamu vzorce (I) ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, odstranění nerozpustných nečistot a reakci rozpuštěného monohydrátu draselné soli meloxikamu s organickou nebo anorganickou kyselinou, poté krystalizaci meloxikamu vzorce (II); nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce (III), kde R je methyl, ethyl nebo isopropyl s 2-amino-5-methyl-thiazolem vzorce (IV), převedení výsledného meloxikamu vzorce (II) na jeho draselnou sůl, separaci nerozpustných nečistot z vodného nebo vodného-organického roztoku uvedené draselné soli meloxikamu, reakci uvedeného roztoku s organickou nebo anorganickou kyselinou a krystalizaci meloxikamu. V rámci dalšího provedení poskytuje vynález způsob přípravy draselné soli meloxikamu vzorce (I) reakcí meloxikamu vzorce (II) s hydroxidem draselným nebo uhličitanem draselným rozpuštěným ve vodě nebo ve směsi vody a • * « · ♦ organického rozpouštědla, pokud je třeba, krystalizaci takto vzniklého monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I).
Ve shora uvedeném způsobu přípravy draselné soli meloxikamu vzorce (I) nebo jeho monohydrátu je molární množství hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného 1-10 molárních ekvivalentů, výhodně 4-5 molárních ekvivalentů molárního množství meloxikamu.
Pokud je třeba, kterýkoliv ze způsobů přípravy může být prováděn ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla. Jako organické rozpouštědlo může být používán alkohol obsahující 1 - 4 atomy uhlíku, např. methanol, ethanol nebo isopropanol, výhodně ethanol.
Ve shora uvedených variantách a) až c) způsobu přípravy je meloxikam vzorce (II) uvolněn ze své draselné soli rozpuštěné ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou. Uvedená reakce s kyselinou je prováděna smícháním roztoku draselné soli meloxikamu vzorce (I) s koncentrovanou kyselinou nebo jeho vodným roztokem. Vhodné kyseliny zahrnují jakoukoliv minerální nebo organickou kyselinu, např. kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinu octovou.
Reakce s kyselinou může být výhodně prováděna za kontroly kyselosti (hodnoty pH) roztoku draselné soli meloxikamu vzorce (I). Reakce s kyselinou je prováděna do té doby, dokud není dosaženo hodnoty pH v rozmezí od 3 do 6, výhodně pH 6. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález 4-hydroxy-2-methyl-V-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxíd (meloxikam) vzorce (II) v podstatě bez 4-hydroxy-2-methyl-Ar-alkyl-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu vzorce (V), kde R alkylová skupina vzorce (V) je methyl, ethyl nebo isopropyl. 6 6 * > • * · · • · · ·· · ; · · · ! ι · « · · • · * * » ··» ···· ·· ·
Vynález se dále týká monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I), výhodně v purifikovaném stavu, kde uvedená sůl je v podstatě bez 4-hydroxy-2-methyl-N-alkyl-(5'methyl-2-thiazolyl)-2íM,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu vzorce (V), kde alkyl (skupina R ve vzorci (V)) je methyl, ethyl nebo isopropyl. V rámci dalšího provedení poskytuje vynález farmaceutické přípravky obsahující monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I) jako aktivní složku a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek, výhodně v purifikovaném stavu, kde uvedená sůl je v podstatě bez 4-hydroxy-2-methyl-N-alkyl-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidu vzorce (V), kde alkyl (skupina R ve vzorci (V)) je methyl, ethyl nebo isopropyl. Dále se vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících vysoce čistý meloxikam vzorce (II) jako aktivní složku a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek, kde aktivní složka meloxikam je v podstatě bez 4-hydroxy-2-methyl-N-alkyl-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu vzorce (V), kde alkyl (skupina R ve vzorci (V)) je methyl, ethyl nebo isopropyl.
Detailní popis vynálezu
Organické kyseliny a fenoly vytvářejí sůl s kovy, které jsou obvykle dobře rozpustné ve vodě. Tento fenomén je často využíván pro purifikaci uvedených sloučenin rozpuštěním produktu v alkalickém-vodném médiu a odstraněním organických nečistot nerozpustných v bázích a vodě filtrací nebo extrakcí s vhodným nemísitelným rozpouštědlem. Z dosavadního stavu techniky je známo, že draselné soli krystalizují hůře a mají větší rozpustnost ve vodě a v organických rozpouštědlech než sodné soli. Draselné soli mohou být hygroskopické, tudíž jsou uvedené soli výhodně izolovány ze svého roztoku v organických rozpouštědlech. Příprava sodné soli meloxikamu byla publikována v příkladu 2 evropského patentu č. 2482. Metanolický roztok meloxikamu je smíchán s přibližně ·* I · · · I · I * • · t « f ♦ « · • · * · t · φ « ft · • » ♦** ·*· ····»·· ·· * · ♦ · 7 ekvimolárním množstvím methylátu sodného, reakční směs je zahuštěna do sucha, sodná sůl je suspendována ve směsi acetonu a etheru a filtrována. US patentová přihláška č. 20030109701 publikuje přípravu sodné soli meloxikamu rozpuštěním meloxikamu ve vodném-organickém roztoku hydroxidu sodného. Ačkoliv podle dosavadního stavu techniky je mezi solemi alkalických kovů meloxikamu draselná sůl také zmíněna, není zde uveden žádný popis přípravy draselné soli meloxikamu v pevné formě a nejsou zde uvedena žádná data týkající se její stability, rozpustnosti a čistoty. Podle dosavadního stavu techniky jsou soli připravené z meloxikamu a anorganické nebo organické báze připraveny výlučně za účelem zvýšení rozpustnosti meloxikamu.
Podle dosavadního stavu techniky neexistuje žádný popis přípravy meloxikamu o vysoké čistotě nebo jeho purifikace pomocí tvorby jeho soli s anorganickou nebo organickou bází. Překvapivě bylo zjištěno, že draselná sůl meloxikamu vzorce (I) může být snadno izolována ve formě velmi čistého monohydrátu z roztoku surovného produktu připraveného s vodou nebo, pokud je třeba, s vodným-organickým rozpouštědlem, i v případě, kdy je přítomna nečistota vzorce (V) v množství přibližně 20% hmotn. Výhoda přípravy draselné soli vzorce (I) spočívá ve faktu, že tímto způsobem mohou být nečistoty vzorce (V), jakož i další kontaminanty nerozpustné v bázích, zcela a velmi snadno odstraněny ze surového produktu.
Navzdory faktu, že sloučeniny vzorce (V) obsahují aromatickou hydroxyskupinu, nevytvářejí sůl s alkalickými kovy, tudíž jsou nerozpustné v alkalickém-vodném roztoku a mohou být odstraněny z roztoku draselné soli meloxikamu filtrací.
Malé množství nečistot přítomných na povrchu pevného krystalického monohydrátu draselné soli meloxikamu (II), včetně stop sloučenin vzorce (V), »··»·* t 9 · · 9 « 9 9 9 · 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 999 ·»» ·9 9 ·9 9 8 může být odstraněno jednoduchým promytím vhodným rozpouštědlem, poněvadž monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I) je prakticky nerozpustný v organických rozpouštědlech, např. v ethylacetátu, V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalického monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I) o vysoké čistotě. V prvním kroku je ze sloučeniny vzorce (III), kde R znamená methyl, připraven meloxikam, který se posléze nechá reagovat se sloučeninou vzorce (IV). V tomto postupu vzniká vedlejší produkt vzorce (V), kde R znamená methyl, v množství 10 - 15% hmotn. Surový produkt je rozpuštěn ve vodném roztoku hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného při teplotě 50 až 60 °C, nečistoty nerozpustné v alkalickém-vodném rozpouštědle jsou odstraněny filtrací nebo centrifugací, Čirý roztok je ochlazen a krystalický monohydrát draselné soli meloxikamu (I) o vysoké čistotě je izolován filtrací nebo centrifugací. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob převedení monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I) na meloxikam o vysoké čistotě. Monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I) je rozpuštěn ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, roztok je filtrován, filtrát je okyselen vodným roztokem kyseliny a ochlazen. Následně je krystalický meloxikam izolován, promýván a sušen. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy polymorfní formy I meloxikamu o vysoké čistotě. Draselná sůl vzorce (I) je rozpuštěna ve vodě při teplotě v rozmezí od 50 do 60 °C, vodný roztok je filtrován a žlutý roztok okyselen na pH 6 pomocí koncentrovaného roztoku kyseliny, pak je roztok ochlazen a precipitovaná krystalická polymorfní forma I meloxikamu je izolována centrifugací nebo filtrací. Výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že jediným rozpouštědlem používaným během postupu purifikace je voda, tudíž není nezbytné odstraňovat rezidua organických rozpouštědel z produktu. Při shora uvedené kyselosti (hodnota pH) je produkt téměř nerozpustný ve vodě, a tudíž ·· · • *··· · · « *· · · · ··» ··**«·» ·· » ·♦ ♦ 9 výtěžek je téměř kvantitativní. Během shora uvedeného postupu je tepelné pnutí produktu a jeho tepelný rozklad minimální, což umožňuje přípravu vysoce čistého produktu. Shora uvedený postup nezahrnuje použití nebezpečných chemikálií, tudíž je z ekologického pohledu výhodný. Použití shora uvedeného postupu vede k signifikantnímu snížení nákladů.
Shora uvedené nové provedení podle našeho vynálezu může být aplikováno obecně. Z esterů vzorce (III) je methylester nejlevnější a je připravován v největším měřítku. Nicméně uvedenému methylesteru vzorce (III), kde R je methyl, byla věnována jen omezená pozornost během výroby meloxikamu v důsledku toho, že během amidace vznikal vedlejší produkt vzorce (V), kde R je methyl, v signifikantní množství asi 10 - 15% hmotn., přičemž nebylo možné ho odstranit krystalizací. Použitím způsobu podle předloženého vynálezu mohou být purifikovány surové produkty, které jsou kontaminované shora uvedenými vysokými množstvími sloučeniny vzorce (V), kde R je methyl. Tímto způsobem je nyní možné použít levnější methylester vzorce (III), kde R je methyl, místo isopropylesteru vzorce (III), kde R je ísopropyl. Příprava surového meloxikamu vzorce (II) je prováděna podle dosavadního stavu techniky reakcí esteru vzorce (III), kde R je methyl, ethyl nebo ísopropyl, a 2-amino-5-methyl-thiazolu vzorce (IV) v rozpouštědlech majících vysoký bod varu, např. v chlorbenzenu, dekalinu nebo xylenu, výhodně v xylenu. Reakce probíhá při bodu varu reakční směsi při teplotě v rozmezí od asi 130 do asi 170 °C. Reakční doba je obvykle 12-24 hodin. Kromě meloxikamu jako produktu obsahuje reakční směs signifikantní množství sloučeniny vzorce (V) odpovídající výchozí sloučenině vzorce (III) vzhledem ke skupině R a také k látce podobné dehtu. Pokud je třeba, reakce může být prováděna v přítomnosti aktivního uhlí ke snížení množství dehtu. Během reakce krystalizuje a precipituje meloxikam a vedlejší produkt vzorce (V) z reakční směsi a může být odstraněn filtrací společně s aktivním uhlím, pokud je přítomné.
Surový meloxikam, který může také obsahovat aktivní uhlí, je za míchání rozpuštěn v 20-ti až 50-ti násobku množství vodného roztoku hydroxidu draselného pří teplotě v rozmezí od 50 do 80 °C. Pokud je třeba, rychlost ·* · ι « · 10 rozpouštění meloxikamu může být zvýšena přidáním asi 3 - 5% obj. nízkomolekulárního alkoholu, např. methanolu, ethanolu nebo isopropanolu. Objem roztoku hydroxidu draselného je stanoven vzhledem ke kvalitě a kvantitě nízkomolekulárního alkoholu.
Pouze vodné-bazické rozpouštědlo rozpouští meloxikam. Sloučenina vzorce (V), která je nerozpustná v bazické prostředí, je filtrována společně s aktivním uhlím, pokud je přítomno. Čirý žlutý filtrát je ochlazován za precipitace krystalického monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I).
Krystalizace monohydrátu draselné soli meloxikamu může být zvýšena vysolením. K dosažení efektu vysolení je přidáno určité množství hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného do roztoku draselné soli meloxikamu jako pevného nebo jako koncentrovaného vodného roztoku v přebytku vůči ekvimolárnímu množství potřebnému k tvorbě soli. Celkové množství draselných iontů v roztoku podle předloženého vynálezu může být v rozmezí 1-10 molárních ekvivalentů, výhodně 4-5 molárních ekvivalentů vzhledem k molárnímu množství meloxikamu.
Pevný krystalický monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I) je izolován, nečistoty přítomné na povrchu krystalů jsou odstraněny propláchnutím studenou vodou nebo organickým rozpouštědlem nebo jejími směsmi, např. ethylacetát, ethanol, methanol, isopropanol jako organická rozpouštědla.
Podle našich pozorování může být použitím způsobu podle předloženého vynálezu získán monohydrát draselné soli meloxikamu o vysoké čistotě i při nepříznivém stavu, kdy reakční směs obsahuje 15 - 20% hmotn. sloučeniny vzorce (V). Předložený vynález poskytuje způsob přípravy polymorfní formy I meloxikamu vzorce (II) o vysoké čistotě, který zahrnuje rozpuštění monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I) ve vodě nebo ve směsi vody a 1 - 20% obj. nízkomolekulárního alkoholu při teplotě v rozmezí od 50 do 100 °C, výhodně při * * · · · ♦ * 11 • · * · * · * » ··*···« ·« » ·· * teplotě v rozmezí od 60 do 70 °C. Rozpouštědlo výhodně obsahuje 2 - 5% obj. ethanolu ve vodě.
Roztok je filtrován a čirý žlutý filtrát je okyselen na pH 6 minerální nebo organickou kyselinou. Pro okyselení lze použít kteroukoliv minerální nebo organickou kyselinu, např. kyselinu chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, octovou, vinnou. Krystalický meloxikam je odfiltrován a promýván vodou a ethanolem. V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické přípravky obsahující monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I) ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými látkami v podstatě bez nečistoty vzorce (V). V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické přípravky obsahující meloxikam vzorce (II) ve směsi s jedním nebo více standardními nosiči nebo pomocnými látkami v podstatě bez nečistoty vzorce (V).
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně 0,1 -95% hmotn., výhodně 1 - 50% hmotn., zejména 5 - 30% hmotn. aktivní složky.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro perorální (např. prášky, tablety, potažené tablety, kapsle, mikrokapsle, pilulky, roztoky, suspenze nebo emulze), parenterální (např. injekční roztoky pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo intraperitoneální použití), rektální (např. čípky), transdermální (např. náplasti) nebo místní (např. masti nebo náplasti) podání nebo aplikaci ve formě implantátů. Pevné, měkké nebo tekuté farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být vyráběny metodami, které jsou běžně aplikovány ve farmaceutickém průmyslu.
Pevné farmaceutické kompozice pro perorální podání obsahující sloučeninu vzorce (1) mohou zahrnovat vehikulum, plnidla nebo nosiče (např. laktózu, 12 12
• * · • · · • · · • · * glukózu, škrob, fosforečnan draselný, mikrokrystalickou celulózu), pojivá (např. želatinu, sorbit, polyvinylpyrrolidon), dezintegrační prostředky (např. kroskarmelózu, Na-karboxy-methylcelulózu, krospovidon), pomocné látky při tabletování (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, kyselinu křemičitou, oxid křemičitý) a povrchově aktivní látky (např. sodná sůl laurylsulfátu).
Tekuté kompozice obsahující draselnou sůl meloxikamu vzorce (I) v rozpuštěné formě jsou známé z dosavadního stavu techniky. Tekuté farmaceutické přípravky vhodné pro perorální podání podle předloženého vynálezu mohou být suspenze nebo emulze. Takové kompozice mohou obsahovat suspendační prostředky (např. želatinu, karboxymethylcelulózu), emulgátory (např. monooleát sorbitanu, rozpouštědla (např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol), pufrovací prostředky (např. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) nebo konzervační prostředky (např. methyl-4-hydroxybenzoát). Měkké farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, např. čípky, obsahují aktivní složku rovnoměrně dispergovanou v základní látce čípku (např. v polyethylenglykolu nebo kakaovém máslu).
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou známé z farmaceutického průmyslu. Aktivní složka je smíchána s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými prostředky a směs je uvedena do galenické formy. Nosiče a pomocné prostředky společně s metodami, které mohou být používány ve farmaceutickém průmyslu, jsou popsány v literatuře (Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obecně obsahují dávkovači jednotku. 13 «· i i t * » · · · • · I · · ·*·«»·« a· ·
Další detaily předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, jenž nikterak nelimitují rozsah ochrany. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Monohydrát draselné soli 4-hydroxy-2-methyl-JV-(5-methyl-2-thiazolyl)-2tf-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu (sloučenina vzorce I) 350 ml xylenu bylo převedeno do aparatury vybavené Marcussonovou hlavou a vstupem pro inertní plyn. Poté bylo za kontinuálního míchání a pod atmosférou argonu přidáno 35,0 g (130 mmol) methylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny vzorce (III) [kde R znamená methyl], 15,0 g (132 mmol) 2-amino-5-methyl-thiazolu vzorce (IV) a 6,0 g aktivního uhlí. Reakční směs byla zahřívána po dobu 24 hodin v olejové lázni při teplotě v rozmezí od 170 do 180 °C. Zahřívání bylo nastaveno tak, aby v hlavě zůstávalo pouze minimální množství destilátu (2-5 ml/hodinu). Destilace methanolu byla na konci reakci skončena.
Reakční směs byla ochlazena na teplotu 25 °C, surový meloxikam obsahující uhlí a přibližně 12% nečistot vzorce (V) byl odfiltrován a promýván na filtru xylenem a ethanolem. Surový produkt obsahující uhlí byl míchán v 1200 ml 0,5% vodného roztoku hydroxidu draselného při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, poté bylo uhlí a nečistoty vzorce (V) nerozpustné v bazickém roztoku odfiltrovány a čitý žlutý roztok byl při teplotě 25 °C po kapkách přidáván do 30 g hydroxidu draselného v 100 ml vody. Draselná sůl meloxíkamu byla precipitována ve formě žlutých krystalů, které byly snadno separovatelné filtrací. Krystalická suspenze byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 10 °C, filtrována a promývána vodou. Výtěžek činil 42,9 g [81,0 %, spočteno na množství sloučeniny vzorce (III)] Obsah (na základě množství draslíku): 99,5 %
Množství vody (změřeno metodou Karla Fischera): 4,6 %
Teplota tání: 170 - 171 °C
Elementární analýza [C14H12KN3O4S2 . H2O (407,5)]: «*···» · » · · • ·«·« · t · • · · · · · « « Φ «
• · ·»* 9 · I **· ···· 9« 9 99 9 14
Vypočteno C:41,26 H:3,46 N:10,31 S: 15,74
Nalezeno C:41,20 H:3,52 N:10,21 S:15,61 Čistota (HPLC): 99,8 %.
Termogravimetrie: produkt ztrácí 4,15% vody při teplotě 175-245 °C. Příklad 2 4-hydroxy-2-methyl-.V-(5-methyl-2-thiazolyl)-2/7-l,2-benzothiazin-3- karboxamid-1,1- -dioxid (sloučenina vzorce (II), polymorfní forma I meloxikamu) 34,1 g (83,7 mmol) monohydrátu draselné soli meloxikamu bylo rozpuštěno ve směsi 1500 ml 0,5 % vodného roztoku hydroxidu draselného a 25 ml ethanolu při teplotě 40 - 45 °C za míchání po dobu 30 minut. Do žlutého roztoku bylo přidáno 2,0 g aktivního uhlí a po 10 minutovém míchání bylo uhlí odfiltrováno. K filtrátu bylo přidáno 100 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové připravené zředěním 20 ml (23,6 g) koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 100 ml finálního objemu při teplotě 30 °C v 30 minutách (pH 3-5). Suspenze byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 10 °C, filtrována a produkt byl promýván na filtru vodou. Výtěžek činil 28,5 g (97,1 % spočteno na hmotnost monohydrátu draselné soli meloxikamu jako výchozí látky).
Teplota tání: 246 - 248 °C
Elementární analýza (C14H13N3O4S2 (351,4)
Vypočteno C:47,85 H:3,73 N:11,96 S;18,25
Nalezeno C:47,80 H;3,82 N:11,87 S:18,20 Čistota (HPLC): 99,8 %. Příklad 3
Monohydrát draselné soli 4-hydroxy-2-methyl-jV-(5-methyl-2-thiazolyl)-27/-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu (sloučenina vzorce (I))
Byl použit postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, že místo methylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny [sloučenina • 9 * • 19 1 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 · I 99t ···· «* · 9· · 15 vzorce (III), kde R je methyl)] bylo použito 36,83 g (130 mmol) ethylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny [sloučenina vzorce (III), kde R je ethyl]. Výtěžek činil 46,9 g (88,5 % spočteno na hmotnost výchozí sloučeniny methylesteru 4-hydroxy-2-methyl-2/f-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny vzorce (III)).
Obsah (na základě obsahu draslíku): 99,6 %
Množství vody (změřeno metodou Karla Fischera): 4,7 %
Elementární analýza [C14HJ2KN3O4S2 . H2O (407,5)]
Vypočteno C:41,26 H:3,46 N: 10,31 S: 15,74
Nalezeno C:41,22 H:3,38 N: 10,25 S;15,69 Čistota (HPLC): 99,8 %. Příklad 4
Polymorfní forma I meloxikamu
Byl použit postup podle příkladu 2 pouze s tím rozdílem, že roztok draselné soli se nechal reagovat s 6,0 ml 96% kyseliny octové místo s kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek činil 29,0 g (98,5 % spočteno na základě množství monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I) použité jako výchozí látky).
Teplota tání: 246 - 248 °C
Elementární analýza (CMH13N3O4S2 (351,4):
Vypočteno C:47,85 H:3,73 N:ll,96 S: 18,25
Nalezeno C:47,89 H;3,68 N:11,91 S:18,29 Čistota (HPLC) 99,8%.
Claims (15)
16 IÉ *
♦ • · ♦ ♦
• ♦3ϋθ¥' kb!) PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob přípravy 4-hydroxy-2-methyl-jV-(5-methyl-2-thiazolyl)-2/í-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu (meloxikam) vzorce (II) o vysoké OH
Π o o čistotě,vyznačující se tím, že zahrnuje (a) rozpuštění monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I)
CH, ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, odstranění nerozpustných nečistot a reakci výsledného roztoku s organickou nebo anorganickou kyselinou a krystalizaci meloxikamu; nebo (b) převedení surového meloxikamu na krystalický monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I), rozpuštění uvedeného monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I) ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, odstranění nerozpustných nečistot a reakci rozpuštěné draselné soli meloxikamu s organickou nebo anorganickou kyselinou, poté krystalizaci meloxikamu vzorce (II); nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce (III) OH
O o ra kde R je methyl, ethyl nebo isopropyl s 2-amino-5-methyl-thiazolem vzorce (IV) 17 • v · * · » · · *· · • t I t · « « · * · • ti ···· ·· · ·· f
převedení výsledného meloxikamu vzorce (II) na jeho draselnou sůl, separaci nerozpustných nečistot z vodného nebo vodného-organického roztoku uvedené draselné soli meloxikamu, reakci uvedeného roztoku s organickou nebo anorganickou kyselinou a krystalizací meloxikamu.
2. Způsob podle variant a), b) a c) podle nároku 1, vyznačující se tím, že monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I) je připraven reakcí meloxikamu vzorce (II) s hydroxidem draselným nebo uhličitanem draselným ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, a pokud je třeba, krystalizaci takto vzniklého monohydrátu draselné soli meloxikamu sloučeniny vzorce (I).
3. Způsob přípravy monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I), vyznačující se tím, že zahrnuje reakci meloxikamu vzorce (II) s hydroxidem draselným nebo uhličitanem draselným rozpuštěným ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, a pokud je třeba krystalizaci takto vzniklého monohydrátu draselné soli meloxikamu sloučeniny vzorce (I).
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že molární množství hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného je 1 - 10 molárních ekvivalentů, výhodně 4-5 molárních ekvivalentů molárního množství meloxikamu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo je používán alkohol obsahující 1 - 4 atomy uhlíku, např. methanol, ethanol nebo isopropanol, výhodně ethanol.
6. Způsob podle bodů a), b) nebo c) podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce roztoku draselné soli meloxikamu za kyselých podmínek ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla je prováděna smícháním uvedeného • ř · * ι«ι· ♦ * · ft » fe I I · · » » t • v · ft · ··· • *9 ·Μ* It i *· · 18 roztoku s organickou nebo anorganickou kyselinou, např. kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, fosforečnou, vinnou, octovou, výhodně s kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že v reakci s kyselinou je pokračováno do dosažení hodnoty pH 3 až 6, výhodně do dosažení hodnoty pH 6.
8. 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-l,2-benzothiazm-3-karboxamid-l,l-dioxid (meloxikam) vzorce (II) v podstatě bez 4-hydroxy*2-methyl-AT-alkyl-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-l,2-benzothiazÍn-3-karboxamÍd-l,l-dioxidu vzorce (V), kde R alkylová skupina vzorce (V) je methyl, ethyl nebo isopropyl.
9. Monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I).
10. Monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I) v podstatě bez 4-hydroxy-2-methyl-Ar-alkyl-(5-methyl-2-thiazoIyl)-2//-l,2-benzothiazín-3-karboxamid-l,l-dioxidu vzorce (V), kde alkyl (skupina R ve vzorci (V)) je methyl, ethyl nebo isopropyl.
11. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I) podle nároku 9 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
12. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že zahrnují meloxikam vzorce (II) o vysoké čistotě podle nároku 8 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
13. 4-Hydroxy-2-methyl-/'/-alkyl-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu vzorce (V) 19 ·*· *·ι« • · 19 ·*· *·ι« • · ?Η ^ Ν
CH Ο Ο V kde alkyl (skupina R ve vzorci (V)) je methyl,ethyl nebo isopropyl.
14. 4-Hydroxy-2-methyl-V-(5-methyl-2-thiazolyl)-2//-1,2-benzothiazin-3- karboxamid-l,l-dioxid (meloxikam) vzorce (II) v podstatě bez 4-hydroxy-2-methyl-JV-alkyl-(5-methyI-2-thiazolyl)-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu vzorce (V), kde R alkylová skupina vzorce (V) je methyl, ethyl nebo isopropyl připravitelný (a) rozpuštěním monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I)
O o I ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, odstraněním nerozpustných nečistot a reakcí výsledného roztoku s organickou nebo anorganickou kyselinou a krystalizací meloxikamu; nebo (b) převedením surového meloxikamu na krystalický monohydrát draselné soli meloxikamu vzorce (I), rozpuštěním uvedeného monohydrátu draselné soli meloxikamu vzorce (I) ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, odstraněním nerozpustných nečistot a reakcí rozpuštěné draselné soli meloxikamu s organickou nebo anorganickou kyselinou, poté krystalizací meloxikamu vzorce (II); nebo (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce (III) OH
m kde R je methyl, ethyl nebo isopropyl s 2-amino-5-methyl-thiazolem vzorce (IV) 20 * « · · · ♦ · • · · · # · · · ··· ···· ·· * »* * HjN- IV CH, převedením výsledného meloxikamu vzorce (II) na jeho draselnou sůl, separací nerozpustných nečistot z vodného nebo vodného-organického roztoku uvedené draselné soli meloxikamu, reakcí uvedeného roztoku s organickou nebo anorganickou kyselinou a krystalizací meloxikamu.
15. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že zahrnují meloxikam vzorce (II) o vysoké čistotě podle nároku 14 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0402634A HU227359B1 (en) | 2004-12-18 | 2004-12-18 | Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007465A3 true CZ2007465A3 (cs) | 2007-12-05 |
Family
ID=89985699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070465A CZ2007465A3 (cs) | 2004-12-18 | 2005-12-16 | Zpusob prípravy meloxikamu a draselné soli meloxikamu o vysoké cistote |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8097616B2 (cs) |
| EP (1) | EP1828178B1 (cs) |
| JP (1) | JP5329812B2 (cs) |
| CN (1) | CN101090900B (cs) |
| AT (1) | ATE486867T1 (cs) |
| BG (1) | BG66118B1 (cs) |
| CY (1) | CY1112714T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2007465A3 (cs) |
| DE (1) | DE602005024612D1 (cs) |
| DK (1) | DK1828178T3 (cs) |
| EA (1) | EA013791B1 (cs) |
| ES (1) | ES2356840T3 (cs) |
| HU (1) | HU227359B1 (cs) |
| IL (1) | IL183739A (cs) |
| NO (1) | NO20073602L (cs) |
| PL (2) | PL382907A1 (cs) |
| PT (1) | PT1828178E (cs) |
| RU (1) | RU2394032C2 (cs) |
| SI (1) | SI1828178T1 (cs) |
| SK (1) | SK50932007A3 (cs) |
| UA (1) | UA89657C2 (cs) |
| WO (1) | WO2006064298A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2443891B (en) * | 2006-11-20 | 2009-04-08 | Norbrook Lab Ltd | Process for the purification of meloxicam |
| WO2011025849A1 (en) * | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus |
| RU2465892C1 (ru) * | 2011-09-21 | 2012-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (НГУ)" | Способ получения высокодисперсного мелоксикама |
| CN103772378B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-02-24 | 悦康药业集团有限公司 | 一种美洛昔康化合物及其片剂 |
| CN106896162B (zh) * | 2015-12-17 | 2019-10-18 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种检测美洛昔康片中杂质的hplc方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| EP0945134A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
| ES2223209B1 (es) * | 2001-12-11 | 2005-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| ITMI20041918A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa | Processo di purificazione di meloxicam |
-
2004
- 2004-12-18 HU HU0402634A patent/HU227359B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-16 WO PCT/HU2005/000136 patent/WO2006064298A1/en not_active Ceased
- 2005-12-16 PL PL382907A patent/PL382907A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-12-16 CN CN2005800434052A patent/CN101090900B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 PT PT05823064T patent/PT1828178E/pt unknown
- 2005-12-16 SK SK5093-2007A patent/SK50932007A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-12-16 JP JP2007546204A patent/JP5329812B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 PL PL05823064T patent/PL1828178T3/pl unknown
- 2005-12-16 AT AT05823064T patent/ATE486867T1/de active
- 2005-12-16 US US11/793,548 patent/US8097616B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 ES ES05823064T patent/ES2356840T3/es active Active
- 2005-12-16 EA EA200701256A patent/EA013791B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-16 EP EP05823064A patent/EP1828178B1/en active Active
- 2005-12-16 CZ CZ20070465A patent/CZ2007465A3/cs unknown
- 2005-12-16 UA UAA200708233A patent/UA89657C2/ru unknown
- 2005-12-16 DK DK05823064.0T patent/DK1828178T3/da active
- 2005-12-16 RU RU2007126723/04A patent/RU2394032C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-16 DE DE602005024612T patent/DE602005024612D1/de active Active
- 2005-12-16 SI SI200531217T patent/SI1828178T1/sl unknown
-
2007
- 2007-06-07 IL IL183739A patent/IL183739A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-12 NO NO20073602A patent/NO20073602L/no unknown
- 2007-07-18 BG BG109916A patent/BG66118B1/bg unknown
-
2011
- 2011-01-28 CY CY20111100084T patent/CY1112714T1/el unknown
- 2011-10-12 US US13/271,445 patent/US20120035162A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1483269B1 (en) | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US7329747B2 (en) | Synthesis of olanzapine and intermediates thereof | |
| US6800759B2 (en) | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20120035162A1 (en) | Process for preparation of high-purity meloxicam and meloxicam potassium salt | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| US7777037B2 (en) | Ziprasidone process | |
| HK1114848B (en) | Process for preparation of high-purity meloxicam and meloxicam potassium salt | |
| LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP1485373A1 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| JP2008524197A5 (cs) | ||
| EP1831230B1 (en) | Process for obtaining levofloxacin free from salts | |
| JP2007502847A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体およびその化合物を製造する方法 | |
| EP1711503A1 (en) | Synthesis of olanzapine and intermediates thereof | |
| EP1923392B1 (en) | Process for the purification of meloxicam | |
| EP2765131B1 (en) | Process for the production of Moxonidine | |
| SI21068A2 (sl) | Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol |