ITMI20012364A1 - Processo di sintesi della cefixima via alchil-o arilsolfonati - Google Patents

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ITMI20012364A1
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cefixime
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acid
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IT2001MI002364A
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Walter Cabri
Francesco Olivani
Marco Alpegiani
Giovanni Pozzi
Gomez Patricio Martin
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Antibioticos Spa
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"PROCESSO DI SINTESI DELLA CEFIXIMA VIA ALCHIL- O ARILSOLFONATI"
La presente invenzione riguarda un processo per la sintesi della Cefixima via alchil- o arilsolfonati cristallini di formula generale (IA),
che possono essere ottenuti a partire da un derivato deH’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula generale (II) senza Γ isolamento di alcun intermedio.
INTRODUZIONE
(I)
La Cefixima (I), il cui nome chimico è acido [67?-(6α,7β(Ζ)]-7-{[(2-ammino-4-tiazol)[(carbossimetossi)immino]acetil]ammino}-3-etenil-8-osso5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carbossilico, è una cefalosporina semisintetica per uso orale, che esercita la sua azione antibiotica inibendo la sintesi della parete cellulare batterica. Essendo altamente stabile alla betalattamasi, è attiva nei confronti di molti organismi resistenti alle penicilline e ad alcune cefalosporine, fra i quali Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli e Neisseria gonorrhoeae.
Sulla base di quanto noto finora in letteratura, la Cefixima può essere ottenuta in vari modi, ad esempio secondo lo schema 1, dove i prodotti di formula (II), (III) e (IV) sono da intendersi come tali e come loro possibili sali o solvati.
Schema 1
Un derivato dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico, di formula (II), dove rappresenta idrogeno o un gruppo silile, preferibilmente trimetilsilile, e R2 rappresenta idrogeno o un gruppo protettore del gruppo carbossilico, ad esempio un gruppo silile, preferibilmente trimetilsilile, un gruppo alchile Q.g a catena lineare o ramificata, un gruppo benzile, benzidrile o tritile dove ogni anello benzenico può essere non sostituito o sostituito da uno o più gruppi metossilici, nitro e/o metile,
viene fatto reagire con un derivato dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(carbossimetossiimmino)acetico di formula (III), dove R3 rappresenta idrogeno o un gruppo protettore del gruppo amminico, ad esempio un gruppo silile, un gruppo C1-6 acile a catena lineare o ramificata, un gruppo alchil- o aril-ossicarbonile, o un gruppo tritile dove ogni anello benzenico è non sostituito o sostituito da uno o più gruppi metossi, nitro e/o metile; R4 rappresenta un gruppo protettore del gruppo carbossilico, ad esempio un gruppo silile, un gruppo alchile C1-6 a catena lineare o ramificata, un gruppo benzile, benzidrile o tritile dove ogni anello benzenico è non sostituito o sostituito da uno o più gruppi metossi, nitro e/o metile, mentre Z rappresenta un attivante della funzione carbossilica che, insieme al gruppo carbonilico cui è legato, costituisce un cloruro acilico, un’anidride di acidi organici o inorganici, un estere, un tioestere o un’ammide
a dare un derivato dell’acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(carbossimetossiimmino)acetammido]-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (IV), dove R2, R3 e R4 hanno i significati prima definiti, come ad esempio l’acido 7-[2-(2-amminotìazol-4-il)-2-(tertbutossicarbonilmetossiimmino)acetammido]-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (IVA),
dal quale, per successiva rimozione dei gruppi R2, R3 e R4 diversi da idrogeno, si ottiene la Cefixima (I).
Lo svantaggio di questo processo di sintesi è la necessità di dovere isolare rintermedio (IV).
Tipicamente i derivati di formula generale (IV), come ad esempio il composto (IVA), vengono ottenuti come solidi amorfi e, a causa della loro elevata solubilità nella maggior parte dei solventi organici, per il loro isolamento è necessario l’utilizzo di solventi come gli eteri, che promuovono però anche la precipitazione di prodotti secondari indesiderati (EP 030630). I derivati (IV) in cui R2 è idrogeno possono anche essere isolati da acqua nella forma di acidi liberi, ma la filtrazione degli stessi e l’essicamento risultano molto difficoltosi (WO 98/31685).
I prodotti (IV) possono anche essere isolati come sali con ammine da solventi organici o loro miscele (WO 98/31685 e WO 99/51607). Questo metodo però, rispetto ai precedenti, comporta rese inferiori.
La conversione dei composti (IV) in Cefixima (I) per rimozione dei gruppi protettori può essere eseguita in condizioni acide o basiche.
La rimozione dei gruppi protettori in condizioni basiche avviene coh rese basse a causa dell’elevata instabilità della cefalosporina in tali condizioni (DE 19846449).
Tipicamente la rimozione dei gruppi protettori sopra definiti viene eseguita in condizioni acide, ma anche in questo caso l’ottenimento dei prodotti di elevata qualità con buona resa non è facile.
Ad esempio, la rimozione dei gruppi protettori come il benzidrile o il tert-butile effettuata con acido trifluoroacetico o con tricloruro di alluminio in anisolo, con acido cloridrico o con acido metansolfonico o paratoluensolfonico, in opportuno solvente, porta all’ ottenimento dei sali di Cefixima (I) in forma amorfa e di scarsa purezza, rendendo necessari ulteriori passaggi di purificazione prima della conversione a Cefixima (US 4409214, WO 95/33753, EP 030630 e WO 98/06723).
L’impiego di acido solforico nelle condizioni descritte nel brevetto WO 98/31685 consente la precipitazione del solfato di Cefixima nel corso della reazione di deprotezione, ma la scarsa solubilità dei sali solfati dei sottoprodotti di sintesi non permette di ottenere il solfato di Cefixima con elevata purezza. Inoltre è stato osservato che l’acqua presente nell’ambiente di reazione, in parte dovuta all’acido solforico utilizzato, dimunuisce la velocità di reazione, non permette una conversione completa del prodotto di partenza, favorisce la degradazione della cefalosporina e non favorisce i fenomeni di aggregazione del solfato di Cefixima durante la precipitazione, penalizzando fortemente la filtrabilità del prodotto e le operazioni di isolamento.
Per queste ragioni l’impiego di acido solforico in un processo che non prevede l’isolamento dei derivati (IV) non permette di ottenere il solfato di Cefixima di purezza adeguata per la trasformazione in Cefixima (I).
Si è ora trovato che, senza isolare gli intermedi (IV), ma trattandoli direttamente con acidi alchil- o arii solfonici, è possibile ottenere i rispettivi sali della Cefixima in forma cristallina, di elevata purezza e in alta resa, sfruttando la cristallizzazione selettiva dei relativi alchil- o aril-solfonati di Cefixima.
Questo metodo consente pertanto di realizzare un processo di sintesi della Cefixima più conveniente e privo degli svantaggi sopra esposti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo (illustrato nello schema 2) per la produzione della Cefixima, caratterizzato dal trattamento di composti di formula generale (IV) con acidi alchil- o arilsolfonici a dare sali cristallini di Cefixima di formula (IA) e dalla conversione di questi in Cefixima, anidra o idrata, preferibilmente triidrata.
Schema 2
Tale processo comprende:
(a) reazione di un derivato dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (II), come precedentemente definito,
con un derivato attivato dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(carbossimetossiimmino)acetico di formula (III), come precedentemente definito,
a dare un derivato dell’acido 7-[2-(amminotiazol-4-il)-2-(carbossimetossiimmino)-acetammido]-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (IV);
(b) reazione di un prodotto di formula (IV), come grezzo direttamente ottenuto dal passaggio (a), con un acido alchil- o arilsolfonico a dare un sale cristallino della Cefixima (IA);
(c) conversione dei sali (IA) in Cefixima (I), che può essere isolata come solvato, ad esempio triidrato, di elevata purezza.
Ai fini della presente descrizione:
nei composti (II) R, rappresenta idrogeno o un gruppo silile, preferibilmente trimetilsilile, mentre R2 significa idrogeno o un gruppo silile, preferibilmente trimetilsilile, tert-butile, p-metossibenzile, 3,4-dimetossibenzile, benzidrile o bis(p-metossifenil)metile;
nei composti (III) R3 significa idrogeno o silile, preferibilmente trimetilsilile, formile, tritile, tert-butossicarbonile o pmetossibenzilossicarbonile, R4 significa tert-butile, p-metossibenzile, 3,4-dimetossibenzile, benzidrile, bis(p-metossifenil)metile o tritile e Z rappresenta un gruppo attivante del gruppo carbossilico, scelto fra — Cl, -S-
con il termine “acidi alchilsolfonici” si intendono acidi alchilsolfonici il cui residuo alchilico R è una catena lineare o ramificata composta da 1 a 6 atomi di carbonio. Con il termine “acidi arilsolfonici” si intendono acidi arilsolfonici il cui residuo arilico R è un anello benzenico o naftalenico. Sia il gruppo alchilico che arilico possono eventualmente recare uno o più sostituenti scelti fra: alogeni, preferibilmente fluoro, cloro, bromo, gruppi idrossi, carbossi, nitro, sulfo, metile. Acidi alchil solfonici preferiti sono gli acidi metansolfonico, etansolfonico, trifluorometansolfonico, più preferibilmente acido metansolfonico. Acidi arilsolfonici preferiti sono gli acidi benzensolfonico, para-toluensolfonico, mesitilensolfonico.
nei composti (IV) R2, R3 ed R4 assumono i significati precedentemente descritti;
sono da intendersi come prodotti (II), (III) e (IV) anche i loro possibili sali o solvati;
nei sali (IA) anidri o idrati, “n” è compreso fra 0 e 3 ed è preferibilmente uguale a 1; una forma particolarmente preferita dell’ invenzione è costituita dal metansolfonato monoidrato di Cefixima.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione il composto (II) è rappresentato dall’ acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (HA),
ed il composto (III) è rappresentato dall’estere S-mercaptobenzotiazolico dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(tertbutossicarbonilmetossiimmino)acetico di formula (IIIA)
o dall’estere O-dietiltiofosforico dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(tert-butossicarbonil-metossiimmino)acetico di formula (IIIB),
L’impiego dei composti (ΠΙΑ) o (ΠΙΒ) porta ad esempio all’ottenimento del prodotto (IVA).
La reazione fra i composti (II) e (III), descritta nel passaggio (a), può essere realizzata seguendo le procedure note in letteratura (J. Antibiotics (1985), 38(12), pag. 1738-1751, WO 95/33753, EP 030630, US 5003073, WO 98/31685, WO 98/06723 e/o WO 99/51607).
Ad esempio, il sale del composto (HA), con un’ammina terziaria, preferibilmente trietilammina, N-metilmorfolina, N-etildiisopropilammina, o con un’ammidina, preferibilmente l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), o con una guanidina, preferibilmente tetrametil guanidina, viene fatto reagire con l’estere S-mercaptobenzotiazolico (IIIA), eventualmente come solvato con N-metilpirrolidinone, con Ν,Ν-dimetilformammide, o con formammide; o con l’estere O-dietiltiofosforico (IIIB), in un solvente organico scelto fra un idrocarburo alogenato come diclorometano o dicloroetano, un estere come acetato di etile o acetato di metile, un etere come tetraidrofurano o in miscele di detti solventi, ed eventualmente in presenza di un co-solvente, come ad esempio un alcol come metanolo o etanolo, un’ammide come N,N-dimetilformammide, oppure acqua, ad una temperatura compresa fra -20°C e 80°C, preferibilmente fra 0°C e 40°C.
Il passaggio (b) può essere realizzato come segue:
un composto di formula (IV), ad es. il prodotto di formula (IVA), come grezzo ottenuto dal passaggio (a), può essere trasformato in un sale della Cefixima (IA) per trattamento con acidi solfonici RS03H come descritti precedentemente, in un solvente organico, ad esempio un estere come acetato di etile, acetato di metile, formiato di etile o dimetilcarbonato, un chetone come acetone, metiletilchetone o metilisobutilchetone, un nitrile come acetonitrile o propionitrile, un etere come tetraidrofurano, o altro solvente come cloruro di metilene o loro miscele, se desiderato in presenza di un cosolvente come un acido organico, come acido formico, acetico o propionico.
La quantità di acido alchil- o arii solfonico può essere stechiometrica rispetto al composto di formula (IV) oppure può essere in eccesso molare fino a 6 volte, solitamente fra 2 e 5 equivalenti. La temperatura della reazione può variare fra -20°C e 50°C, preferibilmente fra 0°C e 40°C.
Per eseguire il passaggio (b), la fase organica della miscela di reazione di cui al passaggio (a) può essere prima concentrata a un volume ridotto, ad esempio ad un volume compreso fra il 10% e il 60% di quello iniziale. La concentrazione viene tipicamente effettuata per evaporazione a pressione ridotta ad una temperatura che può variare da 0°C a 60°C, preferibilmente fra 10°C e 40°C. Alternativamente, il solvente impiegato nel passaggio (a) può essere quasi completamente evaporato e sostituito con un altro solvente scelto fra quelli sopra riportati fino al volume desiderato.
Gli alchil- o arii solfonati della Cefixima precipitano in forma cristallina dalla miscela di reazione e possono essere isolati facilmente per filtrazione o centrifugazione. La cristallizzazione dei sali di Cefixima (IA), nel corso della reazione di rimozione dei gruppi protettori favorisce la completa trasformazione dei derivati di formula (IV) e sottrae la Cefixima (I) dalle condizioni aggressive dell’ambiente di reazione, riducendo così i fenomeni di degradazione, con vantaggi sulla resa e sulla qualità dei sali di Cefixima (IA) ottenuti. I sali (IA) possono essere ottenuti in forma anidra, oppure come idrati. Partendo, ad esempio, dal composto di formula (IVA) e impiegando acido metansolfonico si ottiene Cefixima metansolfonato monoidrato cristallino e di elevata purezza. L’acqua di idratazione può essere rimossa quasi completamente, per essiccamento a pressione ridotta, con benefici sulla stabilità del prodotto. Tipicamente è possibile ottenere, dopo essiccamento, la Cefixima metansolfonato con un contenuto di acqua inferiore o uguale allo 0.5%. Tale sale, se esposto alle normali condizioni di umidità atmosferica, tende a riacquistare l’acqua di idratazione persa fino a stabilizzarsi ad un contenuto corrispondente a quello teoricamente richiesto per la Cefixima metansolfonato monoidrato.
Il passaggio (c) può essere realizzato secondo uno dei metodi convenzionali impiegati nella sintesi delle cefalosporine, ad esempio per trattamento con una base organica, come un’ammina terziaria, oppure con una base inorganica, come ammoniaca, un carbonato alcalino, un bicarbonato alcalino, un idrossido alcalino oppure un fosfato alcalino, ad esempio di sodio o potassio e successivo trattamento dei sali così ottenuti con acidi convenzionali. Il solvente di reazione può essere costituito da acqua, oppure da una miscela di acqua con alcoli, quali metanolo, etanolo, propanolo o butanolo; chetoni, quali acetone o metiletilchetone, o altro solvente come tetraidrofurano o acetonitrile.
La Cefixima (I) può essere ottenuta come idrato, preferibilmente come triidrato, oppure come altro solvato, oppure non solvatata.
La Cefixima (I) può essere anche ottenuta direttamente dalla miscela di reazione di cui al passaggio (b) per neutralizzazione del sale con basi convenzionali.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
Preparazione di Cefixima metansolfonato
Ad una sospensione dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico (11.25 g), dell’estere S-mercaptobenzotiazolico dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(tert-butossicarbonilmetossiimmino)acetico (23.88 g) in acetato di etile (EtOAc, 266 mi) e acqua (9 mi) raffreddata a 2°C si aggiunge trietilammina (TEA, 13.9ml) in 15 minuti e si lascia sotto vigorosa agitazione a questa temperatura fino ad ottenere la completa conversione dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico (analisi HPLC). Al termine della reazione, si aggiunge acqua e si porta il pH a 2.1 con acido solforico diluito. Si separano le fasi e la fase acquosa viene riestratta con EtOAc. Agli estratti organici riuniti si aggiunge acqua e il pH viene portato a 7.0 con idrossido di sodio acquoso. Si separano le fasi e si riestrae la fase organica con acqua. Agli estratti acquosi riuniti viene aggiunto EtOAc (150 mi), e si porta il pH a 2.1 con acido solforico diluito. Dopo la separazione delle fasi, la fase acquosa viene riestratta con EtOAc. Gli estratti organici vengono riuniti e concentrati fino ad un volume di 120 mi, quindi si aggiungono nell’ordine acetonitrile (CH3CN,100 mi), acido formico (HCOOH, 22 mi). e acido metansolfonico (MeS03H,13.2 mi), mantenendo la temperatura tra 30° e 35°C. Dopo 1 ora di reazione (analisi HPLC), la miscela viene raffreddata a 2°C, si filtra il precipitato e si lava con acetonitrile. Dopo Bianchetti Giuseppe ed essiccamento, si ottengono 20.86 grammi di Cefixima metansolfonato.
Esempio 2
Preparazione di Cefixima metansolfonato
Procedendo come descritto nell’esempio 1 ma, dopo aver concentrato gli estratti organici riuniti ad un volume di 220 mi, si aggiungono nell’ordine HCOOH (22 mi), e MeS03H (13.2 mi), mantenendo la temperatura tra 30° e 35°C. Dopo 1 ora di reazione (analisi HPLC), si raffredda a 2°C, si filtra e si lava il prodotto con acetato di etile. Dopo essiccamento, si ottengono 24.40 grammi di Cefixima metansolfonato monoidrato.
Esempio 3
Preparazione di Cefixima metansolfonato.
Ad una sospensione dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico (11.25 g), dell’estere S-mercaptobenzo-tiazolico dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(tert-butossicarbonilmetossiimmino)acetico (24. 18 g) in EtOAc (400 mi) e acqua, (13.5 mi) si aggiunge TEA (13.5 mi) in 15 minuti, mantenendo la temperatura tra 20° e22°C e si lascia sotto vigorosa agitazione a questa temperatura fino ad ottenere la completa conversione dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico (analisi HPLC). Al termine della reazione si aggiunge acqua e si porta il pH a 2.1 con acido solforico diluito. Dopo la separazione delle fasi, la fase acquosa viene riestratta con EtOAc. Agli estratti organici riuniti si aggiunge acqua e si porta il pH a 7.0 con idrossido di sodio acquoso. La fase organica viene separata ed riestratta con acqua. Agli estratti acquosi riuniti si aggiunge EtOAc (150 mi) e si porta il pH a 2.1 con acido solforico. Dopo la separazione delle fasi, la fase acquosa viene riestratta con EtOAc. Gli estratti organici riuniti vengono concentrati fino a ottenere un olio, che viene ripreso con CH3CN (153 mi) e HCOOH (5,5 mi). A questa soluzione si aggiunge MeS03H (13.1 mi), mantenendo la temperatura tra 30° e 35°C. Dopo 1 ora di reazione (analisi HPLC) si raffredda a 2°C, si filtra e si lava con acetonitrile. Dopo essiccamento, si ottengono 23.11 grammi di Cefixima metansolfonato monoidrato.
Esempio 4
Preparazione di Cefixima metansolfonato.
Ad una sospensione dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico (50.0 g), dell’estere S-mercaptobenzotiazolico dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(tert-butossicarbonilmetossiimmino)acetico (1 16.0 g) in EtOAc (1200 mi), acqua (45 mi) e metanolo (115 mi), raffreddata a 2°C., si aggiunge TEA (13.5 mi) in 15 minuti e si lascia sotto vigorosa agitazione a questa temperatura fino ad ottenere la completa conversione dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico (analisi HPLC). Al termine della reazione si aggiunge acqua e si porta il pH a 2.1 con acido cloridrico acquoso. La fase acquosa viene separata ed riestratta con EtOAc. Agli estratti organici riuniti, si aggiunge acqua e si porta il pH a 7.0 con idrossido di sodio acquoso. La fase organica viene separata e riestratta con acqua. Agli estratti acquosi riuniti si aggiunge EtOAc e si porta il pH a 2.1 con acido cloridrico acquoso. Si separano le fasi e la fase acquosa viene riestratta con EtOAc. Gli estratti organici riuniti vengono concentrati fino ad ottenere un olio che viene ripreso con CH3CN (890 mi) e HCOOH (31.8 mi). Alla soluzione viene aggiunto MeS03H (76.7 mi) mantenendo la temperatura tra 30° e 35°C. Dopo 1 ora di reazione (analisi HPLC), si raffredda a 2°C, si filtra e si lava con acetato di etile. Dopo essiccamento si ottengono 124.2 grammi di Cefixima metansolfonato monoidrato.
Esempio 5
Preparazione di Cefixima metansolfonato.
Ad una soluzione dell’acido 7-[2-(2-amminotiazol-4-il)-2-(tertbutossicarbonilmetossi-immino)acetammido]-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico (10.0 g) in acetato d’etile (50 mi), acetone (20 mi) e acido formico (2.5 mi) si aggiunge acido metansolfonico (6.0 mi) mantenendo la temperatura tra 30° e 35°C. Dopo 1 ora di reazione (analisi HPLC) si raffredda a 2°C, si filtra e si lava con acetato di etile. Dopo essiccamento, si ottengono 9.22 grammi di Cefixima metansolfonato monoidrato.

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Processo per la sintesi di Cefixima (I)
    comprendente i seguenti passaggi: a) reazione di un derivato dell’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (II)
    dove - R.! rappresenta idrogeno o un gruppo silile; - R2 significa idrogeno o un gruppo silile, tert-butile, p-metossibenzile, 3,4-dimetossibenzile, benzidrile o bis(p-metossifenil)metile; con un derivato dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(carbossimetossiimmino) acetico di formula (III)
    dove - R3 significa idrogeno, un gruppo silile, tritile, tert-butossicarbonile o pmetossibenzilossicarbonile; - R4 significa tert-butile, p-metossibenzile, 3,4-dimetossibenzile, benzidrile, bis(p-metossifenil)metile o tritile; - Z rappresenta un gruppo attivante del gruppo carbossilico, a dare un derivato dell’acido 7-[2-(amminotiazol-4-il)-2-(carbossimetossiimmino)ace-tammido]-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (IV)
    dove R2, R3 e R4 hanno i significati sopra definiti, b) reazione di un derivato dell’acido 7-[2-(amminotiazol-4-il)-2-(carbossimetossiimmino)-acetammido]-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (IV), come direttamente ottenuto secondo il passaggio a), con acidi alchil- o arilsolfonici RS03H a dare i sali (IA).
    dove n rappresenta un numero compreso fra 0 e 3, mentre R rappresenta: - una catena lineare o ramificata composta da 1 a 6 atomi di carbonio; - un anello benzenico o naftalenico. c) conversione dei sali (IA) in Cefixima (I).
  2. 2) Processo secondo la rivendicazione 1) in cui i gruppi silile sono trimetilsilile.
  3. 3) Processo secondo le rivendicazioni 1) e 2) in cui il gruppo attivante del
  4. 4) Processo secondo le rivendicazioni 1) - 3) in cui gli acidi alchilsolfonici sono: acido metansolfonico, etansolfonico e trifluorometansolfonico.
  5. 5) Processo secondo la rivendicazione 4) in cui l’acido alchilsolfonico è l’acido metansolfonico.
  6. 6) Processo secondo le rivendicazioni 1) - 3) in cui gli acidi arilsolfonici sono benzensolfonico, para-toluensolfonico e mesitilensolfonico.
  7. 7) Processo secondo la rivendicazione 1) in cui il prodotto di formula (II) è l’acido 7-ammino-3-vinil-3-cefem-4-carbossilico di formula (HA).
  8. 8) Processo secondo la rivendicazione 1) in cui il prodotto di formula (III) è l’estere S-mercaptobenzotiazolico dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(tertbutossicarbonilmetossiimmino)acetico di formula (IIIA).
  9. 9) Processo secondo la rivendicazione 1), in cui il prodotto di formula (III) è l’estere O-dietiltiofosforico dell’acido 2-(amminotiazol-4-il)-2-(tertbutossicarboriil-metossiimmino)acetico di formula (IIIB).
  10. 10) Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui la Cefixima di formula (I) è ottenuta in forma di triidrato.
  11. 11) Sali cristallini di Cefixima con acidi alchil- o arilsolfonici di formula (IA)
    dove n rappresenta un numero compreso fra 0 e 3, mentre R rappresenta: - una catena lineare o ramificata composta da 1 a 6 atomi di carbonio; - un anello benzenico o naftalenico.
  12. 12) Sali secondo la rivendicazione 11) in cui R è scelto fra metile, etile o trifluorometile.
  13. 13) Sali secondo le rivendicazioni 11) in cui R è scelto fra fenile, p-tolile o mesitile.
  14. 14) Sali secondo le rivendicazioni 1 1)- 13) in cui R reca uno o più dei seguenti sostituenti: fluoro, cloro, bromo, gruppi idrossi, carbossi, nitro, sulfo, metile.
  15. 15) Sale secondo la rivendicazione 12) in cui R è metile ed n è 1.
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