SK50932007A3 - Spôsob prípravy vysokočistého meloxikamu a draselnej soli meloxikamu - Google Patents
Spôsob prípravy vysokočistého meloxikamu a draselnej soli meloxikamu Download PDFInfo
- Publication number
- SK50932007A3 SK50932007A3 SK5093-2007A SK50932007A SK50932007A3 SK 50932007 A3 SK50932007 A3 SK 50932007A3 SK 50932007 A SK50932007 A SK 50932007A SK 50932007 A3 SK50932007 A3 SK 50932007A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- meloxicam
- formula
- methyl
- potassium salt
- water
- Prior art date
Links
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 138
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- -1 5-methyl-2-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- HCBYBSNVNNNJFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SN(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 HCBYBSNVNNNJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- JIKXYVGBXVVTNJ-UHFFFAOYSA-N O.[K].OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 Chemical compound O.[K].OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 JIKXYVGBXVVTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(O)=O)N(C)SC2=C1 RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MMUOSHJTMPKNJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SN(C)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 MMUOSHJTMPKNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000013409 limited attention Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- IZBZAOZGNNQKPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyl-3-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamoyl]-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-4-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 IZBZAOZGNNQKPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy 4-hydroxy-2-metyl-jV-(5-metyl2-tiazolyl)-2//-l,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1 -dioxidu vzorca (II),
ktorý je tiež známy pod medzinárodným generickým názvom (INN) meloxikam a jeho draselnej soli monohydrátu vzorca (I)
vo vysokej čistote.
Doterajší stav techniky
Meloxikam patrí do skupiny nestereoidných protizápalových liečiv. Jeho farmakologický účinok spočíva v inhibícii cyklooxygenázového (COX) enzymatického systému, ktorý hrá dôležitú úlohu pri vzniku zápalových procesov. Dôležitosť meloxikamu v medicíne vyplýva z faktu, že meloxikam selektívne inhibuje COX-2 enzým. Vďaka tomu dochádza menej k vedľajším účinkom v priebehu liečby. Zistilo sa, že pravdepodobnosť vzniku vedľajších účinkov na obličky alebo gastrointestinálny systém je signifikantne nižšia počas liečby meloxikamom než v prípadoch, keď sú podávané iné, neselektívne inhibítory COX.
Spôsoby prípravy meloxikamu boli opísané v európskom patente č. 2482. Podľa prvého spôsobu sa aktivovaná forma 4-hydroxy-2-metyl-27/-l,2-benzotiazín-3karboxylovej kyseliny vzorca (III),
napr. jeho metyl-, etyl- alebo izopropylester (kde skupina R vo vzorci (III) znamená metyl, resp. etyl alebo izopropyl) nechá reagovať s 2-amino-5-metyl-tiazolom vzorca (IV)
pri vysokej teplote. Počas tejto reakcie vznikajú vedľajšie produkty, ktoré majú podobnú chemickú štruktúru ako meloxikam a určité množstvo dechtu. Preto je potrebná ďalšia purifíkácia surového produktu. Najčastejšie používané rozpúšťadlá na rekryštalizáciu surového meloxikamu zahŕňajú dichlóretán a dichlórmetán. Hore uvedený proces má nevýhodu spočívajúcu v tom, že sú používané toxické a drahé rozpúšťadlá, ktoré sú tiež škodlivé voči prostrediu. Počas následného sušenia musí byť zaistené, že koncentrácia zvyšného rozpúšťadla vo výslednej aktívnej zložke neprekročí určitú hranicu stanovenú zdravotnými úradmi a liekopismi. Pri teplote sušenia dochádza taktiež k tepelnému rozkladu aktívnej zložky. Použitie halogénovaných organických rozpúšťadiel vyžaduje náročné analytické testovanie, pretože koncentrácia zvyšného rozpúšťadla musí byť stanovená drahými analytickými meraniami.
V druhom známom procese je atóm dusíka 2ŕŕ-l,2-benzotiazínového kruhu metylovaný pomocou buď veľmi drahého metyljodidu alebo extrémne toxického dimetylsulfátu. V dôsledku nízkeho výťažku a vysokých nákladov na výrobu nie je tento spôsob prípravy používaný v priemyselnom meradle.
Zistilo sa, že pri uskutočňovaní hore uvedených spôsobov prípravy vzniká vedľajší produkt 4-hydroxy-2-metyl-7V-alkyl-(5-metyl-2-tiazolyl)-27/-l,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1-dioxid vzorca (V),
kde alkylová skupina je rovnaká ako skupina R vo východiskovej zlúčenine vzorca (III), t.j. metyl, etyl alebo izopropyl, v množstve 1 - 20 % hmotn. Zlúčeniny vzorca (V) sú kryštalické zlúčeniny, ktoré sú zle rozpustné v organických rozpúšťadlách a majú teploty topenia nad 250 °C. Nečistoty vzorca (V) môžu byť odstránené čiastočne filtráciou horúceho roztoku surového meloxikamu. Avšak rozpustená časť zlúčenín vzorca (V) v množstve okolo 10 % po ochladení kryštalizuje spoločne s meloxikamom, teda sa zlúčeniny vzorca (V) objavujú vo finálnej aktívnej zložke ako nečistoty. Pozorovalo sa, že zlúčeniny vzorca (V) sú pripravené v najväčších množstvách (10 - 20 % hmotn.) v prípade, keď je zlúčenina vzorca (III), kde R je metyl, používaná ako východisková látka. Najmenšie množstvo zlúčeniny vzorca (V) je pripravované v prípade, keď R je vo východiskovej zlúčenine vzorca (III) izopropyl. Podľa opisov v liekopisoch je úroveň koncentrácie zlúčenín vzorca (V) 0,1 % hmotn. a tá môže byť dosiahnutá iba niekoľkonásobnou rekryštalizáciou surového produktu z dichlórmetánu.
V patentovej prihláške US č. 20030109701 je opísaný spôsob prípravy niekoľkých polymorfných foriem meloxikamu rozpustením meloxikamu v roztoku hydroxidu sodného pripraveného vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, následným okyslením roztoku sodnej soli meloxikamu, a tým aj uvoľnením voľnej formy meloxikamu zo svojej sodnej soli. Týmto spôsobom je možné v závislosti od použitých podmienok počas rozpúšťania a precipitácie získať rôzne kryštalické modifikácie meloxikamu. Následne je polymorfná forma získaná hore opísaným spôsobom prípravy prevedená na farmaceutický prijateľnú polymorfnú formu I.
Podstata vynálezu
Predmetom nášho výskumu bolo vyvinúť spôsob prípravy vysoko čistého meloxikamu vhodného ako farmaceutický aktívna zložka, kde uvedený, vysoko čistý meloxikam, je v podstate bez nečistoty 4-hydroxy-2-metyl~V-alkyl-(5-metyl-2tiazolyl)-2ŕM,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1 -dioxidu vzorca (V), kde alkyl znamená metyl, etyl alebo izopropyl.
Hore uvedený zámer je vyriešený spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Prekvapivo sa zistilo, že draselná soľ monohydrátu meloxikamu vzorca (I) môže byť kryštalizovaná z vodného roztoku vo výnimočne vysokej čistote, čím je možné purifikovať surový meloxikam.
V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy
4-hydroxy-2-metyl -V-(5-metyl-2-tiazolyl)-2/ŕ-1,2-benzotiazín-3-karboxamid-l, 1dioxidu (meloxikam) vzorca (II) s vysokou čistotou, ktorý zahŕňa (a) rozpustenie monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, odstránenie nerozpustných nečistôt a reakciu výsledného roztoku s organickou alebo anorganickou kyselinou a kryštalizáciu meloxikamu; alebo (b) transformovanie surového meloxikamu na kryštalický monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I), rozpustenie uvedenej draselnej soli monohydrátu meloxikamu vzorca (I) vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, odstránenie nerozpustných nečistôt a reakciu rozpusteného monohydrátu draselnej soli meloxikamu s organickou alebo anorganickou kyselinou, potom kryštalizáciu meloxikamu vzorca (II); alebo (c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R je metyl, etyl alebo izopropyl s
2-amino-5-metyl-tiazolom vzorca (IV), prevedenie výsledného meloxikamu vzorca (II) na jeho draselnú soľ, separáciu nerozpustných nečistôt z vodného alebo vodnoorganického roztoku uvedenej draselnej soli meloxikamu, reakciu uvedeného roztoku s organickou alebo anorganickou kyselinou a kryštalizáciu meloxikamu.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje vynález spôsob prípravy draselnej soli meloxikamu vzorca (I) reakciou meloxikamu vzorca (II) s hydroxidom draselným alebo uhličitanom draselným rozpusteným vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, a pokiaľ je to potrebné, kryštalizáciu takto vzniknutého monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I).
V hore uvedenom spôsobe prípravy draselnej soli meloxikamu vzorca (I) alebo jeho monohydrátu je molárne množstvo hydroxidu draselného alebo uhličitanu draselného 1-10 molárnych ekvivalentov, výhodne 4-5 molárnych ekvivalentov molárneho množstva meloxikamu.
Pokiaľ je to potrebné, ktorýkoľvek zo spôsobov prípravy môže byť uskutočňovaný vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla. Ako organické rozpúšťadlo môže byť používaný alkohol obsahujúci 1-4 atómy uhlíka, napr. metanol, etanol alebo izopropanol, výhodne etanol.
V hore uvedených variantoch a) až c) spôsobu prípravy je meloxikam vzorca (II) uvoľnený zo svojej draselnej soli rozpustenej vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla reakciou s anorganickou alebo organickou kyselinou. Uvedená reakcia s kyselinou sa uskutočňuje zmiešaním roztoku draselnej soli meloxikamu vzorca (I) s koncentrovanou kyselinou alebo jeho vodným roztokom. Vhodné kyseliny zahŕňajú akúkoľvek minerálnu alebo organickú kyselinu, napr. kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu vínnu, kyselinu octovú.
Reakcia s kyselinou sa môže výhodne uskutočňovať za kontroly kyslosti (hodnoty pH) roztoku draselnej soli meloxikamu vzorca (I). Reakcia s kyselinou sa uskutočňuje dovtedy, dokiaľ nie je dosiahnutá hodnota pH v rozmedzí od 3 do 6, výhodne pH 6.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález 4-hydroxy-2metyl-V-(5-metyl-2-tiazolyl)-2//-l,2-benzotiazín-3-karboxamid-l,l-dioxid (meloxikam) vzorca (II) v podstate bez 4-hydroxy-2-metyl-V-alkyl-(5-metyl-2-tiazolyl)-2Hl,2-benzotiazín-3-karboxamid-l,l-dioxidu vzorca (V), kde R alkylová skupina vzorca (V) je metyl, etyl alebo izopropyl.
Vynález sa ďalej týka monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I), výhodne v purifíkovanom stave, kde uvedená soľ je v podstate bez 4-hydroxy-26 metyl-/V-alkyl-(5-metyl-2-tiazolyl)-2/M,2-benzotiazín-3-karboxamid-l,l-dioxidu vzorca (V), kde alkyl (skupina R vo vzorci (V)) je metyl, etyl alebo izopropyl.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje vynález farmaceutické prípravky obsahujúce monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I) ako aktívnu zložku a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov alebo pomocných látok, výhodne v purifikovanom stave, kde uvedená soľ je v podstate bez 4-hydroxy-2metyl-iV-alkyl-(5-metyl-2-tiazolyl)-2//-l,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1-dioxidu vzorca (V), kde alkyl (skupina R vo vzorci (V)) je metyl, etyl alebo izopropyl.
Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich vysoko čistý meloxikam vzorca (II) ako aktívnu zložku a jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných nosičov alebo pomocných látok, kde aktívna zložka meloxikam je v podstate bez 4-hydroxy-2-metyl-2V-alkyl-(5-metyl-2-tiazolyl)-2/f-l,2-benzotiazín-3karboxamid-1,1-dioxidu vzorca (V), kde alkyl (skupina R vo vzorci (V)) je metyl, etyl alebo izopropyl.
Detailný opis vynálezu
Organické kyseliny a fenoly vytvárajú soli s kovmi, ktoré sú obvykle dobre rozpustné vo vode. Tento fenomén je často využívaný na purifíkáciu uvedených zlúčenín rozpustením produktu v alkalicko-vodnom médiu a odstránením organických nečistôt nerozpustných v bázach a vode filtráciou alebo extrakciou s vhodným nemiešateľným rozpúšťadlom.
Z doterajšieho stavu techniky je známe, že draselné soli kryštalizujú horšie a majú väčšiu rozpustnosť vo vode a v organických rozpúšťadlách než sodné soli. Draselné soli môžu byť hygroskopické, teda sú uvedené soli výhodne izolované zo svojho roztoku v organických rozpúšťadlách.
Príprava sodnej soli meloxikamu bola publikovaná v príklade 2 európskeho patentu č. 2482. Metanolický roztok meloxikamu je zmiešaný s približne ekvimolárnym množstvom metylátu sodného, reakčná zmes je zahustená do sucha, sodná soľ je suspendovaná v zmesi acetónu a éteru a filtrovaná.
Ί
US patentová prihláška č. 20030109701 publikuje prípravu sodnej soli meloxikamu rozpustením meloxikamu vo vodno-organickom roztoku hydroxidu sodného.
Hoci podľa doterajšieho stavu techniky je medzi soľami alkalických kovov meloxikamu draselná soľ tiež spomenutá, nie je tu uvedený žiadny opis prípravy draselnej soli meloxikamu v pevnej forme a nie sú tu uvedené žiadne dáta týkajúce sa jej stability, rozpustnosti a čistoty. Podľa doterajšieho stavu techniky sú soli pripravené z meloxikamu a anorganickej alebo organickej bázy pripravené výlučne na zvýšenie rozpustnosti meloxikamu.
Podľa doterajšieho stavu techniky neexistuje žiadny opis prípravy meloxikamu s vysokou čistotou alebo jeho purifikácie pomocou tvorby jeho soli s anorganickou alebo organickou bázou.
Prekvapivo sa zistilo, že draselná soľ meloxikamu vzorca (I) môže byť ľahko izolovaná vo forme veľmi čistého monohydrátu z roztoku surového produktu pripraveného s vodou alebo, pokiaľ je to potrebné, s vodno-organickým rozpúšťadlom, aj v prípade, keď je prítomná nečistota vzorca (V) v množstve približne 20 % hmotn..
Výhoda prípravy draselnej soli vzorca (I) spočíva vo fakte, že týmto spôsobom môžu byť nečistoty vzorca (V), ako aj ďalšie kontaminanty nerozpustné v bázach, celkom a veľmi ľahko odstránené zo surového produktu.
Navzdory faktu, že zlúčeniny vzorca (V) obsahujú aromatickú hydroxyskupinu, nevytvárajú soľ s alkalickými kovmi, teda sú nerozpustné v alkalickovodnom roztoku a môžu byť odstránené z roztoku draselnej soli meloxikamu filtráciou. Malé množstvo nečistôt prítomných na povrchu pevného kryštalického monohydrátu draselnej soli meloxikamu (II), vrátane stôp zlúčenín vzorca (V), môže byť odstránené jednoduchým premytím vhodným rozpúšťadlom, pretože monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I) je prakticky nerozpustný v organických rozpúšťadlách, napr. v etylacetáte.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy kryštalického monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) s vysokou čistotou.
V prvom kroku je zo zlúčeniny vzorca (III), kde R znamená metyl, pripravený meloxikam, ktorý sa potom nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IV). V tomto postupe vzniká vedľajší produkt vzorca (V), kde R znamená metyl, v množstve 10 15 % hmotn. Surový produkt je rozpustený vo vodnom roztoku hydroxidu draselného alebo uhličitanu draselného pri teplote 50 až 60 °C, nečistoty nerozpustné v alkalicko-vodnom rozpúšťadle sú odstránené filtráciou alebo centrifugáciou, číry roztok je ochladený a kryštalický monohydrát draselnej soli meloxikamu (I) s vysokou čistotou je izolovaný filtráciou alebo centrifugáciou.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prevedenia monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) na meloxikam s vysokou čistotou. Monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I) je rozpustený vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, roztok je filtrovaný, filtrát je okyslený vodným roztokom kyseliny a ochladený. Následne je kryštalický meloxikam izolovaný, premývaný a sušený.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy polymorfnej formy I meloxikamu s vysokou čistotou. Draselná soľ vzorca (I) je rozpustená vo vode pri teplote v rozmedzí od 50 do 60 °C, vodný roztok je filtrovaný a žltý roztok okyslený na pH 6 pomocou koncentrovaného roztoku kyseliny, potom je roztok ochladený a precipitovaná kryštalická polymorfná forma I meloxikamu je izolovaná centrifugáciou alebo filtráciou.
Výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že jediným rozpúšťadlom používaným počas postupu purifikácie je voda, teda nie je nevyhnutné odstraňovať rezíduá organických rozpúšťadiel z produktu. Pri hore uvedenej kyslosti (hodnota pH) je produkt takmer nerozpustný vo vode, a teda výťažok je takmer kvantitatívny. Počas hore uvedeného postupu je tepelné pnutie produktu a jeho tepelný rozklad minimálny, čo umožňuje prípravu vysoko čistého produktu. Hore uvedený postup nezahŕňa použitie nebezpečných chemikálií, teda je z ekologického pohľadu výhodný. Použitie hore uvedeného postupu vedie k signifikantnému zníženiu nákladov.
Hore uvedené nové uskutočnenie podľa nášho vynálezu môže byť aplikované všeobecne. Z esterov vzorca (III) je metylester najlacnejší a je pripravovaný v najväčšom meradle. Avšak uvedenému metylesteru vzorca (III), kde R je metyl, bola venovaná len obmedzená pozornosť počas výroby meloxikamu v dôsledku toho, že počas amidácie vznikal vedľajší produkt vzorca (V), kde R je metyl, v signifíkantnom množstve asi 10 - 15 % hmotn., pričom nebolo možné ho odstrániť kryštalizáciou. Použitím spôsobu podľa predloženého vynálezu môžu byť purifíkované surové produkty, ktoré sú kontaminované hore uvedenými vysokými množstvami zlúčeniny vzorca (V), kde R je metyl. Týmto spôsobom je teraz možné použiť lacnejší metylester vzorca (III), kde R je metyl, namiesto izopropylesteru vzorca (III), kde R je izopropyl.
Príprava surového meloxikamu vzorca (II) je uskutočňovaná podľa doterajšieho stavu techniky reakciou esteru vzorca (III), kde R je metyl, etyl alebo izopropyl, a 2-amino-5-metyl-tiazolu vzorca (IV) v rozpúšťadlách s vysokým bodom varu, napr. v chlórbenzéne, dekalíne alebo xyléne, výhodne v xyléne. Reakcia prebieha pri bode varu reakčnej zmesi pri teplote v rozmedzí od asi 130 do asi 170 °C. Reakčný čas je obvykle 12 - 24 hodín. Okrem meloxikamu ako produktu obsahuje reakčná zmes signifíkantné množstvo zlúčeniny vzorca (V) zodpovedajúcej východiskovej zlúčenine vzorca (III) vzhľadom na skupinu R a tiež na látku podobnú dechtu. Pokiaľ je to potrebné, reakcia môže byť uskutočňovaná v prítomnosti aktívneho uhlia na zníženie množstva dechtu. Počas reakcie kryštalizuje a precipituje meloxikam a vedľajší produkt vzorca (V) z reakčnej zmesi a môže byť odstránený filtráciou spoločne s aktívnym uhlím, pokiaľ je prítomné.
Surový meloxikam, ktorý môže tiež obsahovať aktívne uhlie, je za miešania rozpustený v 20- až 50-násobku množstva vodného roztoku hydroxidu draselného pri teplote v rozmedzí od 50 do 80 °C. Pokiaľ je to potrebné, rýchlosť rozpúšťania meloxikamu môže byť zvýšená pridaním asi 3 - 5 % obj. nízkomolekulárneho alkoholu, napr. metanolu, etanolu alebo izopropanolu. Objem roztoku hydroxidu draselného je stanovený vzhľadom na kvalitu a kvantitu nízkomolekulárneho alkoholu.
Meloxikam rozpúšťa iba vodno-bázické rozpúšťadlo. Zlúčenina vzorca (V), ktorá je nerozpustná v bázickom prostredí, je filtrovaná spoločne s aktívnym uhlím, pokiaľ je prítomné. Číry žltý filtrát je ochladzovaný za precipitácie kryštalického monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I).
Kryštalizácia monohydrátu draselnej soli meloxikamu môže byť zvýšená vysedením. Na dosiahnutie efektu vysolenia je pridané určité množstvo hydroxidu draselného alebo uhličitanu draselného do roztoku draselnej soli meloxikamu ako pevného alebo ako koncentrovaného vodného roztoku v prebytku voči ekvimolárnemu množstvu potrebnému na tvorbu soli. Celkové množstvo draselných iónov v roztoku podľa predloženého vynálezu môže byť v rozmedzí 1-10 molárnych ekvivalentov, výhodne 4-5 molárnych ekvivalentov vzhľadom na molárne množstvo meloxikamu.
Pevný kryštalický monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I) je izolovaný, nečistoty prítomné na povrchu kryštálov sú odstránené prepláchnutím studenou vodou alebo organickým rozpúšťadlom alebo ich zmesou, ako organické rozpúšťadlo sa použije napr. etylacetát, etanol, metanol, izopropanol.
Podľa našich pozorovaní môže byť použitím spôsobu podľa predloženého vynálezu získaný monohydrát draselnej soli meloxikamu s vysokou čistotou aj pri nepriaznivom stave, keď reakčná zmes obsahuje 15 - 20 % hmotn. zlúčeniny vzorca (V).
Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy polymorfnej formy I meloxikamu vzorca (II) s vysokou čistotou, ktorý zahŕňa rozpustenie monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) vo vode alebo v zmesi vody a 1 - 20 % obj. nízkomolekulárneho alkoholu pri teplote v rozmedzí od 50 do 100 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od 60 do 70 °C. Rozpúšťadlo výhodne obsahuje 2 - 5 % obj. etanolu vo vode.
Roztok je filtrovaný a číry žltý filtrát je okyslený na pH 6 minerálnou alebo organickou kyselinou. Na okyslenie je možné použiť ktorúkoľvek minerálnu alebo organickú kyselinu, napr. kyselinu chlorovodíkovú, sírovú alebo fosforečnú, octovú, vínnu. Kryštalický meloxikam je odfiltrovaný a premývaný vodou a etanolom.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické prípravky obsahujúce monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I) v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami v podstate bez nečistoty vzorca (V).
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické prípravky obsahujúce meloxikam vzorca (II) v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami v podstate bez nečistoty vzorca (V).
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne 0,1 - 95 % hmotn., výhodne 1 - 50 % hmotn., najmä 5 - 30 % hmotn. aktívnej zložky.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť vhodné na perorálne (napr. prášky, tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, mikrokapsuly, pilulky, roztoky, suspenzie alebo emulzie), parenterálne (napr. injekčné roztoky na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne použitie), rektálne (napr. čapíky), transdermálne (napr. náplasti) alebo miestne (napr. masti alebo náplasti) podanie alebo aplikáciu vo forme implantátov. Pevné, mäkké alebo tekuté farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť vyrábané metódami, ktoré sú bežne aplikované vo farmaceutickom priemysle.
Pevné farmaceutické kompozície na perorálne podanie obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) môžu zahŕňať vehikulum, plnivá alebo nosiče (napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan draselný, mikrokryštalickú celulózu), spojivá (napr. želatínu, sorbit, polyvinylpyrolidón), dezintegračné prostriedky (napr. kroskarmelózu, Nakarboxymetylcelulózu, krospovidón), pomocné látky pri tabletovaní (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, kyselinu kremičitú, oxid kremičitý) a povrchovo aktívne látky (napr. sodná soľ laurylsulfátu).
Tekuté kompozície obsahujúce draselnú soľ meloxikamu vzorca (I) v rozpustenej forme sú známe z doterajšieho stavu techniky. Tekuté farmaceutické prípravky vhodné na perorálne podanie podľa predloženého vynálezu môžu byť suspenzie alebo emulzie. Takéto kompozície môžu obsahovať suspendačné prostriedky (napr. želatínu, karboxymetylcelulózu), emulgátory (napr. monooleát sorbitanu, rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol), pufrovacie prostriedky (napr. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) alebo konzervačné prostriedky (napr. metyl-4-hydroxybenzoát).
Mäkké farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, napr. čapíky, obsahujú aktívnu zložku rovnomerne dispergovanú v základnej látke čapíka (napr. v polyetylénglykole alebo kakaovom masle).
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené metódami, ktoré sú známe z farmaceutického priemyslu. Aktívna zložka je zmiešaná s farmaceutický prijateľnými pevnými alebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými prostriedkami a zmes je uvedená do galenickej formy. Nosiče a pomocné prostriedky spoločne s metódami, ktoré môžu byť používané vo farmaceutickom priemysle, sú opísané v literatúre (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahujú dávkovú jednotku.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nijako nelimitujú rozsah ochrany.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Monohydrát draselnej soli 4-hydroxy-2-metyl-#-(5-metyl-2-tiazolyl)-2//-l,2benzotiazín-3-karboxamid-1,1-dioxidu (zlúčenina vzorca I)
350 ml xylénu sa previedlo do aparatúry vybavenej Marcussonovou hlavou a vstupom pre inertný plyn. Potom sa za kontinuálneho miešania a pod atmosférou argónu pridalo 35,0 g (130 mmol) metylesteru 4-hydroxy-2-metyl-27/-l,2benzotiazín-3-karboxylovej kyseliny vzorca (III) [kde R znamená metyl], 15,0 g (132 mmol) 2-amino-5-metyl-tiazolu vzorca (IV) a 6,0 g aktívneho uhlia. Reakčná zmes bola zahrievaná počas 24 hodín v olejovom kúpeli pri teplote v rozmedzí od 170 do 180 °C. Zahrievanie bolo nastavené tak, aby v hlave zostávalo iba minimálne množstvo destilátu (2 - 5 ml/hodinu). Destilácia metanolu bola na konci reakcie skončená.
Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 25 °C, surový meloxikam obsahujúci uhlie a približne 12 % nečistôt vzorca (V) bol odfiltrovaný a premývaný na filtri xylénom a etanolom. Surový produkt obsahujúci uhlie bol miešaný v 1200 ml 0,5 % vodného roztoku hydroxidu draselného pri teplote 50 °C počas 1 hodiny, potom bolo uhlie a nečistoty vzorca (V) nerozpustné v bázickom roztoku odfiltrované a číry žltý roztok bol pri teplote 25 °C po kvapkách pridávaný do 30 g hydroxidu draselného v 100 ml vody. Draselná soľ meloxikamu bola precipitovaná vo forme žltých kryštálov, ktoré boli ľahko separovateľné filtráciou. Kryštalická suspenzia bola miešaná počas 2 hodín pri teplote 10 °C, filtrovaná a premývaná vodou.
Výťažok činil 42,9 g [81,0 %, vypočítané na množstvo zlúčeniny vzorca (III)]
Obsah (na základe množstva draslíka): 99,5 %
Množstvo vody (zmerané metódou Karla Fischera): 4,6 %
Teplota topenia: 170- 171 °C
Elementárna analýza [C14H12KN3O4S2. H2O (407,5)]:
Vypočítané C:41,26 H:3,46 N:10,31 S:15,74
Nájdené C:41,20 H:3,52 N:10,21 S:15,61
Čistota (HPLC): 99,8 %.
Termogravimetria: produkt stráca 4,15 % vody pri teplote 175 - 245 °C.
Príklad 2
4-hydroxy-2-metyl-V-(5 -metyl-2-tiazolyl)-2/7-1,2-benzotiazín-3 -karboxamid-1,1dioxid (zlúčenina vzorca (II), polymorfná forma I meloxikamu)
34,1 g (83,7 mmol) monohydrátu draselnej soli meloxikamu sa rozpustilo v zmesi 1500 ml 0,5 % vodného roztoku hydroxidu draselného a 25 ml etanolu pri teplote 40 - 45 °C za miešania počas 30 minút. Do žltého roztoku sa pridalo 2,0 g aktívneho uhlia a po 10 minútovom miešaní bolo uhlie odfiltrované. K filtrátu sa pridalo 100 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej pripravenej zriedením 20 ml (23,6 g) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 100 ml finálneho objemu pri teplote 30 °C počas 30 minút (pH 3 - 5). Suspenzia bola miešaná počas 2 hodín pri teplote 10 °C, filtrovaná a produkt bol premývaný na filtri vodou.
Výťažok činil 28,5 g (97,1 % vypočítané na hmotnosť monohydrátu draselnej soli meloxikamu ako východiskovej látky).
Teplota topenia: 246 - 248 °C
Elementárna analýza (C14H13N3O4S2 (351,4)
Vypočítané C:47,85 H:3,73 N:ll,96 S:18,25
Nájdené C:47,80 H:3,82 N:ll,87 S:18,20
Čistota (HPLC): 99,8 %.
Príklad 3
Monohydrát draselnej soli 4-hydroxy-2-metyl-/V-(5-metyl-2-tiazolyl)-2//-l,2benzotiazín-3-karboxamid-l,l-dioxidu (zlúčenina vzorca (I))
Bol použitý postup podľa príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto metylesteru 4-hydroxy-2-metyl-2//-l,2-benzotiazín-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (III), kde R je metyl)] sa použilo 36,83 g (130 mmol) etylesteru 4-hydroxy-2-metyl2/7-1,2-benzotiazín-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (III), kde R je etyl].
Výťažok činil 46,9 g (88,5 % vypočítané na hmotnosť východiskovej zlúčeniny metylesteru 4-hydroxy-2-metyl-2//-l,2-benzotiazín-3-karboxylovej kyseliny vzorca (ΠΙ)).
Obsah (na základe obsahu draslíka): 99,6 %
Množstvo vody (zmerané metódou Karla Fischera): 4,7 %
Elementárna analýza [C14H12KN3O4S2 . H2O (407,5)]
Vypočítané C:41,26 H:3,46 N:10,31 S:15,74
Nájdené C:41,22 H:3,38 N:10,25 S:15,69
Čistota (HPLC): 99,8 %.
Príklad 4
Polymorfná forma I meloxikamu
Bol použitý postup podľa príkladu 2 iba s tým rozdielom, že roztok draselnej soli sa nechal reagovať s 6,0 ml 96 % kyseliny octovej namiesto s kyselinou chlorovodíkovou.
Výťažok činil 29,0 g (98,5 % vypočítané na základe množstva monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) použitej ako východiskovej látky).
Teplota topenia: 246 - 248 °C
Elementárna analýza (C14H13N3O4S2 (351,4): Vypočítané C:47,85 H:3,73 N:ll,96
Nájdené C:47,89 H:3,68 N:ll,91
Čistota (HPLC) 99,8%.
S:18,25
S:18,29
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy 4-hydroxy-2-metyl-V-(5-metyl-2-tiazolyl)-2//-l,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1-dioxidu (meloxikam) vzorca (II) s vysokou čistotou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) rozpustenie monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, odstránenie nerozpustných nečistôt a reakciu výsledného roztoku s organickou alebo anorganickou kyselinou a kryštalizáciu meloxikamu; alebo (b) prevedenie surového meloxikamu na kryštalický monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I), rozpustenie uvedeného monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, odstránenie nerozpustných nečistôt a reakciu rozpustenej draselnej soli meloxikamu s organickou alebo anorganickou kyselinou, potom kryštalizáciu meloxikamu vzorca (II); alebo (c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III)ΙΗ kde R je metyl, etyl alebo izopropyl s 2-amino-5-metyl-tiazolom vzorca (IV) prevedenie výsledného meloxikamu vzorca (II) na jeho draselnú soľ, separáciu nerozpustných nečistôt z vodného alebo vodno-organického roztoku uvedenej draselnej soli meloxikamu, reakciu uvedeného roztoku s organickou alebo anorganickou kyselinou a kryštalizáciu meloxikamu.
- 2. Spôsob podľa variantov a), b) a c) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I) je pripraven reakcí meloxikamu vzorca (II) s hydroxidem draselným alebo uhličitanem draselným vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, a pokiaľ je to potrebné, kryštalizáciu takto vzniknutého monohydrátu draselnej soli meloxikamu zlúčeniny vzorca (I).
- 3. Spôsob prípravy monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu meloxikamu vzorca (II) s hydroxidom draselným alebo uhličitanom draselným rozpusteným vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, a pokiaľ je to potrebné, kryštalizáciu takto vzniknutého monohydrátu draselnej soli meloxikamu zlúčeniny vzorca (I).
- 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že molárne množstvo hydroxidu draselného alebo uhličitanu draselného je 1 - 10 molárnych ekvivalentov, výhodne 4 - 5 molárnych ekvivalentov molárneho množstva meloxikamu.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo je používaný alkohol obsahujúci 1 - 4 atómy uhlíka, napr. metanol, etanol alebo izopropanol, výhodne etanol.
- 6. Spôsob podľa variantov a), b) alebo c) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia roztoku draselnej soli meloxikamu za kyslých podmienok vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla sa uskutočňuje zmiešaním uvedeného roztoku s organickou alebo anorganickou kyselinou, napr. kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, fosforečnou, vínnou, octovou, výhodne s kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že v reakcii s kyselinou sa pokračuje do dosiahnutia hodnoty pH 3 až 6, výhodne do dosiahnutia hodnoty pH 6.
- 8. 4-Hydroxy-2-metyl-7V-(5-metyl-2-tiazolyl)-2/7-l,2-benzotiazín-3-karboxamid1,1-dioxid (meloxikam) vzorca (II) v podstate bez 4-hydroxy-2-metyl-N-alkyl-(5metyl-2-tiazolyl)-2ŕ/-l,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1-dioxidu vzorca (V), kde R alkylová skupina vzorca (V) je metyl, etyl alebo izopropyl.
- 9. Monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I).
- 10. Monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I) v podstate bez 4-hydroxy-2metyl-/V-alkyl-(5-metyl-2-tiazolyl)-2/7-1,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1 -dioxidu vzorca (V), kde alkyl (skupina R vo vzorci (V)) je metyl, etyl alebo izopropyl.
- 11. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I) podľa nároku 9 a jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných nosičov alebo pomocných látok.
- 12. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú meloxikam vzorca (II) s vysokou čistotou podľa nároku 8 a jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných nosičov alebo pomocných látok.
- 13. 4-Hydroxy-2-metyl-JV-alkyl-(5-metyl-2-tiazolyl)-2//-1,2-benzotiazín-3karboxamid-1,1-dioxid vzorca (V) kde alkyl (skupina R vo vzorci (V)) je metyl,etyl alebo izopropyl.
- 14. 4-Hydroxy-2-metyl-/V-(5-metyl-2-tiazolyl)-2//-l,2-benzotiazín-3-karboxamid1,1-dioxid (meloxikam) vzorca (II) v podstate bez 4-hydroxy-2-metyl-N-alkyl-(5metyl-2-tiazolyl)-2//-l,2-benzotiazín-3-karboxamid-l,l-dioxidu vzorca (V), kde R alkylová skupina vzorca (V) je metyl, etyl alebo izopropyl pripraviteľný (a) rozpustením monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, odstránením nerozpustných nečistôt a reakciou výsledného roztoku s organickou alebo anorganickou kyselinou a kryštalizáciou meloxikamu; alebo (b) prevedením surového meloxikamu na kryštalický monohydrát draselnej soli meloxikamu vzorca (I), rozpustením uvedeného monohydrátu draselnej soli meloxikamu vzorca (I) vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, odstránením nerozpustných nečistôt a reakciou rozpustenej draselnej soli meloxikamu s organickou alebo anorganickou kyselinou, potom kryštalizáciou meloxikamu vzorca (II); alebo (c) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kde R je metyl, etyl alebo izopropyl s 2-amino-5-metyl-tiazolom vzorca (IV)Η,Ν·IVCH, prevedením výsledného meloxikamu vzorca (II) na jeho draselnú soľ, separáciou nerozpustných nečistôt z vodného alebo vodno-organického roztoku uvedenej draselnej soli meloxikamu, reakciou uvedeného roztoku s organickou alebo anorganickou kyselinou a kryštalizáciou meloxikamu.
- 15. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú meloxikam vzorca (II) s vysokou čistotou podľa nároku 14 a jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných nosičov alebo pomocných látok.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0402634A HU227359B1 (en) | 2004-12-18 | 2004-12-18 | Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity |
| PCT/HU2005/000136 WO2006064298A1 (en) | 2004-12-18 | 2005-12-16 | Process for preparation of high-purity meloxicam and meloxicam potassium salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50932007A3 true SK50932007A3 (sk) | 2008-03-05 |
Family
ID=89985699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5093-2007A SK50932007A3 (sk) | 2004-12-18 | 2005-12-16 | Spôsob prípravy vysokočistého meloxikamu a draselnej soli meloxikamu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8097616B2 (sk) |
| EP (1) | EP1828178B1 (sk) |
| JP (1) | JP5329812B2 (sk) |
| CN (1) | CN101090900B (sk) |
| AT (1) | ATE486867T1 (sk) |
| BG (1) | BG66118B1 (sk) |
| CY (1) | CY1112714T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2007465A3 (sk) |
| DE (1) | DE602005024612D1 (sk) |
| DK (1) | DK1828178T3 (sk) |
| EA (1) | EA013791B1 (sk) |
| ES (1) | ES2356840T3 (sk) |
| HK (1) | HK1114848A1 (sk) |
| HU (1) | HU227359B1 (sk) |
| IL (1) | IL183739A (sk) |
| NO (1) | NO20073602L (sk) |
| PL (2) | PL382907A1 (sk) |
| PT (1) | PT1828178E (sk) |
| RU (1) | RU2394032C2 (sk) |
| SI (1) | SI1828178T1 (sk) |
| SK (1) | SK50932007A3 (sk) |
| UA (1) | UA89657C2 (sk) |
| WO (1) | WO2006064298A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2443891B (en) * | 2006-11-20 | 2009-04-08 | Norbrook Lab Ltd | Process for the purification of meloxicam |
| EP2470189A4 (en) * | 2009-08-27 | 2013-01-23 | Merck Sharp & Dohme | METHODS FOR PREPARING HEPATITIS C VIRUS PROTEASE INHIBITORS |
| RU2465892C1 (ru) * | 2011-09-21 | 2012-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (НГУ)" | Способ получения высокодисперсного мелоксикама |
| CN103772378B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-02-24 | 悦康药业集团有限公司 | 一种美洛昔康化合物及其片剂 |
| CN106896162B (zh) * | 2015-12-17 | 2019-10-18 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种检测美洛昔康片中杂质的hplc方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| EP0945134A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
| ES2223209B1 (es) * | 2001-12-11 | 2005-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| ITMI20041918A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa | Processo di purificazione di meloxicam |
-
2004
- 2004-12-18 HU HU0402634A patent/HU227359B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-16 WO PCT/HU2005/000136 patent/WO2006064298A1/en active Application Filing
- 2005-12-16 SK SK5093-2007A patent/SK50932007A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-12-16 DE DE602005024612T patent/DE602005024612D1/de active Active
- 2005-12-16 UA UAA200708233A patent/UA89657C2/ru unknown
- 2005-12-16 ES ES05823064T patent/ES2356840T3/es active Active
- 2005-12-16 DK DK05823064.0T patent/DK1828178T3/da active
- 2005-12-16 PT PT05823064T patent/PT1828178E/pt unknown
- 2005-12-16 RU RU2007126723/04A patent/RU2394032C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-16 EP EP05823064A patent/EP1828178B1/en active Active
- 2005-12-16 US US11/793,548 patent/US8097616B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 CZ CZ20070465A patent/CZ2007465A3/cs unknown
- 2005-12-16 CN CN2005800434052A patent/CN101090900B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-16 PL PL382907A patent/PL382907A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-12-16 PL PL05823064T patent/PL1828178T3/pl unknown
- 2005-12-16 AT AT05823064T patent/ATE486867T1/de active
- 2005-12-16 EA EA200701256A patent/EA013791B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-16 SI SI200531217T patent/SI1828178T1/sl unknown
- 2005-12-16 JP JP2007546204A patent/JP5329812B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-07 IL IL183739A patent/IL183739A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-12 NO NO20073602A patent/NO20073602L/no unknown
- 2007-07-18 BG BG109916A patent/BG66118B1/bg unknown
-
2008
- 2008-05-02 HK HK08104873.6A patent/HK1114848A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-28 CY CY20111100084T patent/CY1112714T1/el unknown
- 2011-10-12 US US13/271,445 patent/US20120035162A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7329747B2 (en) | Synthesis of olanzapine and intermediates thereof | |
| US6987187B2 (en) | Process for preparation of amidine derivatives | |
| EP2168969A2 (en) | Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel | |
| US20120035162A1 (en) | Process for preparation of high-purity meloxicam and meloxicam potassium salt | |
| EP1674463A1 (en) | Rabeprazole sodium salt in crystalline hydrate form | |
| US8143409B2 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| JP2008524197A5 (sk) | ||
| EP1711503A1 (en) | Synthesis of olanzapine and intermediates thereof | |
| EP1485373A1 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| EP2765131B1 (en) | Process for the production of Moxonidine | |
| KR100241089B1 (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법 | |
| AU2013349260B2 (en) | Pyridone derivatives as acid secretion inhibitors and process for preparation thereof | |
| CA2670464C (en) | Process for the purification of meloxicam | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
| SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |