JP2005508387A - アルキル−またはアリール−スルホン酸塩を経由するセフィキシムの調製方法 - Google Patents

Abstract

一般式（ＩＡ）のアルキル−またはアリール−スルホン酸塩を経由する、セフィキシム、すなわち７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の調製方法。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（ＩＡ）の結晶性アルキル−またはアリール−スルホン酸塩
【０００２】
【化１】

【０００３】
を経由するセフィキシム（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ）の調製方法に関するものであり、一般式（ＩＡ）の化合物を、一般式（ＩＩ）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
【０００４】
【化２】

【０００５】
から出発し、いかなる中間体も取り出さずに得ることができる。
【背景技術】
【０００６】
化学名が［６Ｒ−（６α，７β（Ｚ）］−７−｛［（２−アミノ−４−チアゾール）［（カルボキシメトキシ）イミノ］アセチル］アミノ｝−３−エチニル−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクテ−２−エン−２−カルボン酸である、セフィキシム（Ｉ）は、経口投与用半合成セファロスポリンであり、細菌の細胞膜の合成を阻害することによって抗生物質の作用を発揮する。この抗生物質は、β−ラクタマーゼに対して高度に安定であり、その結果、ペニシリン類に対しておよび若干のセファロスポリン類に対して耐性のある多くの微生物、とりわけＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅに対して活性である。
【０００７】
【化３】

【０００８】
文献からの知見に基づいて、様々な方法、例えば反応式１によりセフィキシムを得ることができる。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物にはその任意の塩または溶媒和化合物も含まれる。
【０００９】
【化４】

【００１０】
＃１ 反応式１
式（ＩＩ）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
［式中、
Ｒ₁は水素またはシリル基、好ましくはトリメチルシリルであり、
Ｒ₂は水素またはカルボキシ保護基、例えばシリル基、好ましくはトリメチルシリル、Ｃ_1-6直鎖または分岐アルキル基、各ベンゼン環が未置換または１個もしくは複数のメトキシ、ニトロ、および／またはメチル基で置換されてもよいベンジル、ベンズヒドリルまたはトリチル基である］
を、式（ＩＩＩ）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸誘導体
［式中、
Ｒ₃は水素またはアミノ保護基、例えばＣ_1-6直鎖または分岐アシル基、アルキル−またはアリール−オキシカルボニル基、または各ベンゼン環が未置換であるか１個もしくは複数のメトキシ、ニトロおよび／またはメチル基で置換されたトリチル基であり、
Ｒ₄はカルボキシ保護基、例えばＣ_1-6直鎖または分岐アルキル基、各ベンゼン環が未置換であるか１個もしくは複数のメトキシ、ニトロおよび／またはメチル基で置換されたベンジル、ベンズヒドリルまたはトリチル基であり、
Ｚはそれに結合したカルボニル基と一緒に酸クロリド、有機または無機の酸無水物、エステル、チオエステルまたはアミドを形成するカルボキシ活性化剤である］
と反応させると、式（ＩＶ）の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体［Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上で定義した意味を有する］、例えば式（ＩＶＡ）の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得、
【００１１】
【化５】

【００１２】
続いて、式（ＩＶ）の誘導体から水素とは異なるＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄を脱離して、セフィキシム（Ｉ）を得る。
【００１３】
この合成法の不利な点は中間体（ＩＶ）を分離しなければならないことである。
【００１４】
一般に、化合物（ＩＶＡ）などの一般式（ＩＶ）の誘導体は、無定形固体として得られ、ほとんどの有機溶媒への溶解性が高いので、望ましくない副生物の沈殿を促進もする（欧州特許第０３０６３０号）エーテル等の溶媒を用いて分離しなければならない。Ｒ₂が水素である誘導体（ＩＶ）を遊離酸の形で水から分離することもできるが、濾過および乾燥することが極めて困難である。（国際公開第９８／３１６８５号）。
【００１５】
化合物（ＩＶ）を有機溶媒またはその混合物からアミン塩の形で分離することもできる（国際公開第９８／３１６８５号および国際公開第９９／５１６０７号）。しかし、この方法は上で述べた方法よりも収率が低い。
【００１６】
酸または塩基条件下でその保護基を脱離することによって、化合物（ＩＶ）をセフィキシム（Ｉ）に変換できる。
【００１７】
塩基性条件で保護基を脱離すると、その条件ではセファロスポリンが極めて不安定性なので、収率が低い（独国特許第１９８４６４４９号）。
【００１８】
一般に、上で定義した保護基は酸条件下で脱離されるが、この場合もまた、高品質の化合物を高収率で得ることは困難である。
【００１９】
例えば、アニソール中でトリフルオロ酢酸または三塩化アルミニウムを、適当な溶媒中で塩酸またはメタンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸を用いて、ベンズヒドリルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどの保護基を脱離すると、低品質の無定形セフィキシム塩が産生し、セフィキシムに変換する前に更なる精製段階を経なければならない。（米国特許第４４０９２１４号、国際公開第９５／３３７５３号、欧州特許０３０６３０号、および国際公開９８／０６７２３号）。
【００２０】
国際公開第９８／３１６８５号に開示された条件下で脱保護反応中に硫酸を使用すると、セフィキシム硫酸塩の沈殿が起こるが、副生物の硫酸塩の溶解性が乏しいので、セフィキシム硫酸塩を高品質では得られない。更に、一部は使用した硫酸に由来する反応媒体中に存在する水が、反応速度を低下させ、出発物の完全転化を妨げ、セファロスポリンの分解を促進し、同時に沈殿中のセフィキシム硫酸塩の凝集を妨げ、生成物の濾過および分離に否定的影響を与えることが観察された。
【００２１】
このような理由で、誘導体（ＩＶ）を分離しない方法に硫酸を使用すると、セフィキシム（Ｉ）へ変換するのに適した純度のセフィキシム硫酸塩が産生しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
今回、本発明の目的である、中間体（ＩＶ）を分離せずに、アルキル−またはアリール−スルホン酸で直接的に処理し、それぞれセフィキシムのアルキル−またはアリールスルホン酸塩の選択的結晶化によって、それぞれ高度に純粋なセフィキシムの結晶性塩を好収率で収得できることが見出された。
【００２３】
したがって、セフィキシムを調製するための本発明方法は、より便利で、上で述べた欠点がない。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、一般式（ＩＶ）の化合物をアルキル−またはアリール−スルホン酸で処理して、式（ＩＡ）のセフィキシム結晶性塩を得ること、および後者を無水または水和の、好ましくは三水和物のセフィキシムに変換することによって特徴付けられる、セフィキシムの製造方法（反応式２に示す）に関する。
【００２５】
【化６】

【００２６】
＃１ 反応式２
本発明方法には、
（ａ）上で定義された式（ＩＩ）の７−アミノ−３−ビニルー３−セフェムー４−カルボン酸誘導体を、上で定義された式（ＩＩＩ）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸反応性誘導体と反応させ、式（ＩＶ）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）−アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体を得ること、
（ｂ）段階（ａ）からの式（ＩＶ）の粗化合物をアルキル−またはアリール−スルホン酸と直接的に反応させ、セフィキシムの結晶性塩（ＩＡ）を得ること、
（ｃ）塩（ＩＡ）を、高度の純粋な溶媒和物、例えば三水和物として分離できるセフィキシム（Ｉ）に変換すること、が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の目的に対しては、
化合物（ＩＩ）中、Ｒ₁は水素またはシリル基、好ましくはトリメチルシリルであり、Ｒ₂は水素またはシリル、好ましくはトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンズヒドリルまたはビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基である。
【００２８】
化合物（ＩＩＩ）中、Ｒ₃は水素、またはホルミル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ₄はｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンズヒドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルまたはトリチル基であり、およびＺは−Ｃｌ、−Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリル、−Ｏ−Ｐ⁺（Ｐｈ）₃Ｃｌ^-、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＥｔ）₂、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂、−Ｏ−ＳＯ₂Ｍｅ、−Ｏ−ＳＯ₂Ｐｈ、−Ｏ−ＳＯ₂−ｐＴｏｌ、−Ｏ−ＣＯｔＢｕ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル、−Ｓ−（２−メチル−チアジアゾール−５−イル）、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ⁺（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-、または−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−オキシドから選択されるカルボキシ活性化基である。
【００２９】
「アルキルスルホン酸」は、ＲがＣ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐アルキルであるアルキルスルホン酸を意味する。
【００３０】
「アリールスルホン酸」は、Ｒがベンゼンまたはナフタレン環であるアリールスルホン酸を意味する。
【００３１】
アルキルおよびアリール基の両方とも、場合によっては、好ましくはフッ素、塩素、臭素であるハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホ、メチル基から選択される１個または複数の置換基を有することができる。好ましいアルキルスルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、より好ましくはメタンスルホン酸である。好ましいアリールスルホン酸は、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸である。
【００３２】
化合物（ＩＶ）中、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上で述べた意味を有する。
【００３３】
化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）には、その可能な塩または溶媒和物も含まれる。
【００３４】
塩（ＩＡ）中、無水物または水和物のどちらでも、［ｎ］は０〜３の範囲、好ましくは１であり、本発明の特に好ましい化合物はセフィキシムメタンスルホン酸塩一水和物である。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、化合物（ＩＩ）は式（ＩＩＡ）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸であり、
【００３６】
【化７】

【００３７】
化合物（ＩＩＩ）は式（ＩＩＩＡ）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル
【００３８】
【化８】

【００３９】
または、式（ＩＩＩＢ）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｏ−ジエチルチオリン酸エステルである。
【００４０】
【化９】

【００４１】
例を挙げれば、化合物（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を使用すると化合物（ＩＶＡ）が産生する。
【００４２】
段階（ａ）に記載した（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間の反応は、文献で知られている手順に従って実施できる（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、３８巻（１２号）、１７３８〜１７５１頁、国際公開第９５／３３７５３号、欧州特許第０３０６３０号、米国特許第５００３０７３号、国際公開第９８／３１６８５号、国際公開第９８／０６７２３号および／または国際公開第９９／５１６０７号）。
【００４３】
例えば、化合物（ＩＩＡ）と第三級アミン好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンとの塩、またはアミジン好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−ン（ＤＢＵ）との塩、またはグアニジン好ましくはテトラメチルグアジニンとの塩を、場合によっては、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはホルムアミドとの溶媒和物としてのＳ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（ＩＩＩＡ）と、またはＯ−ジエチルチオリン酸エステル（ＩＩＩＢ）と、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルまたは酢酸メチルなどのエステル、テトラヒドロフランなどのエーテルから選択される有機溶媒中、または前記溶媒の混合物中で、場合によっては、助溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド、または水の存在下で、−２０℃〜＋８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の範囲の温度で反応させる。
【００４４】
段階（ｂ）は以下のように実施できる。
段階（ａ）からの式（ＩＶ）の粗化合物、例えば化合物（ＩＶＡ）を、有機溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチルまたは炭酸ジメチルなどのエステル、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなどのケトン、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル、テトラヒドロフランなどのエーテル、または塩化メチレンなどのその他の溶媒、またはこれらの混合物中で、必要なら助溶媒、例えばギ酸、酢酸またはプロピオン酸などの有機酸の存在下に、上で述べたＲＳＯ₃Ｈスルホン酸で処理することによってセフィキシム塩（ＩＡ）に変換できる。
【００４５】
アルキル−またはアリール−スルホン酸の量は、式（ＩＶ）の化合物に対して化学量論的または６モル倍までの過剰とすることができ、通常は２〜５当量である。反応温度は、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜４０℃の範囲とすることができる。
【００４６】
段階（ｂ）を実施するためには、段階（ａ）からの反応混合物の有機相を、先ず、小容量に、例えば最初の容量の１０％〜６０％に濃縮することができる。濃縮は、一般に０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃の範囲で変動できる温度で、減圧下に実施される。別法としては、段階（ａ）で使用した溶媒を、ほぼ完全に蒸発させ、前に述べた溶媒から選択される新たな溶媒で所望の容積に置換することができる。
【００４７】
セフィキシムのアルキル−またはアリール−スルホン酸塩は、反応混合物から結晶状で沈殿し、濾過または遠心分離によって容易に取り出すことができる。保護基の脱離中におけるセフィキシム塩（ＩＡ）の結晶化は、反応媒体の攻撃的条件からセフィキシム（Ｉ）を保護し、それによって分解現象を低減すると同時に、式（ＩＶ）の誘導体の完全変換を援助し、得られるセフィキシム塩（ＩＡ）の収率および純度の点で有利である。塩（ＩＡ）は無水物状または水和物状のいずれでも得ることができる。例を挙げれば、式（ＩＶＡ）の化合物から出発し、メタンスルホン酸を使用し、高度に純粋な結晶性セフィキシムメタンスルホン酸塩一水和物が得られる。減圧下での乾燥によって水和水をほぼ完全に除去することが可能であり、その結果、生成物の安定性が向上する。一般には、乾燥後に、水含有量が０．５％以下のセフィキシムメタンスルホン酸塩が得られる。この塩は、通常の湿度条件下で、セフィキシムメタンスルホン酸塩一水和物に理論的に必要な水に対応する水含有量に安定化するまで再水和する傾向がある。
【００４８】
段階（ｃ）は、セファロスポリン類の合成に使用される任意の従来方法、例えば、第三級アミンなどの有機塩基、またはアンモニア、炭酸アルカリ（例えばナトリウムまたはカリウム）、炭酸水素アルカリ、水酸化アルカリまたはリン酸アルカリなどの無機塩基による処理、およびそれに続く、得られた塩の通常の酸による処理によって実施できる。反応溶媒は、水、または、水とメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールなどのアルコール類との、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類との、またはテトラヒドロフランまたはアセトニトリルのようなその他の溶媒類との混合物とすることができる。
【００４９】
セフィキシム（Ｉ）は、他に溶媒和した、または溶媒和のない水和物、好ましくは、三水和物の形で得ることができる。
【００５０】
セフィキシム（Ｉ）は、段階（ｂ）の反応混合物から、その塩を通常の塩基で中和することによって直接的に得ることもできる。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例に拠り本発明をより詳細に例示する。
実施例１
セフィキシムメタンスルホン酸塩の調製
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１１．２５ｇ）、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（２３．８８ｇ）を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２６６ｍｌ）と水（９ｍｌ）に懸濁した２℃に冷却した懸濁液に、１５分でトリエチルアミン（ＴＥＡ、１３．９ｍｌ）を添加し、混合物を激しい攪拌下でこの温度に保ち、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の完全転化を達成する（ＨＰＬＣ分析）。反応完結後、水を添加し、希硫酸でｐＨを２．１に調整する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機抽出物に水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整する。相を分離し、有機相を水で再抽出する。合わせた水抽出物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し希硫酸でｐＨを２．１に調整する。相を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃで再抽出する。有機抽出物を合わせ、１２０ｍｌの容積まで濃縮し、次いで、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ、１００ｍｌ）、ギ酸（ＨＣＯＯＨ、２２ｍｌ）、およびメタンスルホン酸（ＭｅＳＯ₃Ｈ、１３．２ｍｌ）を連続して添加し、３０°〜３５℃の温度に保持する。１時間反応させた後（ＨＰＬＣ分析）、混合物を２℃に冷却し、沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、２０．８６ｇのセフィキシムメタンスルホン酸塩を得る。
【００５２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、３００ＭＨｚ）：７．１３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−ヘテロアリール）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．７および１１．４Ｈｚ、−ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−ＣＯＮ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、−ＣＨ＝ＣＨＨトランス）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、−ＣＨ＝ＣＨＨシス）、５．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、−ＣＯＮ−ＣＨ−）、４．７８（２Ｈ、ｓ）、３．６９（１Ｈ、ＡＢ系、Ｊ_AB＝１７．７Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ＡＢ系、Ｊ_AB＝１７．７Ｈｚ）、２．６９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃ＳＯ₃−）。
【００５３】
¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、３００ＭＨｚ）：１７３．６、１７０．９、１６６．４、１６４．６、１６１．６、１４４．０、１３１．５、１３０．２、１２８．４、１２５．１、１１９．０、１１２．５、７１．８、５９．２、５７．６、３８．６、２４．０。
実施例２
セフィキシムメタンスルホン酸塩の調製
実施例１に記載した手順に従ったが、合わせた有機抽出物を２２０ｍｌの容積まで濃縮した後、ＨＣＯＯＨ（２２ｍＬ）およびＭｅＳＯ₃Ｈ（１３．２ｍｌ）を連続して添加し、３０°〜３５℃の温度に保持する。１時間反応させた（ＨＰＬＣ分析）後、混合物を２℃に冷却し、生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して２４．４０ｇのセフィキシムメタンスルホン酸塩一水和物を得る。
実施例３
セフィキシムメタンスルホン酸塩の調製
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１１．２５ｇ）、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（２４．１８ｇ）をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）と水（１３．５ｍｌ）に懸濁した懸濁液に、１５分でＴＥＡ（１３．５ｍｌ）を添加し、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の完全転化を達成するまで（ＨＰＬＣ分析）、激しい攪拌下で混合物を２０°〜２２℃の温度に保つ。反応完結後、水を添加し、希硫酸でｐＨを２．１に調整する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機抽出物に水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整する。有機相を分離し、水で再抽出する。合わせた水抽出物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、硫酸でｐＨを２．１に調整する。相を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃで再抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、オイルを得て、そのオイルをＣＨ₃ＣＮ（１５３ｍＬ）およびＨＣＯＯＨ（５．５ｍｌ）に溶解する。この溶液にＭｅＳＯ₃Ｈ（１３．１ｍｌ）を添加し、３０°〜３５℃の温度に保持する。１時間反応させた後（ＨＰＬＣ分析）、混合物を２℃に冷却し、残存物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、２３．１１ｇのセフィキシムメタンスルホン酸塩一水和物を得る。
実施例４
セフィキシムメタンスルホン酸塩の調製
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（５０．０ｇ）、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（１１６．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１２００ｍｌ）と水（４５ｍｌ）とメタノール（１１５ｍｌ）に懸濁した２℃に冷却した懸濁液に、１５分でＴＥＡ（１３．５ｍｌ）を添加し、激しい攪拌下で混合物をこの温度に保ち、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の完全転化を達成する（ＨＰＬＣ分析）。反応完結後、水を添加し、塩酸水でｐＨを２．１に調整する。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで水相を再抽出する。合わせた有機抽出物に水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調整する。有機相を分離し、有機相を水で再抽出する。合わせた水抽出物にＥｔＯＡｃを添加し塩酸水でｐＨを２．１に調整する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、オイルを得て、そのオイルをＣＨ₃ＣＮ（８９０ｍｌ）およびＨＣＯＯＨ（３１．８ｍｌ）中に溶解する。得られた溶液にＭｅＳＯ₃Ｈ（７６．７ｍｌ）を添加し、３０°〜３５℃の温度に保持する。１時間反応させた後（ＨＰＬＣ分析）、混合物を２℃に冷却し、残存物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、１２４．２ｇのセフィキシムメタンスルホン酸塩一水和物を得る。
実施例５
セフィキシムメタンスルホン酸塩の調製
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１０．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）、アセトン（２０ｍｌ）およびギ酸（２．５ｍｌ）の溶液にメタンスルホン酸（６．０ｍｌ）を添加し、３０°〜３５℃の温度に保持する。１時間反応させた後（ＨＰＬＣ分析）、混合物を２℃に冷却し、残存物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、９．２２ｇのセフィキシムメタンスルホン酸塩一水和物を得る。

Claims (15)

1. セフィキシム（Ｉ）
   

   

   の調製方法であって、以下の段階、すなわち
   ａ）式（ＩＩ）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
   

   

   ［式中、
   Ｒ₁は、水素またはシリル基であり、
   Ｒ₂は、水素またはシリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンズヒドリルまたはビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基である］を、式（ＩＩＩ）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸誘導体
   

   

   ［式中、
   Ｒ₃は、水素、トリチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基であり、
   Ｒ₄は、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンズヒドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルまたはトリチル基であり、
   Ｚは、カルボキシ活性化基である］と反応させ、式（ＩＶ）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
   

   

   ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上に定義した意味を有する］を得る段階、
   ｂ）段階ａ）からの式（ＩＶ）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体をＲＳＯ₃Ｈアルキル−またはアリール−スルホン酸と直接的に反応させて、塩（ＩＡ）
   

   

   ［式中、
   ｎは、０〜３までの範囲の整数であり、
   Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐鎖、またはベンゼンもしくはナフタレン環である］を得る段階、
   ｃ）塩（ＩＡ）をセフィキシム（Ｉ）に転化する段階、を含む方法。
2. 前記シリル基が、トリメチルシリルである、請求項１に記載の方法。
3. 前記カルボキシ活性化基Ｚが、−Ｃｌ、−Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリル、−Ｏ−Ｐ⁺（Ｐｈ）₃Ｃｌ、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＥｔ）₂、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂、−Ｏ−ＳＯ₂Ｍｅ、−Ｏ−ＳＯ₂Ｐｈ、−Ｏ−ＳＯ₂−ｐＴｏｌ、−Ｏ−ＣＯｔＢｕ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル、−Ｓ−（２−メチル−チアジアゾール−５−イル）、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ⁺（ＣＨ₃）₂Ｃｌ^-、または−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−オキシドから選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記アルキルスルホン酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記アルキルスルホン酸が、メタンスルホン酸である、請求項４に記載の方法。
6. 前記アリールスルホン酸が、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸およびメシチレンスルホン酸である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＡ）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
   

   

   である、請求項１に記載の方法。
8. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩＡ）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル
   

   

   である、請求項１に記載の方法。
9. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩＢ）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｏ−ジエチルチオリン酸エステル
   

   

   である、請求項１に記載の方法。
10. 式（Ｉ）のセフィキシムが三水和物として得られる、請求項項１から９のいずれか１項に記載の方法。
11. 式（ＩＡ）の
    

    

    アルキル−またはアリールスルホン酸とのセフィキシム結晶性塩
    ［式中、ｎは、０〜３までの範囲の整数であり、Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖または分岐鎖、またはベンゼンもしくはナフタレン環である］。
12. Ｒが、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択される、請求項１１に記載の塩。
13. Ｒが、フェニル、ｐ−トリルまたはメシチルから選択される、請求項１１に記載の塩。
14. Ｒが、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホ、メチル基から選択される１個または複数の置換基を有する、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の塩。
15. Ｒがメチルであり、ｎが１である、請求項１２に記載の塩。