PT2268648E

PT2268648E - Éster benzidrílico do ácido (6r,7r)-7-{2-(5-amino- -[1,2,4]tiadiazol-3 il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}- -3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3?]bipirrolidinil- -(3e)-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2- -eno-2-carboxílico c

Info

Publication number: PT2268648E
Application number: PT09731612T
Authority: PT
Inventors: Markus Heubes; Marco Alpegiani; Walter Cabri; Davide Longoni; Michael Schleimer
Original assignee: Basilea Pharmaceutica Ag
Priority date: 2008-04-15
Filing date: 2009-04-14
Publication date: 2012-07-24
Also published as: CA2721440A1; EP2268648B1; CY1112952T1; CA2721440C; CN102007132B; US20150005491A1; BRPI0911298A2; PL2268648T3; US20110137026A1; TW200946536A; ZA201007372B; US8865697B2; US9163034B2; RS52350B; AU2009237689A1; DK2268648T3; JP2011516595A; CN102007132A; AU2009237689B2; EP2268648A1

Description

1 DESCRIÇÃO "ÉSTER BENZIDRÍLICO DO ÁCIDO (6R,7R)-7-{2-(5-AMINO--[1,2,4]TIADIAZOL-3-il)-2-[(Z)-TRITILOXIIMINO]-ACETILAMINO}--3-[(R)-1'-TERC-BUTOXICARBONIL-2-OXO-[1,3']BIPIRROLIDINIL--(3E)-ILIDENOMETIL]-8-OXO-5-TIA-1-AZA-BICICLO[4.2.0]OCT-2--ENO-2-CARBOXÍLICO CRISTALINO; SEU FABRICO E SUA UTILIZAÇÃO" A presente invenção refere-se a um sólido, em especial a um solvato de DMSO essencialmente cristalino do composto de fórmula (I) e a um processo melhorado para o fabrico do composto de fórmula (1):

via o solvato referido. 0 composto de fórmula (I) é um intermédio para o fabrico de determinadas cefalosporinas, nomeadamente os antibióticos de largo espectro Ceftobiprole (BAL9141-000) e Ceftobiprole Medocaril (BAL5788). A presente invenção diz ainda respeito a processos para o fabrico de Ceftobiprole ou de Ceftobiprole Medocaril utilizando o referido solvato de DMSO divulgando ser uma forma essencialmente cristalina do composto de fórmula (1). 0 composto de fórmula I e a sua utilização no fabrico dos antibióticos Ceftobiprole (BAL9141-000) e Medocaril Ceftobiprole (BAL5788) são do conhecimento geral.

Tal como descrito em maior detalhe na Patente de invenção internacional WO 01/90111, o composto (I) pode por exemplo preparar-se fazendo reagir o brometo de (l'-terc-bu- 2 toxicarbonil-2-oxo-[ 1,3']-(R)-bipirrolidinil-3-(R,S)-il)-tri-fenilfosfónio com éster benzidrílico do ácido 7-[2-(5-amino--[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-for-mil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico em uma mistura de cloreto de metileno/tolueno/THF na presença de t-C4H9OK. 0 composto bruto húmido de fórmula (I) obtido de acordo com a Patente de invenção internacional WO 01/90111 purifica--se de um modo convencional, por exemplo convertendo-o em uma pasta fluida com cloreto de metileno e acetato de etilo à temperatura ambiente ou ligeiramente elevada, e seguidamente separa-se por filtração e seca-se. Após esse procedimento, o produto precipita em apenas agregados de partículas bastante pequenas, que determinam deficiente desempenho de filtração e portanto uma eliminação insuficiente de impurezas. Como consequência, o composto intermédio obtido de acordo com Patente de invenção internacional WO 01/90111 não produz Ceftobiprole e Ceftobiprole Medocaril com pureza e rendimento aceitáveis. O processo não é, além disso, muito adequado para uma produção em larga escala industrial.

Para o fabrico de alguns derivados de cefalosporinas sabe-se como converter os respectivos derivados de cefalosporinas ou os seus compostos intermédios ou precursores em solvatos cristalinos específicos, os quais se purificam posteriormente de um modo facultativo, e se manipulam até à obtenção dos compostos de cefalosporinas desej ados. A Patente de invenção norte-americana N° 4 734 408 descreve, por exemplo, um processo de fabrico do di-hidrato de sulfato de sin-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoace- 3 tamido]-3-(3-metil-3-H-imidazolo[4,5-c]-piridínio-5-ilmetil)--3-cefem-4-carboxilato cristalino em que o referido derivado de cefalosporina se dissolve por exemplo em água para se obter uma sua solução aquosa, à qual se adiciona dimetilacetamida ou dimetilformamida para formar os respectivos solvatos cristalinos, em especial um hidrato como solvato de dimetilacetamida ou um hidrato como solvato de dimetilformamida do referido derivado de cefalosporina que seguidamente se dissolve novamente em uma solução aquosa de ácido sulfúrico. Essa solução pode congelar-se depois e/ou misturar-se com um anti-solvente solúvel em água no que respeita ao referido derivado de cefalosporina, como acetona, THF, ou acetonitrilo para originar a precipitação da cefalosporina desejada sob a forma de um sólido cristalino puro. A Patente de invenção norte-americana N° 4 237 279 descreve um processo para a purificação e fácil isolamento do 4'-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxi-lato ou o seu 1-óxido, que constitui um importante composto intermédio no fabrico de determinadas cefalosporinas, em especial, o ácido 7-[D-(2-amino-2-fenilacetamido)]3-cloro-3--cephem-4-carboxílico. Nesse processo converte-se o referido composto intermédio em um seu solvato cristalino escolhido entre solvato de ácido acético, solvato de ácido propiónico ou solvato de cloreto de metileno, que se isola seguidamente formando-se uma pasta fluida com metanol para se obter um solvato de metanol do referido composto intermédio a partir do qual se elimina seguidamente o metanol por secagem do solvato sob vazio para se obter o 4'-nitrobenzilo-7-fenoxia-cetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxilato anidro, não solvatado e purificado ou o seu 1-óxido. 4 A Patente de invenção norte-americana 6 903 211 descreve o fabrico de um solvato de cefalosporina ainda mais especifico, ou seja um solvato de DMF de Cefprozil, que é útil no fabrico de Cefprozil. O processo é descrito para evitar a utilização de processos de cromatografia de adsorção ou de recristalização em qualquer fase, para desse modo ser fácil laborar em uma escala industrial dando origem a um enriquecimento do desejado isómero (Z) do solvato. Não obstante a utilização de alguns solvatos cristalinos em todos os processos mencionados antes, é claramente visivel que os referidos processos de fabrico estão especificamente adaptados só para o fabrico dessas cefalosporinas para o qual cada uma das respectivas referências se aplica especificamente. Não existe qualquer informação, nem nas mencionadas referências nem em geral em descrições anteriores ("prior art"), que os processos e/ou os tipos de solvatos divulgados nas mencionadas referências poderiam, de um modo análogo, utilizar-se também com êxito no fabrico de outras cefalosporinas. Não há qualquer outra informação em descrições anteriores, que a estratégia comum divulgada nessas informações, designadamente para utilizar a preparação intermédia de alguns solvatos como um meio para aumentar a pureza dos produtos finais poderia utilizar-se afinal para outros derivados de cefalosporina. E por último, mas não menos importante, não há afinal qualquer orientação nas mencionadas referências, de que solvato se poderia utilizar com sucesso para outros derivados de cefalosporinas especialmente no fabrico de Ceftobiprole ou de Ceftobiprole Medocaril.

Assim as desvantagens mencionadas antes nas descrições anteriores ("prior art) constituem ainda um problema não solucionado para ultrapassar relativo ao fabrico dos 5 derivados de cefalosporinas mencionados antes através do composto de fórmula (I) como composto intermédio. Desse modo, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar melhorias relativamente à performance do fabrico de Ceftobiprole ou de Ceftobiprole Medocaril, em especial à escala industrial, e ao mesmo tempo melhorar a pureza das referidas cefalosporinas. A presente invenção baseia-se no novo achado de que se pode também melhorar significativamente a purificação do composto de fórmula (I) quando se utiliza um solvato especifico do referido composto, designadamente um solvato de DMSO (sulfóxido dimetilico) do mencionado composto, como um composto intermédio no fabrico, que se isola, sendo o solvato isolado reconvertido novamente, eventualmente no estado húmido, no composto de fórmula (I) que se obtém geralmente desse modo sob uma forma essencialmente cristalina. Tem-se observado ainda que os derivados finais de cefalosporinas, Ceftobiprole ou Ceftobiprole Medocaril, se fabricados de acordo com a presente invenção através dos mencionados solvatos de DMSO do composto de fórmula (I) melhoram também significativamente quanto à pureza em comparação com o fabrico de descrições anteriores ("prior art").

Por conseguinte, a presente invenção diz respeito a um solvato de DMSO sólido do composto de fórmula (I), uma forma de realização essencialmente cristalina do mencionado solvato de DMSO, um processo para o fabrico do referido solvato, um processo melhorado para o fabrico de um composto de fórmula (I) através do solvato mencionado; apresenta-se descrita uma forma essencialmente cristalina do composto de fórmula (I) que é obtenivel por meio do referido processo e que constitui um útil composto intermédio em especial para o fabrico de Ceftobiprole e de Ceftobiprole Medocaril de elevada pureza e 6 um processo melhorado para o fabrico de Ceftobiprole e de Ceftobiprole Medocaril através dos novos compostos intermédios de acordo com a presente invenção.

Por conseguinte, um primeiro objectivo da presente invenção consiste em um solvato de DMSO sólido do composto de fórmula (I)

A proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO no mencionado solvato de DMSO sólido está geralmente compreendido entre cerca de 1:1 e 1:3, em especial entre cerca de 1:1,75 e cerca de 1:2,75. Mais preferida é a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO apresentar-se entre cerca de 1:2 e cerca de 1:2,5, significando no presente Pedido de patente de invenção a expressão "solvato de DMSO de acordo com a presente invenção" a aplicação de preferência em relação ao solvato de DMSO com uma proporção molar entre cerca de 1:2 e cerca de 1:2,5, se não houver outras indicações. No que respeita à proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO o termo "cerca de" utiliza-se para incluir pequenas variações, em geral de ± 10 por cento no máximo, para permitir determinadas quantidades de DMSO livre possivelmente aderindo ao ou incorporadas no material e outras variações usuais de determinações.

Para efeitos do presente Pedido de patente de invenção, entende-se o termo "sólido" como um termo comum, isto é aquela substância que indicada como sendo "sólida" apresenta 7 uma temperatura de fusão ou, se a substância se decompõe antes da fusão, uma temperatura de decomposição, que está acima das temperaturas ambientes usuais, em especial acima de cerca de 25 a 30°C.

Para efeitos do presente Pedido de patente de invenção a expressão "essencialmente cristalino" significa que um diagrama de Difracção de Raios X sobre Pó ("X-Ray Powder Diffraction (XRPD) diagram") de uma substância correspondente evidencia um ou mais picos distintos que apresentam uma altura máxima correspondente a pelo menos cinco vezes, de preferência sete vezes a sua largura a metade do valor máximo ("half-maximum"). Geralmente, o grau de cristalinidade de uma substância aumenta com um valor médio crescente respeitante à proporção entre a altura de um determinado pico e a sua largura a metade do valor máximo. As reflexões dos raios X a um ângulo 2 teta bastante baixo e/ou de intensidade relativa maior são normalmente mais significativas para avaliar o grau de cristalinidade de um composto porque a ângulos 2 teta mais altos há muitas vezes uma sobreposição de algumas reflexões que, em seguida, aparecem como um pico largo, em especial se as referidas reflexões são de intensidade bastante baixa. Além de exibir um grande número de picos agudos, o diagrama de Difracção de Raios X sobre Pó ("XRPD") deve além disso evidenciar uma linha de base ("baseline") realmente constante (baseline = uma linha que liga os minimos da curva do diagrama XRPD) ao longo de toda a faixa de 2 Teta explorada, o que indica a ausência substancial de material amorfo na amostra registada. A frase "baseline realmente constante" significa para os fins do presente Pedido de patente de invenção que de preferência a linha de base não aumenta mais do que a altura do pico mais baixo do referido diagrama. 8

Um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino de acordo com a presente invenção exibe picos de difracção de Raios X sobre Pó como definidos no parágrafo anterior e registados utilizando Radiação Cu K-alfa e obtidos em função do ângulo 2 Teta [°]a cerca de 7,0; 13,7; 18,0; 19,0; 19,9; 20,1; 20,2; 22,1; 22,8; 23,0, 23,3, os quais todos apresentam uma intensidade relativa de mais de cerca de 55%.

Uma amostra média do solvato de DMSO de um composto de fórmula (I) como descrito antes exibe essencialmente o modelo de Difracção de Raios X sobre pó especificado no seguinte Quadro 1, embora possam ocorrer ligeiros desvios nos valores exactos de 2 Teta e particularmente na intensidade relativa (Int. rei.) entre as diferentes cargas do solvato e dependendo da preparação da amostra submetida a Difracção de Raios X sobre Pó ("XRPD"), como será considerado pelos peritos na arte. Os ângulos 2 Teta apresentam geralmente um erro de aproximadamente ±0,2 °. Sabe-se, no entanto, que os valores para a intensidade relativa dos picos dependem mais de algumas propriedades da amostra avaliada do que da posição da linha, por exemplo da dimensão dos cristais e da sua orientação na amostra. Variações de ±20% das intensidades evidenciadas para os picos são por conseguinte de ocorrência mais provável. É de notar que o Quadro 1 apresenta apenas os picos com uma intensidade relativa de cerca de 30% no mínimo, a presença dos quais é normalmente suficiente para caracterizar os cristais, sendo portanto evidente que podem encontrar-se ainda outros picos no modelo de Difracção de Raios X sobre Pó ("XRPD") do referido solvato. 9

Quadro 1 9 36 [»] Int. rei. h, 7 %<s 7, 0 ΪΪ1 13,7 m 17,5 w 18, 0 vst 18, 5 sr 19, 0 vst 19,3 w 19,9 vst 20,1 íít se m Int. rei. 2C, 2 st 2 U f M 21,1 W 22,1 m 22,8 m 23, 0 m 23,3 m 26,8 V? 27,3 m 3 2, .2 w

No Quadro 1 vst significa intensidade relativa de 100% a 90%; st significa intensidade relativa inferior a valores entre 90% e 75%; m significa intensidade relativa inferior a valores entre 75% e 55%; e w significa intensidade relativa inferior a 55%. O Quadro 2 apresenta os valores numéricos das intensidades relativas dos 20 mais importantes picos intensivos obtidos por XRPD de uma amostra caracteristica do solvato de DMSO de acordo com a presente invenção e fornece informação das variações caracteristicas dos valores calculados para a intensidade relativa.

Quadro 2 26 :°J Int. rei.[%]**’ 6,7 35 ± 7 -b o........ 66 ± 13 13, 7 58 + 12 17, 5 4 6 .t 9 18, 0 100 ± 20 18, 5 4 7 + 9 19,0 93 + 19 19,3 47 ± 9 19,9 87 ± 18 2(3, í. 6 8 ± 14 26 [°] Int. rei. [%]** 20, 2 77 * 15 20,0 50 ± 10 21,1 39 * 8 22,1 64 .·? 13 22,8 62 ± 12 23, 0 68 ± 14 23, 3 69 1 14 26, 8 44 ± 9 27,3 54 ± 11 32,2 31 ± 6 10

Um outro objectivo da presente invenção consiste em um processo preferido para o fabrico de um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino do composto de fórmula (I) como descrito antes, em que se suspende um composto bruto de fórmula (I) em acetato de etilo, se adiciona DMSO à referida suspensão em uma quantidade que seja suficiente para dissolver todo ou pelo menos uma parte substancial do composto de fórmula (1) e em que se separa o solvato de DMSO do composto de fórmula (I), que cristaliza na solução, da fase liquida.

Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a um processo preferido para o fabrico de uma forma purificada do composto de fórmula (I) a partir de uma forma bruta do referido composto, em que se converte o composto bruto de fórmula (I) em um solvato de DMSO sólido como descrito antes, de preferência em um solvato de DMSO correspondente substancialmente cristalino ou cristalino, em particular do modo descrito no presente Pedido de patente de invenção, e mais especialmente em um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino, em que a proporção molar entre o composto de fórmula (1) e o DMSO é de cerca de 1:1,75 e 1:2,75, solvato de DMSO esse que se isola, de preferência sob uma forma húmida, e se dissolve novamente em cloreto de metileno, no qual o composto de fórmula (I) precipita, isolando-se o mencionado composto de fórmula (I) purificado precipitado. O composto de fórmula (I) quando obtido pelo processo descrito no parágrafo anterior pode apresentar um modelo de Difracção de Raios X sobre Pó registado utilizando radiação Cu K-alfa que mostra essencialmente os picos seguintes através dos quais o mesmo composto se pode caracterizar facilmente: 11 N9 CD 0 Int. Rei.[%] 4, 7 100+20 6,2 21 + 4 9, 1 9,5 + 2 9,3 15,5+3 9, 6 11,5+2 11, 8 12 + 2 14,5 10 + 2 15, 8 10 + 2 16,1 18 + 4 18,3 14 + 3 2Θ [°] Int. Rei.[%] 18,4 13,5+3 18, 7 10,5+2 20, 6 14,5+3 21, 8 9,5 + 2 22,3 13,5+3 22, 7 13 + 3 23, 9 10,5+2 25,2 11 + 2 28, 1 9 + 2 0 erro de medição dos valores de 2 Teta é geralmente ± 0,2°, no quadro apresentam-se variações caracteristicas dos valores indicados para a intensidade relativa. O referido composto cristais com os parâmetros de fórmula cristalinos (I) pode seguintes compreender

Sistema cristalino Grupo de espaço Dimensões das células unitárias Volume z Densidade (calculada)

Monoclinico C2 alfa=90 ° beta=103,191 (10) ° gama=90 ° a=3 9,292(6)Ang b=9,955(2)Ang c=l6,813(2)Ang 6402, 8(18) (Ang) 3 4 unidades de formula por célula unitária 1,167 mg/m3 e pode apresentar-se pelo menos parcialmente sob a forma de cristais individuais. 12 A Figura 1 apresenta um diagrama de XRPD caracteristico de um solvato de DMSO do composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção. A Figura 2 mostra um diagrama de XRPD caracteristico do composto de fórmula (I) obtido através do seu solvato de DMSO de acordo com a presente invenção.

Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito a um processo para o fabrico de Ceftobiprole, isto é, o composto de fórmula II:

.OH H H

O^OH

II em que se converte um composto de fórmula (I) em um solvato de DMSO sólido, em especial do modo descrito na presente invenção e mais especialmente em um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino, em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está compreendida entre cerca de 1:1,75 e 1:2,75, de preferência entre cerca de 1:2 e cerca de 1:2,5, solvato de DMSO sólido esse que se isola, de preferência sob uma forma húmida, e se dissolve novamente em cloreto de metileno, no qual o composto de fórmula (I) precipita, e se isola o composto precipitado purificado de fórmula (I) e se converte em Ceftobiprole. A conversão em Ceftobiprole pode realizar-se como descrito por exemplo na Patente de invenção europeia EP 0 849 269 ou na Patente de invenção internacional WO 99/65920 ou de um de um modo análogo, por exemplo por remoção dos grupos protectores mediante tratamento com ácido trifluoroacético e trietilsilano seguido por neutralização com carbonato de hidrogénio e sódio. 13 A presente invenção diz ainda respeito a um processo para o fabrico de Ceftobiprole Medocaril, isto é, o composto de fórmula III:

13 ,QH N

ou Ceftobiprole Medocaril sob a forma do seu sal de sódio, ou seja, o composto de fórmula:

em que se converte um composto de fórmula (1) em um solvato de DMSO sólido, em especial do modo descrito na presente invenção e mais especialmente em um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino, em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está compreendido entre cerca de 1:1,75 e 1:2,75, de preferência entre cerca de 1:2 e cerca de 1:2,5, solvato de DMSO sólido esse que se isola, de preferência sob uma forma húmida, e se dissolve novamente em cloreto de metileno, na qual o composto de fórmula (I) precipita, e se isola o composto precipitado purificado de fórmula (I) e se converte em Ceflobiprole Medocaril (fórmula III) e no seu sal de sódio. A última conversão pode por exemplo realizar-se como descrito na Patente de invenção internacional WO01/90111, por exemplo mediante tratamento com o éster 4-nitro-fenílico do éster 5--metil-2-οχο-[1,3]dioxol-4-ilmetil do ácido carbónico em DMSO e eventualmente precipitação subsequente do seu sal de sódio mediante tratamento com etil-hexanoato de sódio.

Mais especialmente, observou-se que o solvato de DMSO de acordo com a presente invenção precipita em uma mistura de acetato de etilo e de DMSO a temperaturas ambientais, 14 geralmente entre cerca de 15°C e 30°C, por exemplo assim como entre 20 e 27°C, na verdade, próximo de 25°C, enquanto o composto puro de fórmula (I) é facilmente solúvel nessas misturas às temperaturas mencionadas. Por conseguinte é possível dissolver o composto bruto de fórmula (I) em uma mistura de acetato de etilo e de DMSO. O solvato de DMSO de acordo com a presente invenção menos solúvel precipita na mistura dos mencionados solventes. Esse solvato de DMSO contém geralmente menos impurezas do que o composto bruto de fórmula (I). Além disso, nas condições mencionadas o solvato de DMSO forma cristais que são de dimensão relativamente grande, de modo que os mesmos se podem separar do solvente facilmente e muito depressa, por exemplo, por centrifugação e/ou filtração.

Em cloreto de metileno, por outro lado, o solvato de DMSO de acordo com a presente invenção é facilmente solúvel a temperaturas entre limites como os indicados no parágrafo anterior (solubilidade próxima de 70g/l a uma temperatura aproximada de 25°C). O composto de fórmula (I) é significativamente menos solúvel em cloreto de metileno nas condições mencionadas (solubilidade próxima de 8 g/1 a uma temperatura aproximada de 25°C).Portanto a dissolução do solvato de DMSO em cloreto de metileno faz com que o composto de fórmula (I) precipite nessa solução. Esse precipitado do composto de fórmula (I) é geralmente de novo de pureza muito superior à do solvato de DMSO dissolvido, e com partículas de uma dimensão tal, que pode separar-se muito depressa do solvente por filtração ou centrifugação. Além disso, o precipitado do composto de fórmula (I) apresenta-se geralmente sob uma forma substancialmente cristalina quando precipitado no cloreto de metileno. Mais especialmente, o precipitado compreende o composto de fórmula (I) pelo menos parcialmente sob a forma de cristais individuais. 15

As fases de cristalização mencionadas antes aumentam ambas fortemente a pureza do composto bruto de fórmula (I). A percentagem do composto de fórmula (I) no material aumenta geralmente entre cerca de 84 e 87 por cento na matéria-prima até cerca de 97 e valores percentuais mais elevados no material purificado, o qual foi recuperado a partir do solvato de DMSO de acordo com a presente invenção. 0 Quadro seguinte mostra o efeito da purificação do processo de acordo com a presente invenção para três lotes industriais do composto de fórmula (I).

Quadro 3: Comparação entre a pureza do composto bruto de fórmula I ["BAL 1026 bruto"], o solvato de DMSO obtido a partir do composto bruto ["solvato do BAL 1026"] e o composto de fórmula I purificado recuperado ["BAL 1026 recuperado"]. A percentagem indica a quantidade do produto desejado no material total obtido e é determinada por CL (cromatografia liquida)

Produto Lote N° Pureza (área %) BAL 1026 bruto 05R0004 84,4 Solvato do BAL 1026 05R0004 95,2 BAL 1026 recuperado 05R0004 97,0 BAL 1026 bruto 06R0001 87,4 Solvato do BAL 1026 06R0001 95, 8 BAL 1026 recuperado 06R0001 97,3 BAL 1026 bruto 06R0002 86, 0 Solvato do BAL 1026 06R0002 94,3 BAL 1026 recuperado 06R0002 97,0 BAL 1026 bruto 06R0014 86, 3 Solvato do BAL 1026 06R0014 95,4 BAL 1026 recuperado 06R0014 97,3 16

Além disso, a pureza do composto de fórmula (I), quando purificado por meio de um solvato de DMSO sólido como composto intermédio de acordo com a presente invenção, é superior à pureza de um material correspondente purificado de um modo convencional. Isto é evidente no Quadro 4. Consequentemente a pureza do composto de fórmula (I) é aproximadamente 90 por cento no que respeita a um lote fabricado de um modo convencional e cerca de 97 por cento em lotes fabricados de acordo com a presente invenção.

Quadro 4:

Lotes de Produção do Composto (1) Arte Anterior Presente Invenção 03/001 03/002 03/003 04R0001 04R0002 04R0003 Área % Área % Área % Área % Área % Área % Composto (I) 90, 6 89,9 90,7 96, 8 97,3 97, 1

Como mencionado antes, tem-se observado também, que o processo para o fabrico do composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção leva de um modo vantajoso ao material que compreende o composto de fórmula (I) pelo menos parcialmente sob a forma de cristais individuais. Esses cristais individuais apresentam os parâmetros mencionados antes para os cristais individuais, não tendo sido até agora, de acordo com o conhecimento dos inventores, postos à disposição do público.

Quando se realiza o processo de purificação preferido do composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, suspende-se o composto bruto de fórmula (I) em acetato de etilo para formar uma pasta. O processo para fabricar o composto bruto de fórmula (I) não constitui para a presente invenção um factor crucial. Em particular, verificou-se, que a purificação do referido composto, através do seu solvato de DMSO de acordo com a 17 presente invenção resulta em material de qualidade uniforme, tais como cristalinidade e, em especial, pureza, independentemente da pureza dos compostos intermédios dos processos anteriores destinados ao material de fórmula (I).

Facultativamente seca-se o composto bruto de fórmula (I) antes da purificação.

De preferência, a proporção entre o composto bruto de fórmula (I) e o acetato de etilo está compreendida entre 1:10 e 1:40 (peso/ volume) na referida pasta fluida ("slurry"). Enquanto uma menor quantidade de acetato de etilo como a que corresponde a uma proporção entre 1:10 resulta em uma agitação dificil da pasta fluida ("slurry"), quantidades de acetato de etilo correspondentes a uma proporção entre 1:40 e mais resultam em uma filtração mais lenta do solvato de DMSO. Mais preferivelmente, a proporção entre o composto sólido bruto de fórmula (I) e o acetato de etilo é portanto de 1:15 a 1:20 (peso/volume), em especial cerca de 1:17 (peso/volume).

Após a formação da pasta fluida ("slurrying") do composto de fórmula (I) no acetato de etilo, adiciona-se DMSO à referida suspensão em uma quantidade para dissolver todo ou pelo menos quase todo o composto de fórmula (I). A proporção preferida entre o composto de fórmula I e o DMSO varia entre 1:20 e 1:26. Mais preferida é uma proporção entre cerca de 1:23.

Durante a formação do solvato a temperatura da mistura reaccional pode conservar-se entre cerca de 15 e 50 °C. Contudo, surpreendentemente tem-se demonstrado que é possível utilizar temperaturas ambientais durante a formação do solvato sem qualquer efeito prejudicial sobre a qualidade do 18 produto. É, portanto, preferível utilizar a temperatura entre cerca de 20 ae30 °C, em especial entre cerca de 23 e 27 °C, durante a formação do solvato. A formação do solvato do composto de fórmula (I) é geralmente terminada dentro de um período de tempo de cerca de 15 minutos a várias horas, por exemplo dentro de 1 a 10, de preferência 2 a 6 horas.

Após o período de tempo para a formação do solvato e/ou do crescimento dos seus cristais, a suspensão do solvato do DMSO precipitado e/ou em precipitação é vantajosamente arrefecida até uma temperatura entre cerca de -5°C a +10°C, de preferência entre 0 e 4 °C, e mantida a essa temperatura, eventualmente com agitação, durante algum tempo adicional, por exemplo durante cerca de 0,25 a 5 horas, de preferência 1 a 3 horas, antes de separar o solvato do DMSO do licor mãe. A separação do solvato de DMSO precipitado pode realizar-se vantajosamente por centrifugação e/ou filtração pois os tempos de filtração são muito curtos devido à excelente cristalinidade do solvato de DMSO de acordo com a invenção. 0 solvato de DMSO isolado do composto de fórmula (I) pode tratar-se posteriormente tal como se apresenta, a fim de recuperar o composto de fórmula (I) , ou eventualmente pode secar-se também previamente. O composto de fórmula (I) que se pode recuperar a partir do referido solvato de acordo com a presente invenção é, em geral, significativamente mais puro quando se compara com a pureza do solvato e especialmente quando se compara com o composto bruto de fórmula (I). 19

Para recuperar o composto de fórmula (I), o solvato de DMSO sólido do composto de fórmula (I) isolado, em especial um solvato de DMSO fabricado como descrito antes e mais especialmente um solvato DMSO, em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO é cerca de 1:2 dissolve-se novamente nessa quantidade de cloreto de metileno. 0 composto purificado de fórmula (I) precipita no referido solvente depois do que se separa. 0 solvato de DMSO isolado adiciona-se de preferência ao solvente a temperaturas ambientais ou ligeiramente elevadas, por exemplo entre 20 e 30 °C, mais preferivelmente 23 até 27 °C. Seguidamente é conveniente deixar-se repousar a mistura obtida durante algum tempo, por exemplo durante cerca de 15 minutos a algumas horas, de preferência durante cerca de 1 a 2 horas, e de preferência com agitação, para permitir a cristalização adequada do composto de fórmula (I).

Seguidamente é conveniente arrefecer a mistura reaccional, por exemplo a uma temperatura entre cerca de 0 a 4 °C, e deixar-se repousar ainda mais à referida temperatura durante algum tempo, por exemplo durante 30 minutos a 5 horas, preferencialmente durante 1 a 3 horas, antes de separar o precipitado do composto de fórmula (I) formado durante a referida fase do processo.

Seguidamente separa-se o precipitado do filtrado por centrifugação, lava-se eventualmente, e seca-se sob vácuo para se obter o composto purificado de fórmula (I). O composto purificado de fórmula (I) é, de preferência ainda processado para produzir Ceftobiprole mediante eliminação por cisão dos grupos protectores tritilo, benzidrilo e terc-butoxicarbonilo. Por conseguinte os peritos 20 na especialidade normalmente conhecem os métodos que são por exemplo descritos mais detalhadamente na Patente de invenção internacional WO 01/90111 ou na Patente de invenção europeia EP-A 0 849 269.

Em uma alternativa também preferida, o composto purificado de fórmula (I) é ainda processado para produzir Ceftobiprole Medocaril. Este por exemplo, pode preparar-se de acordo com a Patente de invenção internacional WO 01/90111, convertendo o composto purificado de fórmula (I) em Ceftobiprole como descrito antes e fazendo-o reagir com o éster 4-nitrofenilico do éster 5-metil-2-oxo-[ 1,3] dioxol-4--ilmetilico do ácido carbónico.

Utilizando o composto purificado de fórmula (I) tal como obtido de acordo com a presente invenção no fabrico de Ceftobiprole ou de Ceftobiprole Medocaril obtém-se uma qualidade significativamente melhorada dos referidos produtos finais de cefalosporina, o Ceftobiprole ou o Ceftobiprole Medocaril, aumentando a pureza (quantidade do composto desejado no produto final manufacturado) dos mesmos geralmente em cerca de 2 a 3 por cento (absoluto) . Além disso, os rendimentos dos produtos finais melhoram significativamente, também, porque as fases de purificação adicionais necessárias na convencional arte anterior de processamento dos mencionados compostos podem ser evitadas quando se trabalha de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1:

Este exemplo descreve a purificação de um lote industrial do composto de fórmula (I) fabricado de acordo com o seguinte Esquema de Síntese ("Composto (I)"): 21

Descrição do método

No reactor coloca-se aproximadamente 1 mol do composto bruto húmido (I) e 10,4 1 de acetato de etilo. Aquece-se a mistura até uma temperatura entre 23 e 27 °C e agita-se. Decorridos 15 min adicionam-se mais 10,4 1 de acetato de etilo e reduz-se o volume do solvente através de destilação sob vácuo antes de se adicionarem, gota a gota durante 15 minutos, 1,84 kg de DMSO. Agita-se a mistura até dissolver quase todo o material. O composto (I) cristaliza sob a forma de solvato de DMSO na mistura reaccional. Seguidamente adicionam-se 6,9 1 de acetato de etilo e agita-se a suspensão resultante durante 0,25 h a uma temperatura entre 0 e 5°C. Por centrifugação isola-se o solvato de DMSO sólido do Composto (I) e lava-se na centrífuga com mais 1,85 1 de acetato de etilo. O solvato de DMSO húmido do Composto (I) (aproximadamente 3 kg) dissolve-se seguidamente a uma temperatura entre 23 e 27°C com 13,8 1 de cloreto de metileno (DCM). Nesta solução cristaliza o Composto purificado (I) . Além disso adicionam-se 13,8 1 de acetato de etilo. Agita-se 22 a suspensão resultante durante 0,5 h a uma temperatura entre 0 e 5°C e centrifuga-se. Lava-se o produto purificado com cloreto de metileno/acetato de etilo 1/1 (v/v) e seca-se sob vazio.

Lisboa, 18 de Julho de 2012.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Solvato de DMSO sólido de um composto de fórmula (I):

2. Solvato de DMSO sólido de acordo com a reivindicação 1., em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está compreendida entre 1:1 e 1:3.

3. Solvato de DMSO sólido de acordo com a reivindicação 2., em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está compreendida entre aproximadamente 1:1,75 e aproximadamente 1:2,75.

4. Solvato de DMSO sólido de acordo com a reivindicação 3., em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está compreendida entre aproximadamente 1:2 e aproximadamente 1:2,5.

5. Solvato de DMSO sólido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 que é essencialmente cristalino.

6. Solvato de DMSO sólido de acordo com a reivindicação 5., que apresenta picos no Diagrama de Difracção de Raios X (método do pó) registado utilizando radiação Cu K-alfa e obtido em função do ângulo 2 teta (graus), a cerca de 7,0; 13,7; 18,0; 19,0; 19,9; 20,1; 20,2; 22,1; 22,8; 23,0 23,3 de uma intensidade relativa superior a 55%. 2

7. Solvato de DMSO de acordo com a reivindicação 5. ou 6., que apresenta essencialmente o seguinte modelo de difracção de raios X sobre pó registado utilizando radiação Cu K-alfa 2 26 i*j Int, rei. 6,7 w 7,0 ϊϊί 13, 7 ríí 17, S w IS, 0 vst 18,5 w 19, 0 vst 19,3 W 19,9 vst 20,1 sá 20 r 1 Int. rei. 20,2 St 20, 6 W 21,1 V/ 22,1 m 22,8 m 23,0 m 23,3 m 26,8 w 27,3 m 32,2 w em que vst significa intensidade relativa de 100% a 90%; st significa intensidade relativa inferior a valores entre 90% e 75%; m significa intensidade relativa inferior a valores entre 75% e 55%; e w significa intensidade relativa inferior a 55%.

8. Solvato de DMSO de acordo com uma qualquer das reivindicações 5. a 7., que exibe essencialmente o seguinte modelo de difracção de raios X sobre pó registado utilizando radiação Cu K-alfa 29 Π Int. rei. [%]** 6,7 35 ± 7 7,0 6 5 x 13 13, 7 58 ± 12 17, 5 46 + 9 18, 0 100 ± 20 18, 5 4 / $ 1 9, 0 93 I 19 19,3 47 ± 9 19,9 8? ± 18 20, 1 68 ± 14 2Θ (C1 Int. rei. r%j** 20,2 77 r 15 20,6 50 ± 10 21,1 39 ± 8 22,1 64 l 13 22, 8 62 x 12 23,0 68 * 14 23,3 69 14 26,8 44 x 9 27,3 54 * 11 32, 2 31 ± 6 com variação característica dos valores indicados relativamente à intensidade relativa 3

9. Processo para a preparação de um solvato de DMSO sólido do composto de fórmula (I) como descrito na reivindicação 1., no qual se suspende o composto bruto de fórmula (I) em acetato de etilo, se adiciona à mencionada suspensão DMSO em uma quantidade que seja suficiente para dissolver todo ou pelo menos uma parte essencial de todo o composto de fórmula (I) e em que se separa da fase liquida o solvato de DMSO do composto de fórmula (I), que precipita na solução.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9., em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO no mencionado solvato de DMSO está compreendida entre aproximadamente 1:1,75 e aproximadamente 1:2,75, mais preferivelmente entre aproximadamente 1:2 e aproximadamente 1:2,5.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9. ou 10., em que a proporção entre o composto sólido bruto de fórmula (I) e o acetato de etilo está compreendida entre 1:10 e 1:40 (peso/volume).

12. Processo de acordo com a reivindicação 11., em que a proporção entre o composto sólido bruto de fórmula (I) e o acetato de etilo está compreendida entre 1:15 e 1:20, em especial aproximadamente 1:17 (peso/volume).

13. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9. a 12., em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está compreendida entre 1:12 e 1:45.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13., em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está compreendida entre 1:20 e 1:30, mais preferivelmente entre 1:20 e 1:26, em especial aproximadamente 1:23. 4

15. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9. a 14., em que se conserva a temperatura entre aproximadamente 15 e 50 °C durante a formação do solvato.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15., em que se conserva a temperatura entre aproximadamente 20 e 30 °C, em especial a uma temperatura próxima de 23 a 2 7 °C, durante a formação do solvato.

17. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9. a 16., em que se arrefece a suspensão do solvato de DMSO precipitado e/ou em curso de precipitação até uma temperatura entre aproximadamente -5 a 10 °C, preferivelmente 0 a 4 °C, e mantem-se àquela temperatura, eventualmente sob agitação, durante aproximadamente 0,25 a 5 horas, preferivelmente 1 a 3 horas, antes da separação do solvato de DMSO do licor mãe.

18. Processo para a fabricação de uma forma purificada do composto de fórmula (I) a partir de uma forma bruta do referido composto, em que se converte o produto bruto de fórmula (I) em um sólido de preferência em um solvato de DMSO cristalino ou manifestamente cristalino, em especial do modo descrito em uma qualquer das reivindicações 9. a 17., e mais especialmente em um solvato de DMSO cristalino, em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está entre cerca de 1:1,75 e cerca de 1:2,75, especialmente entre cerca de 1:2 e cerca de 1:2,5, solvato de DMSO esse que se isola, de preferência sob uma forma húmida e se dissolve novamente em cloreto de metileno, no qual o composto de fórmula (I) precipita, isolando-se o referido composto de fórmula (I) precipitado e purificado.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18., em que se arrefece a solução até uma temperatura entre aproximadamente 0 e 4 °C durante e/ou após a redissolução do solvato de DMSO. 5

20. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9. a 19., em que o solvato de DMSO isolado trata-se ainda sem secaqem prévia.

21. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9. a 20., em que se fabrica o composto bruto de fórmula (I) mediante reacção do brometo de (1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']-(R)-bipirrolidinil-3-(R,S)-il)-trifenilfosfónio com o éster benzidrilico do ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tia-diazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-formil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico em uma mistura de cloreto de metileno/tolueno/THF na presença de t-C^gOK.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21., em que se trata ainda o composto bruto de fórmula (I) sem secagem prévia, processo esse que consiste em uma fase para eliminar o cloreto de metileno residual da suspensão do composto bruto de fórmula (I) em acetato de etilo antes da adição do DMSO à referida suspensão.

23. Processo de acordo com a reivindicação 22., em que se elimina da suspensão o cloreto de metileno residual por destilação.

24. Utilização de um processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9. a 23., no fabrico de Ceftobiprole, isto é o composto de fórmula: .OH Μ H

25. Utilização de um processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9. a 23., no fabrico de Ceftobiprole Medocaril, isto é o composto de fórmula: 6 -OH

ou Ceftobiprole Medocaril sob a forma do seu sal de sódio, isto é o composto de fórmula: OH

26. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9. a 23. para o fabrico de Ceftobiprole, isto é o composto de fórmula: OH

em que se converte o composto de fórmula (i) em um solvato sólido de DMSO, em particular um solvato de DMSO em que a proporção molar entre o composto de fórmula (I) e o DMSO está compreendida entre cerca de 1:1,75 e cerca de 1:2,75, especialmente entre cerca de 1:2 e cerca de 1:2,5, solvato de DMSO esse que se isola, e se dissolve novamente em cloreto de metileno, no qual o composto de fórmula (I) precipita, e no qual se isola o referido composto de fórmula (I) precipitado purificado e se converte em Ceftobiprole mediante remoção dos grupos protectores através de tratamento com ácido trifluoroacético e trietilsilano e se neutraliza seguidamente com carbonato de hidrogénio e sódio.

27. Processo de acordo com a reivindicação 16., para o fabrico de Ceftobiprole Medocaril, isto é o composto de fórmula: 7 ,ΟΗ

ou Ceftobiprole Medocaril sob a forma do seu sal de sódio, isto é o composto de fórmula: N' u ,OH O

em que se converte o Ceftobiprole no composto citado mediante tratamento com éster 4-nitro-fenílico do éster 5-metil-2-οχο-[1,3]dioxol-4-ilmetílico do ácido carbónico em DMSO, seguindo-se facultativamente a precipitação do seu sal de sódio mediante tratamento com etil-hexanoato de sódio. Lisboa, 18 de Julho de 2012.