KR20040035196A - 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 - Google Patents

신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 Download PDF

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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Abstract

본 발명은 다음 일반 구조식(I)의 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 부가염을 제공하는 것이며,
(I)
상기식에서 n은 1 내지 2이다.
본 발명의 신규 화합물은 물에 대한 용해성, 안정성, 분리의 용이성, 보존성, 및 약리활성등이 대단히 우수하다.

Description

신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 {Cefditoren pivoxyl mesitylene sulfonic acid salt and preparing method thereof}
본 발명은 다음 일반 구조식 (I)로 표시되는 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법에 관한 것이다.
(Ⅰ)
상기식에서 n은 1 내지 2이다.
세프디토렌 피복실은 항균활성을 가진 세팔로스포린계 항생물질이며, 경구투여가 가능한 프로드러그(pro-drug)이며,통상적으로 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에텐일]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸 에스테르로 불리우는 다음 구조식(IV)의 화합물이다.
(IV)
세프디토렌 피복실은 융점이 127 ～ 129℃인 담황색의 분말상 물질로 알려져 있다.
세프디토렌은 포유동물에 대하여 독성이 낮으나 그램양성 박테리아 및 그램음성 박테리아에 대해 매우 광범위한 항균력을 가진다. 세프디토렌 피복실은 그 자체로서는 항균력이 없지만 경구투여가 가능하고 포유동물의 소화기관내에서 에스테르를 형성하는 피발로일옥시메틸기가 분해되어 항균활성인 세프디토렌을 변환될 수 있는 프로드러그로서 유용하다. 세트디토렌 및 세프디토렌 피복실은 다양한 그램양성 박테리아 및 그램음성 박테리아에 기인한 세균성 감염의 치료적 처치 및 예방적 처치에 널리 활용되어온 매우 우수한 치료제로 알려져 있다. 세프디토렌 피복실의 무정형 물질이 일반적으로 제조되는 방법은 합성물질로서의 세프디토렌 피복실을 함유하는 반응액을 농축해서 얻거나(예를 들면, 미국특허 제 4,839,350호 및 유럽특허 제 0175610호 실시예 2 참조), 고순도의 세프디토렌 피복실을 얻기 위하여 칼럼을사용하여 정제하였다.(예를 들면, 미국특허 제 4,839,350호 및 유럽특허 제 0175610호 실시예 19 참조).
본 발명은 일반 구조식 (I)의 신규의 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 부가염 및 그 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 부가염은 고온 및 고습도에서 고순도로 오랜기간 저장할 수 있고 취급이 매우 용이하다.
일반적으로 물에 난용성인 악물은 그 용헤도 또는 용해속도가 생체내에서 이 화합물의 흡수에 큰 영향을 주고 있다. 이 때문에 난용성의 약물의 용해성을 향상시키기 위한 여러 방법이 보고되어 있으며, 물에 난용성의 약물의 염의 형태로 하여 물에 대한 용해성을 향상시키는 방법도 그중의 하나이다.
본 발명자들은 이 과제를 해결시키기 위한 연구를 거듭하여, 물에 난용성인 세프디토렌 피복실을 용매에 용해시킨 후 여러 유기 및 무기산과의 산부가염을 제조하여 그 용해성, 안정성, 분리의 용이성, 보존성 및 약리활성 등에 대하여 오랜 연구를 행한 결과, 여러 무기산 및 유기산중에 메지틸렌 설판산과의 산 부가염이 가장 우수한 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 세프디토렌 피복실은 분자내에 여러 염기성 그룹, 예를들면, -NH2, -NH- 등의 그룹을 가지고 있어서, 이 세프디토렌 피복실과의 산 부가염의 형성은 사용되는 산의 사용량에 따라서, 1 산부가염 내지 2산부가염을 형성한다. 가장 바람직한 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 부가염은 2부가염이다.
본 발명은 신규의 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 부가염 및 그 제조방법을 제공하는 것이며, 본 발명의 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 부가염은 다음의 2 방법으로 제조한다.
첫째 : 세프디토렌을 유기용매에 용해하고 피발로일옥시메틸 아이오다이드(POM-I)와 반응시키고, 얻어진 세프디토렌 피복실을 메지틸렌 설폰산과 반응시킨다, 그 반응식은 다음과 같다.
(Ⅱ)
↓
(Ⅲ)
(Ⅳ)
↓(Ⅴ)
(Ⅰ)
상기식에서 n은 1 내지 2이다.
둘째 : 세프디토렌 피복실을 메지틸렌 설폰산과 반응시켜서 제조한다. 이 반응은 첫째 방법의 둘째공정만을 수행하여 제조한다.
다음에 본 발명의 세프디토렌 피복실 설폰산염의 제조는 다음의 실시예로서 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
세프디토렌 25g을 디메틸아세트아마이드 125ml에 용해시킨후 -20 ～ -10℃까지 냉각한다. 여기에 트리에틸아민 5.98g을 적가한후, 아이오도메틸 피발레이트 14.3g을 10분 동안에 걸쳐서 적가한다. 2.0시간 동안 교반한후 물 150ml와 에틸아세테이트 250ml에 반응액을 넣고 10분간 교반후 분리한다. 물 및 소금물로 차례로 세척한후 메조틸렌 설폰산 2수화물 11.6g을 에틸아세테이트 50ml에 용해시킨 용액을 동시에 첨가하고 5℃에서 하룻밤 교반한다. 석출된 고체를여과, 세척하여 세프디토렌 피복실 1 메지틸렌 설폰산염 25.1g을 얻는다. 액체 크로마토 그래피법에 의해 분석한 결과 세프디토렌 피복실 성분에 의해 99.9%의 순도를 가진다.
융점 : 140-142℃
1H-NMR(DMSO) 1.03(9H, s), 2.13(3H, s), 2.34(3H, s), 2.48(6H, s), 3.39, 3.49(2H, ABq), 3.89(3H, s), 5.28(1H, d), 5.66(1H, d), 5.73(1H, m), 6.28(1H, d), 6.73(2H, s), 6.75(1H, d), 6.87(1H, s), 8.94(1H, s), 9.85(1H, d)
실시예 2
세프디토렌 25g을 디메틸아세트아마이드 125ml에 용해시킨후 -20 ～ -10℃까지 냉각한다. 여기에 트리에틸아민 5.98g을 적가한후, 아이오도메틸 피발레이트 14.3g을 10분 동안에 걸쳐서 적가한다. 2.0시간 동안 교반한후 물 150ml와 에틸아세테이트 250ml에 반응액을 넣고 10분간 교반후 분리한다. 물 및 소금물로 차례로 세척한후 메조틸렌 설폰산 2수화물 11.6g을 물 50ml에 용해시킨 용액을 동시에 첨가하고 5℃에서 하룻밤 교반한다. 석출된 고체를 여과, 세척하여 세프디토렌 피복실 1 메지틸렌 설폰산염 28.5g을 얻는다. 액체 크로마토 그래피법에 의해 분석한 결과 세프디토렌 피복실 성분에 의해 99.9%의 순도를 가진다.
융점 : 140-142℃
1H-NMR(DMSO) 1.03(9H, s), 2.13(3H, s), 2.34(3H, s), 2.48(6H, s), 3.39, 3.49(2H, ABq), 3.89(3H, s), 5.28(1H, d), 5.66(1H, d), 5.73(1H,
m), 6.28(1H, d), 6.73(2H, s), 6.75(1H, d), 6.87(1H, s), 8.94(1H, s), 9.85(1H, d)
실시예 3
세프디토렌 25g을 디메틸아세트아마이드 125ml에 용해시킨후 -20 ～ -10℃까지냉각한다. 여기에 트리에틸아민 5.98g을 적가한후, 아이오도메틸 피발레이트 14.3g을 10분 동안에 걸쳐서 적가한다. 2.0시간 동안 교반한후 물 150ml와 에틸아세테이트 250ml에 반응액을 넣고 10분간 교반후 분리한다. 물 및 소금물로 차례로 세척한후 메조틸렌 설폰산 2수화물 11.6g을 에틸 아세테이트 50ml에 용해시킨 용액을 동시에 첨가하고 5℃에서 하룻밤 교반한다. 석출된 고체를 여과, 세척하여 세프디토렌 피복실 1메지틸렌 설폰산염 32.5g을 얻는다. 액체 크로마토 그래피법에 의해 분석한 결과 세프디토렌 피복실 성분에 의해 99.9%의 순도를 가진다.
융점 : 140-142℃
1H-NMR(DMSO) 1.03(9H, s), 2.13(3H, s), 2.34(3H, s), 2.48(6H, s), 3.39, 3.49(2H, ABq), 3.89(3H, s), 5.28(1H, d), 5.66(1H, d), 5.73(1H, m), 6.28(1H, d), 6.73(2H, s), 6.75(1H, d), 6.87(1H, s), 8.94(1H, s), 9.85(1H, d)
실시예 4
세프디토렌 25g을 디메틸아세트아마이드 125ml에 용해시킨후 -20 ～ -10℃까지 냉각한다. 여기에 트리에틸아민 5.98g을 적가한후, 아이오도메틸 피발레이트 14.3g을 10분 동안에 걸쳐서 적가한다. 2.0시간 동안 교반한후 물 150ml와 에틸아세테이트 250ml에 반응액을 넣고 10분간 교반후 분리한다. 물 및 소금물로 차례로 세척한후 메조틸렌 설폰산 2수화물 11.6g을 디메틸아세트아마이드 50ml와 물 70ml에 용해시킨 용액을 동시에 첨가하고 5℃에서 하룻밤 교반한다. 석출된 고체를 여과, 세척하여 세프디토렌 피복실 1메지틸렌 설폰산염 28.5g을 얻는다. 액체 크로마토 그래피법에 의해 분석한 결과 세프디토렌 피복실 성분에 의해 99.9%의 순도를 가진다.
융점 : 140-142℃
1H-NMR(DMSO) 1.03(9H, s), 2.13(3H, s), 2.34(3H, s), 2.48(6H, s), 3.39, 3.49(2H, ABq), 3.89(3H, s), 5.28(1H, d), 5.66(1H, d), 5.73(1H, m), 6.28(1H, d), 6.73(2H, s), 6.75(1H, d), 6.87(1H, s), 8.94(1H, s), 9.85(1H, d)
실시예 5
세프디토렌 피복실 6g을 에틸아세테이트 30ml에 용해시키고 여기에 메지틸렌 설폰산 2수화물 3.1g을 물 10ml에 용해시킨 용액을 첨가하고 5℃에서 하룻밤 교반한다. 석출된 고체를 여과하여 세프디토렌 피복실 1 메지틸렌 설폰산염 6.3g을 얻는다. 액체크로마토그래피법에 의하여 분석한 결과 세프디토렌 피복실 성분에 의해 99.9%의 순도를 가진다.
융점 : 140-142℃
1H-NMR(DMSO) 1.03(9H, s), 2.13(3H, s), 2.34(3H, s), 2.48(6H, s), 3.39, 3.49(2H, ABq), 3.89(3H, s), 5.28(1H, d), 5.66(1H, d), 5.73(1H, m), 6.28(1H, d), 6.73(2H, s), 6.75(1H, d), 6.87(1H, s), 8.94(1H, s), 9.85(1H, d)
실시예 6
세프디토렌 25g을 디메틸아세트아마이드 125ml에 용해시킨후 -20 ～ -10℃까지 냉각한다. 여기에 트리에틸아민 5.98g을 적가한후, 아이오도메틸 피발레이트 14.3g을 10분 동안에 걸쳐서 적가한다. 2.0시간 동안 교반한후 물 150ml와 에틸아세테이트 250ml에 반응액을 넣고 10분간 교반후 분리한다. 물 및 소금물로 차례로 세척한후 메조틸렌 설폰산 2수화물 23.3g을 물 70ml에 용해시킨 용액을 첨가하고 5℃에서 하룻밤 교반한다. 석출된 고체를 여과, 세척하여 세프디토렌 피복실 2메지틸렌 설폰산염 35.0g을 얻는다. 액체 크로마토 그래피법에 의해 분석한 결과 세프디토렌 피복실 성분에 의해 99.9%의 순도를 가진다.
융점 : 149-151℃
1H-NMR(DMSO) 1.03(9H, s), 2.17(6H, s), 2.42(3H, s), 2.61(12H. s). 3.36, 3.55(2H, ABq), 4.06(3H, s), 5.27(1H, d), 5.80(1H, d), 5.85(1H, m), 6.38(1H,d), 6.71(1H, s), 6.80(4H, s), 6.98(1H, s), 8.8(1H, s), 9.85(1H, d)
본 발명은 다음 일반 구조식(I)의 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 부가염을 제공하는 것이며,
(I)
상기식에서 n은 1 내지 2이다.
본 발명의 신규 화합물은 물에 대한 용해성, 안정성, 분리의 용이성, 보존성, 및 약리활성등이 대단히 우수하다.

Claims (3)

  1. 다음의 일반 구조식 (I)을 가지는 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 염
    (Ⅰ)
    상기식에서 n은 1 내지 2이다.
  2. 다음 구조식 (IV)의 세프디토렌 피복실을 다음 구조식 (VI)의 메지틸렌 솔폰산과 반응시켜서 다음 일반 구조식 (I)의 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 염을 제조하는 방법.
    (Ⅰ)
    (Ⅳ) (Ⅴ)
    상기식에서 n은 1 내지 2이다.
  3. 다음 구조식 (II)의 세프디토렌을 다음 구조식 (III)의 피발로일옥시메틸 아이오다이드와 반응시켜서 다음 구조식 (IV)의 세프디토렌 피복실을 제조하고, 이 구조식 (IV)의 세프디토렌 피복실을 다음 구조식 (V)의 메지틸렌 솔폰산과 반응시켜서 다음 일반 구조식 (I)의 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산 염을 제조하는 방법.
    (Ⅰ)
    (Ⅱ) (Ⅲ)
    (Ⅳ) (Ⅴ)
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