KR900007184B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900007184B1
KR900007184B1 KR1019860700852A KR860700852A KR900007184B1 KR 900007184 B1 KR900007184 B1 KR 900007184B1 KR 1019860700852 A KR1019860700852 A KR 1019860700852A KR 860700852 A KR860700852 A KR 860700852A KR 900007184 B1 KR900007184 B1 KR 900007184B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen atom
methyl
group
carboxyl
atom
Prior art date
Application number
KR1019860700852A
Other languages
English (en)
Other versions
KR870700629A (ko
Inventor
하루오 오오니시
히로시 고스즈메
마사히로 미조다
야스오 스즈끼
에이 모찌다
Original Assignee
모찌다 세이야꾸 가부시기 가이샤
에이 모찌다
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60068866A external-priority patent/JPS6277391A/ja
Priority claimed from JP60105704A external-priority patent/JPS6277392A/ja
Priority claimed from JP60147359A external-priority patent/JPS62161793A/ja
Application filed by 모찌다 세이야꾸 가부시기 가이샤, 에이 모찌다 filed Critical 모찌다 세이야꾸 가부시기 가이샤
Priority claimed from PCT/JP1986/000140 external-priority patent/WO1986005786A1/en
Publication of KR870700629A publication Critical patent/KR870700629A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900007184B1 publication Critical patent/KR900007184B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
세팔로스포린 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규 세팔로스포린 유도체 및 그 제조방법 및 감염질환의 치료 및/또는 예방을 위한 세팔로스포린 제제 함유 조성물에 관한 것이다.
세팔스포린 유도체에 대한 개발은 최근 눈부시게 이루어지고 있다. 이중 일부는 그람음성세균에 대하여 우수한 항세균성 작용을 나타내는 것이다. 그러나 그람 양성세균에 대하여 항세균성 작용을 나타내는 것은 그리 많지 않다.
그람 양성세균감염질환치료에 수종의 세팔로스포린 항생제가 사용되어 왔는데, 한편 세팔로스포린 항생지에 대한 저항성 그람양성세균, 예컨데 메티실린-저항성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 등의 증가가 해마다 알려지고 있다.
이러한 실정에 비추어, 그람양성세균에 대한 강한 항세균성 작용을 보유하면서 그람음성세균에 대하여도 충분한 항세균성 작용을 나타내는 세팔로스포린 유도체가 요망되었다.
본 발명의 목적은 신규세팔로스포린 유도체 및 그염, 그리고 그들 수소화물 및 그염을 제공함에 있다. 본 발명의 다른 목적은 신규세팔로스포린 유도체의 제조방법을 제시함에 있다. 또 본 발명의 목적은 감염질환의 예방 및/또는 치료에 세팔로스포린 유도체를 활성성분으로 함유하는 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 세팔로스포린 유도체 합성을 위한 중간물질을 제공함과 동시에 이 중간물질의 제조방법을 제시하는데 있다.
본 발명은 축합복소환 특히, 트리아졸로 피리미딘 환 또는 티아디아졸로피리미딘 환 등으로 이루어진 그룹으로부터 세펨구조상 3 위치의 치환체를 선정하고, 한편 카테콜부위 특히 카테콜카르복시메틸옥시 이미노부위 또는 카테콜카르복시이미노 부위등으로 이루어진 그룹으로부터 세펨구조의 7-위치의 치환체를 선정하는데 근거하고 있다.
이들 치환체를 함유하는 본 발명의 화합물은 메티실린저항성 스타필로코커스 아우레우스를 포함하여 그람음성세균 및 그람양성세균에 대하여 폭넓은 항세균성 효능을 나타낸다. 이들 화합물은 감염성 질환을 치료하는데 매우 유용하다.
본 발명자들은 그람음성세균뿐 아니라 그람양성세균에 대하여도 만족할만한 항세균성 작용을 나타내는 세팔로스포린 유도체의 개발을 위해 꾸준히 연구한 결과 다음 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 유도체가 이들 조건을 충족시킴을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체와 그염, 그리고 그들 수소화물과 그염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위의 일반식에서, R1은 수소원자 또는 아미노보호기이고, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 메틸, 카르복실, 보호된 카르복실 또는 함께 산소원자를 나타내고, R4및 R5는 수소원자이거나 함께 산소원자를 나타내고, R6는 수소원자이거나 카르복실보호기이며, a, b 및 c는 각기 0 또는 1의 정수를 나타내고, 파형으로 표시된 결합은 anti-형 또는 syn-형을 나타내고, 직선으로 표시된 결합 및 점선으로 표시된 결합을 2중결합 또는 단일결합을 나타내고, X는 수소원자, 하이드록실 또는 다음 일반식의 기
Figure kpo00002
Figure kpo00003
[여기서 R7은 수소원자, 염소원자, 카르복실, 메틸, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시 또는 아세톡시기이고, R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 염소원자, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 클로로아세톡시, 부타노일옥시, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 아세트아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 니트로, 메탄설포닐기이거나 함께 에틸렌디옥시 또는 카르보닐디옥시기를 나타내며, R16은 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 클로로아세톡시기를 나타내고, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고, d는 0 또는 1의 정수임]이고 Y는 할로겐원자, 아세톡시 또는 다음 일반식의 기
Figure kpo00004
[여기서, R11수소원자, 카르복실 또는 보호된 카르복실기이고, R12는 수소원자 또는 카르복실 보호기이며, R13은 메틸, 하이드록시, 카르복실, 카르복시메틸, 보호된 카르복실 또는 보호된 카르복시메틸기이며, R14는 수소원자, 카르복실, 하이드록시설포닐, 보호된 카르복실 또는 보호된 하이드록시 설포닐기이다]이다. 한편 본 발명도 상술한 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 또 한편 본 발명은 이들 세팔로스포린 유도체를 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 세팔로스포린 유도체에 있어서, 7-위치상 치환체인 아미노티아졸 부위는 다음과 같이 오변이성(tautomerism)을 나타낸다.
Figure kpo00005
위의 오변이성체에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, a, b, c, X와 파형성 결합 및 직선과 점선의 결합은 모두 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 있어, 아미노티아졸 부위는 상기 두 이성체를 함유한다. 이들 두 이성체는 통상 같은 화합물이다. 따라서 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 이들 오변이성체를 함유한다.
일반식(I)의 화합물은 산 또는 염기 부가염으로 형성될 수 있다. 염기 부가염은 예컨데, 나트륨, 칼륨같은 알칼리 금속염, 칼슘과 같은 알칼리 토금속염과, 암모늄염, 벤질아민염, 디에틸아민염같은 유기염기염, 그리고 아지닌염과 라이신염등과 같은 아미노산염 등의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이들 염은 단일염, 2염 또는 3염으로 형성될 수 있다. 단일염 또는 2염인 경우, 이들 염은 세펨구조의 2-위치상 카르복실기의 염 및/또는 3-위치상 치환체가 카르복실 또는 설폭시기인 염 및/또는 7-위치상 카르복실 또는 아실기의 염이다.
일반식(I)의 화합물에 있어, 그 산부가염은 예컨데 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산등과 같은 무기산 부가염과 아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 벤조산, 아스코트브산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산등과 같은 유기산 부가염 그리고 아스파트산, 글루타민산 같은 아미노산 부가염등 약제학적으로 허용되는 염이다.
일반식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 아래에 나타내는 syn-이성체, anti-이성체 또는 이들 이성체의 혼합물이다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
위의 이성체 구조식에서 R1, R2, R3, R4, R5, a, b, c, X 및 파형의 결합은 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어, 아미노보호기는 예컨데 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 같은 아실기, 또는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸과 같은 아르알킬기로부터 선택할 수 있다. 트리메틸실릴기도 아미노보호기로 사용할 수 있다.
카르복실보호기는 메틸에스테르, 에틸에스테르, t-부틸에스테르등과 같은 알킬에스테르, 또는 벤질에스테르, 디페닐메틸에스테르, 트리페닐메틸에스테르등과 같은 아르알킬에스테르, 또는 트리메틸실릴에스테르로부터 선택할 수 있다. 무기 또는 유기염기도 카르복실보호기로 사용할 수 있다. 여러가지 반응, 보호생성물의 합성 및 보호기의 제거등을 종합적으로 고려하면, 아이노보호기로서는 트리페닐메틸기가 적당하고, 카르복실보호기로는 디페닐메틸기가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
방법A
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
위의 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 적당한 축합제 예컨데, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드, N-에틸-5-페닐-이속사졸리움-3'-설포네이트등을 사용하여 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
한편 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키기 전에 적당한 반응유도체로 전환시킬 수 있다. 적당한 반응유도체는 예컨데, 산할로겐화물(예 ; 산화물) 아지드, 산무수물, 특히 강산과의 혼합 산무수물, 활성에스테르(예 ; N-하이드록시-석신이미드 에스테르) 또는 활성아미드(예 ; 이미다졸리드,트리아졸리드) 등이다.
상기 두화합물간의 반응은 일반적으로 불활성 유기용매중에서 실시한다. 불활성 유기용매는 예컨데, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸아세테이트, 티메틸포름아미드등인데, 필요한 경우에는 제산제 존재하에 반응시킨다. 또한 반응은 용액중에서 바람직하기로는 제산제 존재하에 실시할 수 있다. 제산제로는 트리에틸아민, 디에틸아닐린등을 유기용매계중에서, 사용하거나 액상알칼리, 바람직하기로는 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨을 액상계 중에서 사용할 수 있다.
반응은 -30°내지 30℃의 온도범위, 바람직하기로는 -10°내지 10℃에서 실시할 수 있다.
필요한 경우에는 생성된 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체로부터 부 보호기를 제거한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 7-아미노-세팔로스포란산을 용매(예 ; 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 물) 중에서, 복소환식 티올 또는 피리딘유도체(Y기에 상응하는 화합물), 예컨데 2-카르복시-7-메르캅토-5-메틸-S-트리아졸로[1,5-a]피리미딘(참조 : 일본 특허출원 247251/1983) 또는 그 카르복실보호유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
유기용매중에서 반응을 실시하는 경우, 보론트리플루오라이드-에테르 복합체같은 루이스산 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 또 물을 용매로 사용하는 경우에는 중탄산나트륨, 탄산칼륨같은 알칼리 용액을 적당량 사용하거나, pH 6.0 내지 7.8의 완충액을 용매로 함께 사용하여 반응을 실시할 수 있다.
반응온도는 약 40°내지 80℃ 바람직하기로는 55°내지 65℃이다. 필요한 경우에는 생성된 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 보호기를 제거한다.
방법B
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
위의 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)에서, R1, R2, R3, R4, R5, a, b, c, X 및 Y 그리고 파형선 점선 및 직선의 결합은 위에서 정의한 바와 같고, Q는 염소, 브롬, 요도 또는 아세톡시기를 나타낸다.
상기 두화합물의 반응은 알콜, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄 또는 이들 혼합액 같은 유기용매나 액상계(ageous system) 중에서 실시할 수 있다.
Q가 아세톡시기인 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응은 알칼리용액, 즉 중탄산나트륨, 탄산칼륨용액 적당량과 함께 실시하거나, pH 6.0 내지 7.8의 완충액중에서 약 40°내지 약 80℃, 바람직하기로는 55°내지 65℃에서 실시하는 것이 좋다.
Q가 할로겐원자인 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응은 유기용매중에서 약 -30°내지 30℃ 바람직하기로는 -10°내지 10℃에서 실시하는 것이 좋다. 필요한 경우는 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 보호기를 제거할 수 있다. Q가 아세톡시기 또는 염소원자인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 공지의 7-아미노-세팔로스포란산이나 그 카르복실보호된 유도체 또는 공지의 3-클로로메틸-7-아미노-세팔로스포란산이나 그 카르복실보호된 유도체와 방법 A와 유사하게 반응시켜 제조할 수 있다.
Q가 브롬 또는 요도원자를 나타내는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 Q가 염소원자인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알칼리브롬화물 또는 요오드화물(예 : 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 브롬화나트륨 또는 요오드화나트륨)과 아세톤이나 메틸에틸케톤같은 불활성 유기용매중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 필요한 경우에는 반응을 암실에서 진행시킨다.
반응온도는 -10°내지 50℃, 바람직하기로는 0°내지 20℃이다. 필요한 경우에는 생성된 일반식(Ⅳ)의 세팔로스포린 유도체로부터 보호기를 제거시킬 수 있다.
방법C
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
위의 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c, X 및 Y 그리고 파형선, 점선 및 직선의 결합은 위에서 정의한 바와 같다.
상기 두 화합물의 반응은 적당한 축합제(예 ; N, N-디사이클로헥실카르보디이미드, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트)를 사용하여 진행시키거나 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ) 화합물의 반응성유도체와 반응시켜 실시할 수 있다.
일반식(Ⅶ) 화합물이 산일 경우, 이들은 산할로겐화물, 산무수물 또는 혼합산무수물로 전환시킬 수 있는데 그들은 강산으로부터 제조할 수 있다. 또 일반식(Ⅶ)의 화합물이 알콜일 경우에는 이들을 알킬할라이드 또는 아르알킬토실레이트로 전환시킬 수 있다.
반응성과 활성등을 고려할때 특히 바람직한 것은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산할로겐화물이나 아르알킬 할로겐화물로 전환시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키는 것이다.
일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식(Ⅶ) 화합물의 반응은 일반적으로 불활성 유기용매(예 : 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세트니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드), 물 또는 물을 함유하는 유기용매 중에서, 바람직하기로는 제산제와 함께 실시하는 것이 좋다.
제산제로는 트리에틸아민, 디에틸아민등을 사용할 수 있고 액성알칼리, 바람직하기로는 중탄산나트륨, 탄산나트륨등을 액상계중에서 사용할 수 있다.
반응온도는 약 -30°내지 30℃, 바람직하기로는 -10°내지 10℃이다. 필요한 경우에는 생성된 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체로부터 보호기를 제거할 수 있다.
한편 일반식(Ⅶ)의 화합물은 상응하는 전구체를 산화반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 3,4-디아세톡시-2-메틸벤조산은 3, 4-디아세톡시-2-메틸아세토페논으로부터 할로포름 반응에 의해 제조할 수 있으며, 3,4-카르보닐디옥시만델산 또는 3, 4-디하이드록시만델산은 피페라놀로부터 α-클로로-3, 4-카르보닐-디옥시페닐아세트산으로 전환시킨다음 하이드록실화 반응시켜 제조할 수 있다.
방법D
일반식(Ⅲ)의 화합물은, 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
위의 일반식(Ⅷ) 및 (Ⅸ)에서, R1,R2,R3,R4,R5,R15,b,c 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.
상기 두화합물의 반응은 일반적으로 불활성유기용매(예 ; 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드등) 중에서 실시하며 필요한 경우는 적당한 탈수제(예 ; 분자체-molecular sieves)를 사용한다.
반응온도는 약 0°내지 50℃ 바람직하기로는 10°내지 30℃이다. 필요한 경우는 생성된 일반식(Ⅲ)의 아미노 티아졸아세트산 유도체의 보호기를 제거할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은, 일반식(Ⅹ)의 상응하는 할로겐화물을 N-하이드록시프탈리미드와 반응시킨 다음, 적당한 탈보호제(예 ; N-메틸히드라진, 히드라진 하이드레이드등)으로 프탈로일기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
위의 일반식(Ⅹ)에서, R2, R3, R4, R5,b,c 및 X는 이미 위에서 정의한 바와 같고, A는 할로겐원자를 나타낸다.
상기 일반식(Ⅹ)의 할로겐화물은 상응하는 전구체를 할로겐화 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, α-브로모디아세토페닐 아세트산은 디아세토페닐아세트산으로 부터 산할로겐화물로 전환시킨다음, N-브로모석신이미드로 브롬화 반응시켜 제조할 수 있고, α-클로로-3, 4-카르보닐디옥시페닐 아세트산은 피페라놀로 부터 브로모포름에 의해 3,4-메틸렌디옥시만델산으로 전환시킨 다음, 5염화인으로 처리하여 제조할 수 있으며, 4,5-디아세톡시-2-메틸벤젠클로라이드는 4,5-디아세톡시-2-메틸벤조산 및 티오닐클라이드로부터 제조할 수 있다.
방법E
일반식(Ⅲ)의 화합물은, 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
위의 일반식(ⅩⅠ) 및 (Ⅶ)에서, R1,R2,R3,R4,R5,R15,a,b,c 및 X 그리고 파형선, 점선 및 직선의 결합은 모두 위에서 정의한 바와 같다.
상기 두화합물의 반응은 방법 c에서 기술한 것과 유사한 방법으로 실시한다. 필요한 경우에는 생성된 일반식(Ⅲ)의 아미노티아졸유도체의 보호기를 제거할 수 있다.
방법F
일반식(Ⅲ)의 화합물은, 다음 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 일반식(ⅩⅢ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
위의 일반식(ⅩⅡ) 및 (XⅢ)에서, R1,R2,R3,R4,R5,R15,a,b,c 및 X 그리고 파형선, 점선 및 직선의 결합은 위에서 정의한 바와 같으며, R16은 할로겐원자를 나타낸다.
상기 두화합물의 반응은 일반적으로 불활성 유기용매(예 ; 메탄올,에탄올,이소프로판올,디옥산, 테트라히드로푸란,아세토니트릴,에틸아세테이트 또는 메틸포름아미드) 중에서 실시한다. 필요한 경우에는 제산제(예 ; 트리에틸아민,디에틸아민,중탄산나트륨,탄산나트륨,탄산칼륨 등)와 함께 반응을 실시할 수 있다.
반응온도는 약 -10°내지 30℃, 바람직하기로는 -10°내지 10℃이다. 필요한 경우에는 생성된 일반식(Ⅲ)의 아미노티아졸아세트산유도체의 보호기를 재거할 수 있다.
일반식(ⅩⅡ)의 화합물은, 공지의 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 방법 c에서 기술한 것과 유사하게 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
위의 일반식(ⅩⅣ) 및 (Ⅶ)에서, R2,R3,R4,R5,R15,R16,b,c, 및 X 그리고 파형선, 점선 및 직선의 결합은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물의 효용성을 제시하기 위하여 대표적 화합물의 항균작용에 관한 데이터를 다음에 보이기로 한다.
화합물 1 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸)-2-[Z-(3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시아미노]-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피미미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 2 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4,5-디아세톡시-2-메틸벤조일)옥시아미노]-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피미미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 3 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4,5-디하이드록시-2-메틸벤조일)옥시아미노]-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피미미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 4 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4,5-디하이드록시-2-메틸벤조일)옥시아미노]-아세트아미도]-3-[(7-메틸-5H-5-옥소-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)-티아메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 5 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4-아세톡시-2-카르복시-5-하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 6 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-(3,4-디하이드록시벤조일-1-메틸에틸]옥시이미노]-아세트아미노]-3-(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 7 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디아세톡시페닐-메틸]옥시이미노]아세트아미노]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 8 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(R)-카르복시(3,4-디아세톡시페닐)-1-메틸]옥시이미노]-아세트아미도]-3-(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 9 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 10 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 11 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-카르복시-1-(3,4-디하이드록시페닐)-에틸]옥시이미노]-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 12 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4,5-트리하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 13 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]-아세트아미도]-3-[(8-카르복시테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
화합물 14 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]-아세트아미노]-3-(피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
화합물 15 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-트리아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]-아세트아미도]-3-(피리디늄메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
화합물 16 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-(2,3-사이클로펜테노피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
화합물 17 :
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3,4-디하이드록시벤조일아미노)아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
[실험실시예 1]
시험관내 항균작용을 한천 플레이트 희석방법에 따라 검사한다.
뮬러 힌톤 육즙(Mueller Hinton broth)에서 배양한 시험균(106세포/ml)의 한백금루프를 각기 다른 시험화합물 농도를 함유하는 뮬러 힌톤 한천 플레이트에 각각 접종한다.
30℃에서 20시간 배양한후, 최소저해농도(minimuminhibitory concentration : MlC μg/ml)를 측정한다. 결과를 표1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00017
[실험실시예 2]
계통감염에 대한 방어능력을 다음과 같이 검사한다. 피검 세균혼탁액을 열마리의 4주 성장 쥐(ICR mice)에 장막내 주사한다. 감염 1시간후 시험화합물을 정맥주사한다. 주사 1주일후 생존한 쥐를 계수하여 피검동물 50%가 생존할 수 있는 효용량(ED50: mg/kg)을 검사한다. 결과를 표 2-a 및 2-b에 나타낸다.
[표 2-a]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
* : 메티실린-저항성균주
** : 세프타지딤
*** : 세파만돌
[표 2-b]
Figure kpo00020
* : 메티실린-저항성균주
** : 세프라지딘
*** : 세파만돌
본 발명의 대표적 실시예에 있어 LD50의 값을 다음 표 3에 나타낸다. 이 값은 프로비트 방법(probit method)에 따라 검사한 것이다.
[표 3]
Figure kpo00021
발명의 화합물은 다음 미생물에 대하여 활성을 나타낸다.
그람양성 호기성균 : 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코시등,
그람음성 호기성균 : 에스케리키아 콜라이, 큘레브시엘라 뉴모니아에, 프로테우스, 미라빌리스 프로테우스, 모르가니이, 세라티아 마르세센스, 슈도모나스 아에루기노사, 시트로박테르, 엔테로박테르, 플라보박테르등,
염기성균 : 펩토코시, 펩토스트랍토코시, 박테로이데스등.
본 발명의 화합물의 다음 질환의 치료에 특히 효력이 있다. 스타필로코커스 아우레우스 감염 질환(예 ; 뇌종양), 에스케리키아 콜라이, 헤모필루스 인풀루엔자에 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 감염질환(예 ; 세균성뇌막염,화농성뇌막염), 스트렙토코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 아우레우스 또는 클레브시엘라 뉴모니아에 감염질환(예 ; 심장내막염), 슈도모나스 아에루기노사, 헤모필루스 인플루엔자클레브시엘라뉴모니에 또는 스타필로코커스 아우레우스 감염질환(예 ; 폐염) 그리고 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라, 프로테우스 또는 슈도모나스 감염질환(예 ; 신우신장염) 등이다.
본 발명에 따른 세팔로스포린 유도체는 약제학적 조성물 예컨대 세팔로스포린유도체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성제제로서 사용할 수 있다.
조성제제는 고형(예 ; 정제,캡슐등) 또는 액제(예 ; 주사제) 상태로 조제할 수 있다. 일반적으로 이 제제는 제약계에서 상용하는 보조제를 혼용할 수 있으며 멸균처리할 수 있다.
또 이들 제제는 화합물을 동결건조 또는 분말화하고 필요에따라 물 또는 생리적염수 같은 통상의 용매에 용해하여 사용하는 것이 좋다.
이들 화합물은 경구 또는 비경구적으로 사용할 수 있으며 투여량은 환자의 나이와 상태, 질환의 종류와 상태등을 고려하여 결정하고, 성인의 경우 1일 약 0.1 내지 약 10g, 바람직하기로는 약 0.2 내지 약 5g을 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다.
다음 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하는데, 결코 이들은 본 발명의 내용을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시이미노]아세트아미노]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(화합물 1)의 제조
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[3,4,5-트리스(클로로아세톡시)벤조일)옥시이미노]아세트아미노]-3-[(2-디페니메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조
17ml의 건조 디클로로메탄중에 용해된 0.7g의 (6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[2-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-[(2-디페니메틸옥시 카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르의 어름 냉각된 용액에 0.1g의 탄산칼륨을 단숨에 가하고 여기에 10ml의 디클로로메탄에 용해된 0.376g의 3,4,5-트리스(클로로아세톡시)벤조일 클로라이드의 용액을 5분간에 걸쳐 적가한후, 황색 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다.
불용성 물질을 여과 제거한 후, 여액을 감압하에 농축한다. 황색잔사를 50ml의 에테르로 결정화하여 담황색 결정의 목적화합물 0.92g을 수득한다.
과정2
(6R,7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[3,4,5-트리스(클로로아세톡시)벤조일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
7ml의 디클로로에탄에 과정 1에서 수득한 0.9g의 생성물을 녹인 용액에 0.4ml의 아니솔과 소량의 물을 함유하는 0.8ml의 트리플루오로아세트산을 가하고 생성된 황색용액을 실온에서 2시간 교반한다.
경사분리(decantation)로 용매를 제거한후, 잔사를 10ml의 디클로로에탄으로 씻고 20ml의 에테르로 재결정시켜 담황색의 목적 화합물(트리플루오로아세트산) 0.39g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1781,1637,1597,1509,1324,1234,1170,1128
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.1(1H,d,J=8Hz), 8.0(2H,s), 7.4(1H,s), 7.2(1H,s), 5.9(1H,dd,J=5.8Hz), 5.3(1H, d, J=5Hz), 4.8(2H,s), 4.7(4H,s), 4.5(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s).
과정3
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[3,4,5-트리하이드록시벤조일(옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
3ml의 디메틸아세트아미드에 과정 2에서 수득한 0.3g의 생성물을 녹인 용액에 0.12g의 티오우레아를 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다.
생성된 용액을 80ml의 에테르에 붓고, 석출한 결정을 모아 여과하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 담황색결정의 목적화합물 0.12g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1772,1743,1685,1637,1598,1509,1315,1180
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.1(1H,d,J=8Hz), 7.4(1H,s), 7.1(1H,s), 7.0(2H,s), 6.0(1H,dd,J=5,8Hz), 5.3(1H, d,5Hz), 4.5(2H,brs), 3.9(2H.ABq), 2.6(3H,s)
[실시예 2]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[4,5-디아세톡시-2-메틸벤조일(옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(화합물 2)의 제조.
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[4,5-디아세톡시-2-메틸-벤조일(옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 디페닐메틸에스테르의 제조.
10ml의 건조 디클로로메탄에 0.7g의 (6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-크르복실산 디페닐메틸에스테르를녹인 어름냉각용액에 0.19g의 4,5-디아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드를 단번에 가하고 이어서 0.083g의 탄산칼륨을 추가한다.
황색 현탁액을 0℃에서 30분간 교반하고 불용성 물질을 여과 분리한후, 여액을 염수로 씻고 황산나트륨으로 건조 처리한다. 건조용액을 감압하에 농축하고 잔사를 20ml의 에테르로 재결정시겨 담황색의 목적화합물 0.80g을 수득한다.
과정 2
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[4,5-디아세톡시-2-메틸벤조일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조
제조.
7.0ml의 디클로로메탄에, 과정 1에서 수득한 0.70g의 생성물을 녹인 용액에 0.35ml의 아니솔 및 0.7ml의 트리플루오로아세트산을 어름 냉각하에 가하고 생성된 황색용액을 실온에서 2시간 교반한다.
용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 20ml의 에테르를 가하여 유백색 결정인 목적화합물(트리플루오로아세트산염) 0.35g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1778,1637,1597,1509,1206,1175,1112
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.1(1H,d,J=8Hz), 7.7(1H,s), 7.4(1H,s), 7.3(1H,s), 7.1(1H,s), 5.8(1H,dd,J= 6,8Hz), 5.3(1H,d,J=6Hz), 4.5(2H,brs), 3.6(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.28(6H,s), 2.24(3H,s)
[실시예 3]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[4,5-디하이드록시-2-메틸벤조일(옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(화합물 3).
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[4,5-비스(클로로아세톡시)-2-메틸벤조일(옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조.
2.4ml의 건조 디클로로메탄에 1.0g의 (6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[2-하이드록시아미노)-아세트아미도]-3-[2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 디페닐메틸에스테르를 녹인 어름냉각 용액에 0.17g의 탄산칼륨을 단번에 가하고 여기에 16ml의 건조 디클로로메탄에 0.43g의 4,5-비스(클로로아세톡시)-2-메틸벤조일 클로라이드를 녹인 용액을 10분간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 교반한다.
불용성 물질을 여과 분리하고 여액을 물로 2회, 염수로 1회 씻은후 무수 황산마그네슘으로 건조처리한다. 건조용액을 감압하에 농축한후, 잔사를 에테르로 결정화하여 담황색 결정인 목적화합물 1.13g을 수득한다.
과정 2
(6R,7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[4,5-비스(클로로아세톡시)-2-메틸벤조일 옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조
8.3ml의 디클로로에탄에 1.3g의 과정 1에서 수득한 생성물을 녹인 용액에 0.56ml의 아니솔 및 소량의 물을 함유하는 1.13ml의 트리플루오로아세트산을 어름냉각하에 가하고 생성된 황색용액을 실온에서 3시간 교반한다.
경사분리로 용매를 제거한후, 잔사를 에테르로 결정화하여 담황색의 목적화합물(트리플루오로아세트산염) 0.57g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1781,1685,1597,1509,1201,1182,1125
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.1(1H,d,J=9Hz}, 7.8(1H,s), 7.4(2H,s), 7.1(1H,s), 5.9(1H,dd,J=5,9Hz), 5.2(1H, d,J=5Hz), 4.7(2H,s), 4.6(2H,s), 4.5(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.5(3H.s)
과정 3
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[4,5-디하이드록시-2-메틸벤조일(옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
6ml의 디메틸아세트아미드에 0.56g의 과정 2에서 수득한 생성물을 녹인 용액에 0.24g의 티오우레아를 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 생성된 용액을 감압하에 반량으로 농축한후, 에테르에 붓는다.
경사분리로 용매를 분리하고 잔사를 디클로로메탄으로 처리한다. 형성된 결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 담황색 결정인 목적화합물 0.37g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1778,1735,1596,1509,1245,1207,1129
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.1(1H,d,J=7Hz), 7.4(1H,s), 7.3(1H,s), 7.2(1H,s), 6.7(1H,s), 6.0(1H,dd,J= 5,7Hz), 5.2(1H,d,J=5Hz), 4.5(2H,brs), 3.8(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.4(3H,s)
[실시예 4]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[4,5-비스(클로로아세톡시)-2-메틸벤조일(옥시이미노]아세트아미도]-3-[(7-메틸-옥소-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1
(6R,7R)-7-아미노-3-[(7-메틸-5-옥소-5H-1,3,4-티아디아졸로 [3,2-a]피리미딘-2-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조
12.24g의 7-아미노세팔로스포란산 및 9g의 2-메르캅토-7-메틸-5-옥소-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘의 아세토니트릴현탁액에 26g의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 가하고 혼합물을 60℃에서 3시간 교반한후 실온에서 하룻밤 방치한다. 용액에 70ml의 물을 가하고 석출된 결정을 모아 여과하여, 물, 아세톤, 에테르로 차례로 씻는다. 담갈색 목적 화합물 4.9g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1801,1696,1570,1561,1506,1472,1467,1407,1393
NMR(DMSO-d6,δ) : 6.3(1H,s), 5.1(1H,d,J=4Hz), 4.9(1H,d,J=4Hz), 4.4(2H,ABq), 3.7(2H,ABq), 2.3(3H,s)
과정 2
(6R,7R)-7-아미노-3-[(7-메틸-5-옥소-5H-1,3,4-티아디아졸로 [3,2-a]피리미딘-2-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조.
40ml의 아세톤에 과정 1에서 수득한 생성물을 혼합한 현탁액에 8.2g의 디페닐디아조메탄을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 불용성 물질을 여과하고 여액을 감압하에 농축한다.
잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 황색결정인 목적화합물 2.94g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 7.7-7.4(10H,m), 6.9(1H,s), 6.3(1H,s), 5.7(1H,d,J=4Hz), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.3 (2H,ABq), 3.7(2H,ABq), 2.3(3H,s)
과정 3
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥시이미노]아세트이미도]-3-[(7-메틸-옥소-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조
93ml의 디클로로메탄 및 93ml의 테트라히드로푸란에 5.64g의 2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2[Z-(1-메톡시-1-메틸에틸)옥시이미노]아세트산 및 3.25g의 과정 2에서 수득한 생성물을 질소분위기하에 녹인후 용액을 0℃로 냉각한다. 2.32g의 디사이클로 헥실카르보디이미드를 소량씩 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 불용성물질을 여과하고 여액을 감압하에 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트에 다시 녹이고 불용성 물질을 여과한다. 여액을 감압하에 농축한후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 황색 결정인 목적화합물 2.5g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.5(1H,d,J=8Hz), 8.8(1H,s), 7.7-7.2(25H,m), 6.9(1H,s), 6.7(1H,s), 6.3(1H, s), 5.8(1H,dd,J=5,8Hz), 5.2(1H,d,5Hz), 4.3(2H,ABq), 3.8(2H,ABq), 3.1(3H,s), 2.3(3H,s), 1.4(6H,s)
과정 4
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-(2-하이드록시이미노)아세트아미도]-3-[(7-메틸-옥소-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조.
12ml의 아세톤에 1.5g의 과정 3에서 수득한 생성물을 녹인 용액에 2.6ml의 1N HCl을 가하고 실온에서 3.5시간 교반한다. 용액에 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 물 5% 중탄산나트륨용액 및 염수로 차례로 씻는다. 무수황산마그네슘으로 건조처리한후 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 유백색 결정인 목적화합물 1.06g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 11.3(1H,s), 9.5(1H,d,J=8Hz), 8.7(1H,s), 7.6-7.2(25H,m), 7.0(1H,s), 6.6(1H, s), 6.2(1H,s), 5.8(1H,dd,J=4,8Hz), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.3(2H,ABq), 3.7(2H,ABq), 2.3(3H.s)
과정 5
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4,5-비스(클로로아세톡시)-2-메틸 벤조일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(7-메틸-옥소-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조.
15ml의 건조디클로로메탄에 0.6g의 과정 4에서 수득한 생성물을 녹인 어름냉각된 용액에 0.1g의탄산칼륨을 단번에 가하고 여기에 10ml의 건조 디클로로메탄에 0.25g의 4,5-비스(클로로아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드를 녹인용액을 적가한다.
불용성물질을 여과하고 여액을 물과 염수로 차례로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조 처리한다. 건조용액을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카셀 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 0.47g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.1(1H,d,J=8Hz), 9.0(1H,s), 7.8-7.1(28H,m), 7.0(1H,s), 6.3(1H,s), 5.8(1H, dd,J=4,8Hz), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.7(2H,s), 4.5(2H,s), 4.3(2H,ABq), 3.5(3H,s), 2.3(3H,s), 3.6(2H, ABq).
과정 6
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4,5-비스(클로로아세톡시)-2-메틸벤조일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(7-메틸-5-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조.
3.5ml의 디클로로메탄에 0.47g의 과정 5에서 수득한 생성물을 녹인 용액에 0.23ml의 아니솔 및 0.47ml의 트리플루오로아세트산을 어름 냉각하에 가하고 실온에서 5시간 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거한후 잔사를 에테르로 결정화하여 목적화합물(트리플루오로아세트산염) 0.3g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.1(1H,d,J=8Hz), 7.8(1H,s), 7.4(1H,s), 7.2(1H,s), 6.3(1H,s), 5(1H,dd,J= 4,8 Hz), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.7(2H,s), 4.6(2H,s), 4.4(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.5(3H,s), 2.3(3H,s)
[실시예 5]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4,5-디하이드록시-2-메틸벤조일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(7-메틸-5-옥소-5H-1,3,4-티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-2-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(화합물 4)의 제조
3ml의 포름아미드에 0.2g의 실시예 4에서 수득한 생성물을 녹인 용액에 0.13g의 티오우레아를 가하고 실온에서 7시간 교반한다. 용액에 에테르를 추가하고 형성된 결정을 디클로로메탄으로 씻어, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 유백색 결정인 목적화합물 0.7g을 수득한다.
1R(KBr,cm-1) : 1773,1685,1677,1648,1507,1474
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.1(1H,d,J=8Hz), 7.3(1H,s), 7.1(1H,s), 6.7(1H,s), 6.3(1H,s), 5.9(1H,dd, J=4,8 Hz), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.4(2H,brs), 3.6(2H,ABq), 2.4(3H,s), 2.3(3H,s).
[실시예 6]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4-아세톡시-2-카르복시-5-하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(화합물 5)의 제조.
과정 1
2-브로모메틸-4,5-디아세톡시벤조산 디페닐메틸에스테르의 제조.
11.9g의 4,5-디아세톡시-2-메틸벤조산이 140ml의 벤젠에 현탄된 현탁액에 14.3ml의 염화티오닐 및 2방울 디메틸아미드를 가하고 50°내지 70℃에서 1시간 교반한다.
용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 벤젠에 재용해시킨후 감압하에 농축하여 잔류하는 염화티오닐을 제거한다.
잔사를 240ml의 벤젠, 8.45g의 N-브로모석신이미드 및 230mg의 과산화벤조일과 함께 2시간 환류시킨다. 8.45g의 N-브로모석신이미드 및 230mg의 과산화벤조일을 추가한후 환류를 2시간 더 계속한다. 용액의 온도가 실온에 이르도록 방치한후 감압하에 농축한다. 잔사를 4염화탄소에 용해시키고 불용성물질은 여과하여 제거한다.
여액을 감압하에 농축한다. 잔사를 250ml의 디클로로메탄에 녹인용액에 8.7g의 디페닐메탄올 및 3.82ml의 피리딘을 어름냉각하에 가하고 잔사를 실온에서 하룻밤 교반한다. 용액을 1N 염산으로 씻고 이어서 염수로 씻은후 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 탈수용액을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 8.8g을 수득한다.
NMR(CDC13,δ) : 7.9-7.2(12H,m), 7.1(1H,s), 5.0(2H,s), 2.3(6H,s).
과정 2
5-아세톡시-4-하이드록시-2-N-프탈로일옥시메틸제조산 디페닐메틸에스테르의 제조.
2.9g의 N-하이드록시프탈리미드가 100ml의 아세트니트릴에 현탁된 현탁액에 2.46ml의 트리에틸아민을 어름냉각하에 가한다. 여기에 과정 1에서 수득한 생성물 8.8g을 65ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 적가하고 어를냉각하에 15분간 교반한다.
2.9g의 N-하이드록시프탈리미드를 가한후 10분간 다시 교반한다. 생성용액을 어름냉각하에 1N 시트르산에 붓고 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 포화 중탄산나트륨용액과 염수로 차례로 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 탈수용액을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 3.03g을 수득한다.
NMR(CDC13,δ) : 7.9-7 2(16H,m), 7.0(1H,s), 5.6(2H,s), 2.3(3H,s).
과정 3
2-[2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2[Z-[(4-아세톡시-5-하이드록시-2-디페닐메틸옥시카르보닐페닐)메틸]옥시이미노]아세트산의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 1.5g이 용해한 디클로로메탄 용액 30ml에 0.15ml의 메틸히드라진을 -60℃에서 냉각하에 천천히 가한다.
용액을 -60℃에서 10분간 교반하고 0℃에서 4시간 계속하여 교반한다. 불용성물질을 여과한후 여액을 감압하에 농축하고 잔사를 메탄올에 용해시킨다. 이 용액을 0.7g의 (2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)글리옥실산이 용해된 메탄올 40ml에 가하고 혼합액을 실온에서 1시간 생성용액을 감압하에 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 담황색결정인 목적화합물 0.65g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 8.8(1H,brs), 7.8-7.0(28H,m), 6.8(1H,s), 5.4(2H,s), 2.3(3H,s).
과정 4
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4-아세톡시-2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸)]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조.
과정 3에서 수득한 생성물 0.63g 및 (6R,7R)-7-아미노-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s 트리아졸로[1,5-a]-피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르 0.5g을 용해시킨 무수디클로로메탄 20ml에 0.178g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 어름냉각하에 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용성물질을 여과하여 여액을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔칼람 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 0.15g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 10.5(1H,s), 9.6(1H,d), 8.8(1H,brs), 7.8(1H,s), 7.7-6.9(50H,m), 6.8(1H,s), 5.9(1H,dd), 5.4(2H,s), 5.3(1H,d), 4.3(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.3(3H,s).
과정 5
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4-아세톡시-2-카르복시-5-하이드록시페닐-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 4에서 수득한 생성물 0.3g이 용해된 디클로로메탄 5.5ml에 0.2ml의 아니솔 및 0.7ml의 트리플루오로아세트산을 가하고 실온에서 2시간 교반한다.
경사분리로 용매를 제거하여 잔사를 디클로로메탄으로 씻고 에테르로 결정화시켜 담황색 결정인 목적화합물(트리플루오로아세트산염으로서) 0.105g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1772.1676.1637,1598.1511.1202
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=8Hz), 7.6(1H,s), 7.4(1H,s), 7.0(1H,s), 6.8(1H,s), 5.9(1H, dd,J=5,8Hz), 5.5(2H,s), 5.2(1H,d,J=5Hz), 4.4(2H,brs), 3.6(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.2(3H,s)
[실시예 7]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-(3,4-디하이드록시벤조일)-1-메틸에틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(화합물 6).
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-메틸에틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조.
5.1g의 2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-(3,4-디아세톡시벤조일)]-1-메틸에틸]옥시이미노]아세트산을 용해시킨 무수디클로로메탄 50ml에 5.0g의 (6R,7R)-7-아미노-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-a-트리아졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)티오메틸]-8옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르 및 50ml의 테트라하이드로푸란을가한다. 혼합물에 1.5g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 어름냉각하에 가하고 실온에서 3시간 교반한다.
불용성물질을 여과하여 여액을 감압하에 농축하고 잔사에 에틸아세테이트를 가한다. 불용성물질을 여과하여 여액을 감압하에 농축한다. 판사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 3.85g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1781,1735,1686,1596,1508,1372,1242,701
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=9Hz), 8.9(1H,s), 8.3-7.2(40H,m), 6.9(1H,s), 6.7(1H,s), 5.9(1H, dd,J=5,9Hz), 5.3(1H,d,J=5Hz), 4.4(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.3(6H,s), 1.5(6H,s).
과정 2
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-메틸에틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1에서 수득한 생성물 3.8g을 용해시킨 디클로로에탄용액 28ml에 1.95ml의 아니솔 및 3.8ml의 트리플루오로아세트산을 어름냉각하에 가하고 실온에서 3.5시간 교반한다. 경사분리로 용매릍 제거하고 잔사를디클로로에탄으로 2회 씻은후 에테르로 결정화하여 목적화합물(트리플루오로아세트산염으로서) 1.8g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1774,1685,1636,1598,1509,1373,1203,1112
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=9Hz), 8.1-7.3(4H,m), 6.7(1H,s), 5.9(1H,dd,J=5,9Hz), 5.2(1H,d, J=5Hz), 4.4(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.3(6H,s), 1.5(6H,s).
과정 3
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-(3,4-디하이드록시벤조일)-1-메틸에틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 0.6g을 20ml의 물에 현탁시키고 중탄산나트륨으로 pH를 8.0으로 조절한다. 30℃에서 5시간 교반한후 Diaion HP 10칼럼 처리한다. 메탄/물로 용출한 목적 분별액을모아 동결건조시켜 목적 화합물(나트륨염으로서) 0.34g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1772,1598,1513,1406,1363,1189,1163
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.6(1H,d,J=9Hz), 7.7-6.6(4H,m), 6.6(1H,s), 5.8(1H,dd,J=5.9Hz), 5.1(1H,d,J= 5Hz), 4.6(2H,ABq), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 1.5(6H,s)
[실시예 8]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
51.1g의 3.4-디아세톡시페닐아세트산이 105ml의 4염화탄소중에 현탁된 현탁액에 60ml의 염화티오닐을가하고 70℃에서 1시간 가열한다.
실온으로 냉각한후, 105ml의 4염화탄소와 브롬화수소산을 가하고 1시간 더 가열한다. 생성혼합액을 감압하에 농축하고 잔사를 4염화탄소에 재용해시킨다. 불용성물질을 여과하고 여액을 400ml의 아세톤에 용해시켜 어름냉각하에 포화중탄산나트륨용액으로 용액 pH를 4.0으로 조절한다.
혼합액을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 염수로 씻고 무수황산나트륨으로 건조 처리한다. 용액을 감압하에 농축하여 목적화합물 61.4g을 수득한다.
NMR(CDCl3,δ) : 9.0(1H,brs), 7.5-7.1(3H,m), 5.3(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 2
2-브로모-(3,4-디아세톡시페닐)-아세트산디페닐에스테르의 제조
과정 1에서 수득한 생성물 61.4g이 용해된 아세톤 500ml에 디페닐디아조메탄을 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 용액을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 48.4g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1772,1756,1752,1505,1371,1259,1212,1113,701
NMR(CDC13,δ) : 7.4-7.1(13H,m), 6.9(1H,s), 5.4(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 3
2-N-프탈로일옥시-(3,4-디아세톡시페닐)아세트산디페닐메틸 에스테르의 제조
N-하이드록시프탈리미드 15.9g이 아세트니트릴 300ml에 현탁된 현탁액에 13.6ml의 트리에틸아민을 가하고 이어서 과정 2에서 수득한 생성물 48.4g이 용해된 아세토니트릴 200ml을 가한다.
혼합액을 어름 냉각하에 1.5시간 교반한다. 용액을 감압하에 농축하고 에틸아세테이트에 재용해시킨다. 용액을 물, 1N 시트르산 그리고 염수로 차례로 씻는다. 세척된 용액을 무수황산나트륨으로 건조 처리하고 감압농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 15.3g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1772,1735,1506,1371,1260,1209,1186,1114,700
NMR(CDCl3,δ) : 7.7(4H,s), 8.0-8.1(13H,m), 6.9(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 4
2-아미노옥시-(3,4-디아세톡시페닐)아세트산 디페닐메틸에스테르의 제조
과정 3에서 수득한 생성물 15.3g이 용해된 디클로로메탄 200ml에 1.34ml의 메틸히드라진을 -60℃에서 서서히 가하고 실온에 이를때까지 방치한다. 2시간 교반한후 0.07ml의 메틸 히드라진을 가하고 30분간 더 교반한다. 불용성물질을 여과하여 여액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 8.7g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1772,1752,1506,1371,1256,1210,1180,1113,702
NMR(CDC13,δ) : 7.7-7.0(13H,m), 6.9(1H,s), 5.2(1H,s), 2.27(3H,s), 2.26(3H,s)
과정 5
2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[디페닐메틸옥시카르보닐(3,4-디아세톡시페닐)메틸 옥시이미노]아세트산의 제조
7.62g의(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)글리옥실산이 용해된 메탄올 400ml에, 과정 4에서 수득한 생성물 8.7g이 용해된 메탄올 150ml를 가한다. 혼합액을 실온에서 1.5시간 교반한후 감압농축하여 목적화합물 (조생성물) 16.0g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1772,1256,1209,1180,754,701
NMR(DMSO-d6,δ) : 8.9(1H,s), 7.8-7.2(28H,m), 6.9(1H,s), 6.8(1H,s), 5.9(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 6
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(디페닐메틸옥시카르보닐(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]-아세트이미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조
과정 5에서 수득한 조생성물 5.6g 및 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 5.0g이 용해된 디클로로메탄 170ml에 1.4g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 어름냉각하에 가하고 실온에서 5시간 교반한다. 불용성물질을 여과하고 여액을 감압농축한다.
잔사를 에틸아세테이트로 재용해시켜 불용성물질을 여과한다. 여액을 염수로 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 용액을 감압농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물의 양극성형 0.73g 및 강극성형 1.39g을 각각 수득한다.
약극성형
IR(KBr,cm-1) : 1780,1742,1737,1507,1249,1205,1182,700
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=8Hz), 8.9(1H,brs), 7.5-7.1(50H,m), 6.9(1H,s), 6.82(1H,s), 6.78(1H, s), 5.9(1H,s), 5.8(1H,dd,J=4.8Hz), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.3(2H,brs), 3.6(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.2(6H,s)
강극성형
IR(KBr.cm-1) : 1780,1742,1596,1507,1450,1372,1205,1182,700
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=9Hz), 8.9(1H,s), 7.4-7.2(50H, m), 7.0(1H,s), 6.82(1H,s), 6.76 (1H ,s), 5.9(1H,s), 5.8(1H,dd,J=4.98Hz), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.3(2H,brs), 3.6(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.20 (6H, s)
과정 7
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(S)-카르복시(3,4-디아세톡시페닐)-메틸)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 6에서 수득한 약극성형 생성물 0.73g을 용해시킨 디클로로에탄 3ml에 0.4ml의 아니솔 및 0.8ml의 트리플루오로아세트산을 어름냉각하에 가하고 실온에서 3시간 교반한다.
0.6ml의 트리플루오로아세트산을 추가하고 30분간 더 교반한다. 경사분리로 용매를 제거하고 잔사를 디클로로에탄으로 씻은후 에테르로 결정화하여 목적화합물(트리플루오로아세트산염) 0.3g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1773,1735,1684,1637,1598,1509.1373,1206,1186
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.6(1H,d,J=8Hz), 7.6-7.2(4H,m), 6.8(1H,s), 5.8(1H,dd,J=4.8Hz), 5.6(1H, s), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.4(2H,brs), 3.72(1H,d,J=22Hz), 3,48(1H,d,22Hz), 2.6(3H,s), 2.2(6H,s)
[α]25-2.9°(c=1.0, 메탄올 : 아세톤=1:1)
[실시예 9]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 (화합물 9)의 제조.
실시예 8의 과정 7에서 수득한 생성물 0.27g을 물 11ml에 현탁시키고 pH를 중탄산나트륨으로 8.0으로 맞춘다.
실온에서 6시칸 교반한후 Diainon HP 10 칼럼 처리한다. 물로 용출한 목적분별액을 모아 동절건조시켜 목적화합물(나트륨염) 0.14g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1763,1599,1514,1474,1404,1360,1314
NMR(DMSO-d6,δ) : 7.2(1H,s), 7.0-6.8(4H,m), 5.7(1H,d,J=5Hz), 5.4(1H,s), 5.0(1H,d,J=5Hz), 4.3 (2H,ABq), 3.4(2H,ABq), 2.6(3H,s),
[α]25+ 27.4°(c=1.0, 물)
[실시예 10]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(R)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 (화합물 10)의 제조.
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(R)-카르복시(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
실시예 8의 과정 6에서 수득한 강극성형 생성물 1.3g이 용해된 디클로로에탄 6ml에 0.8ml 아니솔 및 1.6ml의 트리플루오로아세트산을 어름냉각하에 가하고 실온에서 4시간 교반한다. 6ml의 디클로로메탄을 추가하고 용매를 경사분리로 제거한다.
잔사를 디클로로에탄으로 씻고 에테르로 결정화하고 목적화합물(트리플루오로아세트산염)0.78g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1773,1735,1683,1636,1598,1509,1373,1205,1185
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=9Hz), 7.4-7.2(4H,m), 6.8(1H.s), 5.8(1H,dd,J=4.9Hz), 5.6(1H,s), 5.2(1H,d,J=4Hz), 4.5(2H,brs), 3.79(1H,d,J=17Hz), 3,60(1H,d,J=17Hz), 2.6(3H.s), 2.3(6H.s)
[α]25-17.4(c=1.0, 메탄올 : 아세톤 =1 : 1)
과정 2
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(R)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1에서 수득한 생성물 0.5g을 물 20ml에 현탁시키고 현탁액의 pH를 중탄산나트륨으로 7.6 내지 8.0으로 맞춘다.
실온에서 6시간 교반한후 Diaion HP 10 칼럼 처리한다. 물로 용출한 목적분별액을 모아 동결건조시켜 목적화합물(나트륨) 0.2g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1763,1601,1516,1474,1404,1358,1314
NMR(DMSO-d6,δ) : 7.2(1H,s), 7.0-6.9(4H,m), 5.6(1H,d,J=5Hz), 5.4(1H,s), 5.0(1H,d,J=5Hz), 4.4 (2H,ABq), 3.4(2H,ABq), 2.6(3H,s)
[α]25+21.8°(c=1.0, 물)
[실시예 11]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1
2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[디페닐메틸옥시카르보닐(3,4-디아세톡시페닐)메틸]올시이미노] 아세트산의 제조
실시예 8의 과정 4에서 수득한 생성물 5.3g이 용해된 디메틸포름아미드 18ml에 2.03g의 (2-아미노티아졸-4-일)글리옥실산을 어름 냉각하에 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 용액을 100ml의 어름물에 붓고 1N HCI로 pH를 2로 조절하여 에틸아세테이트로 추출한다.
유기층을 염수로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조 처리한다. 용액을 감압농축하고 잔사를 에테르로 결정화하여 목적화합물 0.30g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 7.5-7.2(15H,m), 6.85(1H,s), 6.83(1H,s), 5.9(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 2
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[디페닐메틸옥시카르보닐 (3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1에서 수득한 생성물 3.0g 및 (6R,7R)-7-아미노-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르 3.75g이 용해된 디클로로메탄 100ml에 1.54g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 어름냉각하에 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용성물질을 제거하여 여액을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 4.8g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.9 및 9.8(1H,d,J=8Hz), 7.4-6.8(38H,m), 5.9(1H,m), 5.9(1H,s), 5.3 및 5.2(1H ,d,J=5Hz), 4.3(2H,brs), 3.6(2H.ABq), 2.6(3H,s), 2.3(3H,s), 2.2(3H,s}
과정 3
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 0.87g이 용해된 디클로로에탄 1.6ml에 0.8ml의 아니솔 및 2.4ml의 트리플루오로 아세트산을 어름냉각하에 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 경사분리로 용매를 제거하고 잔사를 디클로로에탄으로 씻은후 에테르로 결정화하여 목적화합물(트리플루오로아세트산염) 0.6g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.8 및 9.9(1H,d,J=8Hz), 7.4-6.9(4H,m), 6.83 및 6.79(1H,s), 5,8(1H,m), 5.6( 1H,s), 5.2(1H,m), 4.4(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.26(3H,s), 2.24(3H,s)
과정 4
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 3에서 수득한 생성물 0.25g을 물 10ml에 현탁시키고 pH를 중탄산나트륨으로 8.0으로 맞춘다. 실온에서 6시간 교반한후, 용액을 Diaion HP10 칼럼 처리한다. 물로 용출한 목적하는 분별액을 모아 동결건조시켜 목적 화합물(나트륨염) 0.14g을 수득한다.
NMR(D2O,δ) : 7.2-6.9(5H,m), 5.7(1H,m), 5.4(1H,s), 5.0(1H, m), 4.3(2H,ABq), 3.4(2H,ABq), 2.6(3H,s)
[실시예 12]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-카르복시-1-(3,4-디아세톡시페닐)에틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(화합물 11)의 제조.
과정 1
α-브로모-α-메틸-3,4-디아세톡시페닐아세트산 디페닐메틸에스테르.
α-메틸-3,4-디아세톡시페닐아세트산 10.0g이 용해된 4염화탄소 10ml에 12ml의 4염화탄소 및 소량의 디메틸포름아미드를 가하고 70℃에서 30분간 교반한다. 용매를 감압중류하여 제거하고 잔사를 20ml의 4염화탄소에 재용해시킨다.
용액에 5ml의 염화티오닐, 7.22g의 N-브로모석신이미드 및 0.1ml의 브롬화수소산을 가하고 85℃에서 1시간 교반한다. 불용성물질을 여과하고 여액을 강압농축한다. 잔사를 60ml의 아세톤에 재용해시켜 용액을 어름냉각하에 포화 중탄산나트륨용액으로 pH 8로 맞추고 이어서 1N HCl로 pH 1로 조절한다. 산성혼합액을 400ml의 에틸아세테이트로 용출하여 용출액을 염수로 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 용액을 감압 농축하고 잔사를 60ml의 아세톤에 재용해시켜 7.0g의 디페닐디아조메탄을 가한다. 하룻밤 교반한후 감압농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 4.1g을 수득한다.
NMR(CDCl3, δ) : 7.4-7.0(13H,m), 6.9(1H.s), 2.28(6H,s), 2.27(3H,s)
과정2
α-메틸-α-프탈로일옥시 -3,4-디아세톡시 페닐아세트산 디페닐에틸에스테르의 제조
과정 1에서 수득한 생성물 4.1g이 용해된 어름냉각용액에 1.31g의 N-하이드록시프탈리미드를 가하고 이어서 무수탄산칼륨을 10분에 걸쳐 추가한다.
실온에서 1.5시간 교반하고 용액을 100ml의 1N 시트르산용액에 부어 100ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염수로 세번 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 용액을 감압농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 1.3g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1773,1741,1736,1372,1263,1208,1191,1170,1119,702
NMR(CDC13, δ) .7.8(4H,m), 7.4-7.2(13H,m), 6.9(1H,s), 2.28(3H,s), 2.27(3H,s), 1.9(3H,s)
과정 3
α-아미노옥시 -α-메틸-3,4-디아세톡시 페닐아세트산 디페닐에틸에스테르의 제조
과정 1에서 수득한 생성물 1.3g이 용해된 디클로로메탄 20ml에 0.2g의 메틸히드라진을 -70℃에서 질소기류하에 가하고 -70℃에서 10분간 교반한후 이어서 0℃에서 40분간 교반한다.
불용성물질을 여과하여 여액을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 0.61g을 수득한다.
NMR(CDC13, δ) : 7.3-7.0(13H,m), 6.9(1H,s), 2.28(3H,s), 2.26(3H, s), 1.9(3H,s)
과정4
2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-디페닐메틸옥기카르보닐-1-(3,4-디아세톡시페닐)에틸]옥시이미노]아세트산의 제조.
0.49g의 (2-트리페닐에틸아미노-4-티아졸릴)글리옥실산이 용해된 메탄올 25ml에, 과정 3에서 수득한 생성물 0.61ml이 용해된 메탄올 10ml를 적가하고 실온에서 1.5시간 교반한후, 감압농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적 화합물 0.8g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1):1773,1751,1743,1262,1209,1168,1115,701
NMR(DMSO-d6,δ) : 8.8(1H,s),7.3-7.1(28H, m),6.8(1H, s),6.7(1H, s),2.3(6H, s),1.9(3H,s)
과정 5
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-디페닐메틸옥시카르보닐-1-(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 4에서 수득한 생성물 0.8g 및 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산디페닐메틸에스테르 0.7g이 용해된 디클로로메탄 30ml에 0.19g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 어름냉각하에 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용성물질을 여과하여 여액을 감압농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 0.6g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1)·1791,1774,1741,1736,1507,1207,1171,1171,700
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.9 및 9.7(1H,d,J=8Hz), 8.9(1H,s), 7.5-6.8(53H,m), 5.9-5.7(1H,m), 5.2(1H,d,J=5Hz), 4.3(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.23(3H,s), 2.9(3H,s), 1.9(3H,s)
과정 6
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-카르복시-1-(3,4-디아세톡시페닐)에틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 5에서 수득한 생성물 0.6g이 용해된 디클로로메탄 1ml에 0.5ml의 아니솔 및 트리플루오로아세트산1ml를 어름냉각하에 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 트리플루오로아세트산 1ml를 추가한후 실온에서 하룻밤 교반한다. 용액에 디클로로에탄 20ml를 가하고 경사분리로 용매를 제거한다. 잔사를 에테르로 결정화하여 목적 화합물(트리플루오로아세트산염) 0.31g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1772,1735,1683,1636,1597,1509,1263,1232,1203,1172
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.8-9.7(1H,m), 7.4-7.0(4H,m), 6.78 및 6.74(1H,s), 5.8-5.7(1H,m), 5.3-5.2(1H,m), 4 4(2H,brs), 3.7-3.6(2H,m), 2.6(3H,s), 2.2(6H,s), 1.8(3H,brs)
과정 7
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[1-카르복시-1-(3,4-디하이드록시페닐)에틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 6에서 수득한 생성물 0.28g을 물 11ml에 현탁시켜 중탄산나트륨으로 pH 8.5로 맞춘다. 혼합액을 실온에서 5.5시간 교반하여 Diaion HP 10칼럼 처리한다. 목적 분별액을 모아 동결건조시켜 목적화합물(나트륨염) 0.094g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1772,1596,1509,1404,1395,1389,1355,1311
NMR(D2O,δ) : 7.2-6.8(5H,m), 5.8-5.7(1H,m), 5.2-5.1(1H,m), 4.5(2H,ABq), 3.5(2H,ABq), 2.6(3H,s), 1.8(3H,s)
[실시예 13]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4,5-트리하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1
α-브로모-3,4,5-트리아세톡시페닐 아세트산 디페닐메틸 에스테르의 제조
34.5g의 3,4,5-트리아세톡시페닐 아세트산을 90ml의 4염화탄소에 현탁시킨 현탁액에 32.5ml의 염화티오닐 및 0.2ml의 디메틸포름아미드를 가하고 60℃에서 1시간 교반한후 실온으로 냉각시킨다. 이어서 23.7g의 N-브로모석신아미드, 60ml의 4염화탄소 및 소량의 브롬화수소산을 가하고 60℃에서 3시간 교반한다. 불용성물질을 여과하고 여액을 감압 농축한다. 잔사를 600ml의 아세톤에 재용해시키고 포화중탄산나트륨 용액으로 pH 5.0으로 맞추고 이어서 어름냉각하에 1N 염산으로 pH 1로 조절한다.
산성혼합액을 물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염수로 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리하여 감압 농축한다. 잔사를 200ml의 아세톤에 재용해시키고 20.5g의 디페닐디아조메탄을 가한다. 용액을 실온에서 1시간 교반한후 감압 농축하고 잔사를 실라카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물30g 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 7.5-7.3(12H,m), 6.9(1H.s), 6.2(1H,s), 2.3(9H,s)
과정 2
α-N-프탈로일옥시-3,4,5-트리 아세톡시페닐 아세트산 디페닐메틸 에스테르의 제조.
6.8g의 N-하이드록시프탈리미드를 180ml이 용해된 아세토니트릴 180ml에 7.5ml의 트리에틸아민과 이어서 과정 1에서 수득한 생성물 30g이 용해된 아세트니트릴 120ml를 어름냉각하에 가하고 계속 어름냉각하면서 15분간 교반한다. 1.5ι의 에틸아세테이트를 가하고 용액을 어름냉각된 1N 시트르산 600ml 및 염수로 씻은후 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 용액을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 10g을 수득한다.
IF(KBr, cm-1) : 1782,1735,1372,1208,1187,1054,700
NMR(DMSO-d6,δ) : 7.7(4H,s), 6.9(1H,s), 6.2(1H,s), 2.32(3H,s), 2.29(6H,s)
과정 3
α-아미노옥시-3,4,5-트리아세톡시페닐 아세트산 디페닐메틸 에스테르의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 10g이 용해된 디클로로메탄 120ml에 메틸히드라진 0.83ml를 -60℃에서 서서히 가한후 0℃에서 40분간 교반한다. 불용성물질을 여과하고 여액을 감압 농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 2.2g을 수득한다.
NMR(CDCl3,δ) : 7.3-7.1(12H,m), 6.9(1H,s), 5.2(1H,s), 2.27(3H,s), 2.23(6H,s)
과정 4
2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[디페닐메틸옥시 카르보닐-(3,4,5-트리아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트산의 제조.
1.7g의 (2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)글리옥실산이 용해된 메탄올 100ml에 과정 2에서 수득한 생성물 2.2g이 용해된 메탄올 40ml를 가하고 실온에서 1시간 교반한후 용액을 감압 농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 2.2g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1780,1752,1496,1370,1206,1186,1053,701
NMR(DMSO-d6,δ) : 8.9(1H,s), 7.3-7.2(27H,m), 6.86(1H,s), 6.83(1H,s), 5.9(1H,s), 2.30(3H,s), 2.28 (6H,s)
과정 5
(6R,7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[디페닐메틸옥시카르보닐(3,4,5-트리아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르의 제조.
과정 4에서 수득한 생성물 2.2g 및 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 1.84g의 용해된 디클로로메탄 65ml에 어름냉각하에 0.59g의 디사이클로헥실 카르보디이미드를 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용성물질을 여과하고 여액을 감압 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트에 재용해시키고 불용성물질을 여과 제거한다. 여액을 염수로 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 잔사를 실리카켈 칼럼 크로마로그라피로 정제하여 목적화합물의 약극성형태 0,86g및 강극성형태 0.94g을 수득한다.
약극성형태[(S)-이성체]
IR(KBr,cm-1) : 1782,1742,1521,1508,1498,1371,1185,1054,700
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.6(1H,d,J=gHz), 8.7(1H,s), 7.5-7.2(4gH,m), 6.9(1H,s), 6.83(1H,s), 6.80(1H, s), 5.9(1H,s), 5.8(1H,dd,J=5Hz,gHz), 5.2(1H,d,J=5Hz), 4.3(2H,brs), 3.6(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.20(3H, s), 2.18(6H,s)
강극성 형태[(R)-이성체]
IR(KBr,cm-1) : 1782,1742,1596,1498,1450,1371,744,700
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.8(1H,d,J=7Hz), 8.9(1H,s), 7.5-7.2(4gH,m), 6.9(1H,s), 6.82(1H, s), 6.76(1H,s), 5.9(1H,s), 5.8(1H,dd,J=5Hz,7Hz), 5.2(1H,d,J=5Hz), 4.3(2H,brs), 3.6(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.3(3H,s), 2.2(6H,s)
과정 6
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4,5-트리아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 5에서 수득한 생성물(약극성형대) 0.8g을 용해시킨 디클로로에탄 7ml에 0.36ml의 아니솔 및 0.73ml의 트리플루오로 아세트산을 어름냉각하에 가하고 실온에서 3시간 교반한다. 경사분리로 용매를 제거하고 잔사를 5ml의 디클로로에탄으로 씻은후 에테르로 결정화하여 목적화합물(트리플루오로 아세트산염) 0.45g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1774,1676,1630,1597,1509,1193
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.5(1H,d,J=9Hz), 7.4(1H,s), 7.3(2H,s), 6.8(1H,s), 5.8(1H,dd,J=5,9Hz), 5.6(1H,s), 5.2(1H,d,J=5Hz), 4.4(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.3(9H,s)
과정 7
실시예 8, 과정 6에서 수득한 생성물의 (R)-이성체의 제조.
과정 5에서 강극성형태로 수득한 생성물을 과정 6과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 0.25g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1774,1676,1636,1625,1597,1374,1194
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.8(1H,d,J=7Hz), 7.4(1H,s), 7.3(2H,s), 6.8(1H,s), 5.8(1H,dd,J=5,7Hz), 5.6(1H, s), 5.2(1H,d,J=5Hz), 4.4(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.3(gH,s)
과정 8
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(R)-카르복시(3,4,5-트리하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산.
과정 6에서 수득한 생성물 0.43g을 물 12ml 현탁시키고, 용액을 질소분위기하에 중탄산나트륨으로 pH8.0으로 조절한다. 실온에서 5시간 교반한후 용액을 Diaion HP 10 칼럼 처리한다. 물로 용출한 목적분별액을 모아 동결건조시켜 목적화합물(나트륨염) 0.15g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1772,1597,1513,1402,1318
NMR(D2O,δ) : 7.2(1H,s), 7.0(1H,s), 6.6(2H,s), 5.6(1H,d,J=5Hz), 5.3(1H,s), 5.0(1H,d,J=5Hz), 4.3(2H,ABq), 3.4(2H,ABq), 2.6(3H,s)
과정 9
과정 8에서 수득한 생성물의 (R)-이성체의 제조.
과정 7에서 강극성형태로 수득한 생성물을 과정 8과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물(나트륨염) 0.1g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1773,1596,1517,1311
NMR(D2O,δ) .7.2(1H,s), 7.0(1H,s), 6.6(2H,s), 5.6(1H,d,J=4Hz), 5.3(1H,s), 5.0(1H,d,J=4Hz), 4.4(2H, ABq), 3.3(2H,ABq), 2.6(3H,s)
[실시예 14]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(8-카르복시테트라졸로[1,5-a]피리다진-6-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[디페닐메틸옥시카르보닐(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(8-디페닐메틸옥시카르보닐-테트라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르의 제조.
실시예 8의 과정 5에서 수득한 생성물 1.0g 및 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(8-디페닐메틸옥시카르보닐테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐 에스테르 0.90g이 50ml의 디클로로메탄에 용해된 용액(어름으로 냉각시킨것)에 0.24g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 불용성물질을 여과 제거하고 여액올 감압 농축한다. 잔사를 아세톤에 재용해시킨후 불용성물질을 여과 제거한다. 여액올 감압 농축하고 잔사를 실리카켈 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 0.75g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1774,1734,1363,1297,1225,1083,700
NMR(CDCl3,δ) : 8.1-6.7(55H,m), 6.1 및 6.0(1H,s), 5.9(1H,m), 4.9(1H,m), 4.7(2H,ABq), 3.2 (2H, ABq), 2.3(6H,s)
과정 2
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(R)-카르복시(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(8-카르복시테트라아미도[1,5-b]피리다지노-6-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1에서 수득한 생성물 0.75g이 3ml의 디클로로에탄에 용해된 용액에 0.5ml의 아니솔 및 3ml의 트리플루오로 아세트산을 어름냉각하에 가하고 실온에서 3.5시간 교반한다. 생성된 용액을 감압 농축하고 잔사를 15ml의 디클로로에탄에 재용해시킨다. 용매를 경사분리하여 제거하고 잔사를 20ml의 디클로로에탄으로 씻은후 에테르중에서 결정화하여 목적화합물(트리플루오로 아세트산염으로서) 0.27g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1773,1676.1638,1374,1208
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,m), 8.1(1H,s), 7.4-7.0(3H,m), 6.81 및 6.76(1H,s), 5.8(1H,m), 5.6(1H,s), 5.1(1H,m), 4.3(2H,ABq), 3.6(2H,ABq), 2.3(6H,s)
과정 3
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-[(8-카르복시테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 0.25g을 6ml의 물에 현탁시키고, 중탄산나트륨으로 pH 8.5로 조절한다. 혼합물을 질소기류하에 실온에서 5시간 교반하고 생성된 용액을 칼럼(Diaion HP 10 column) 처리한다. 물로 용출시킨 목적물 분획액을 한데모아 동결건조시켜 목적화합물(나트륨염으로서) 0.15g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1766,1586.1388
NMR(D2O,δ) : 7.8(1H,s), 7.2-6.8(4H.m), 5.7(1H,m), 5.4(1H,s), 5.0(1H,m), 4.1(2H,ABq), 3.4(2H, ABq)
[실시예 15]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-(1-피리디니움메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-3-카르복실산(화합물 14)의 제조.
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(2-트리페닐메틸-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[디페닐메틸옥시카르보닐(3,4-디아세톡시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-아세톡시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
실시예 8의 과정 5에서 수득한 생성물 3.0g 및 7-아미노-3-아세톡시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르 1.58g이 90ml의 디클로로메탄에 용해된 용액(어름냉각된것)에 0.74g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 가하고 실온에서 4시간 교반한다. 불용성물질을 여과 제거하고 여액을 감압 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트에 재용해시키고 불용성물질을 여과제거한다. 여액을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하고 목적화합물 2.42g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 9.7(1H, m), 8.9(1H,s), 7.6-6.8(41H,m), 5.9(1H,s), 5.8(1H,m), 5.2(1H,m), 4 8(2H,ABq), 3.6(2H,ABq), 2.3(3H,s), 2.2(3H,s), 2.0(3H,s)
과정 2
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디아세톡시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-아세톡시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 1에서 수득한 생성물 2.4g이 18ml의 디클로로에탄에 용해된 용액에 1.21ml의 아니숄 및 2.42ml의 트리플루오로 아세트산을 어름냉각하에 가하고 실온에서 5시간 교반한다. 생성된 용액을 감압 농축하고, 잔사를 에테르로 결정화하여 목적화합물(트리플루오로 아세트산으로서) 0.74g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1773,1684,1637,1374,1219,1213,1210,1184,1114
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,m), 7.4-6.8(4H,m), 5.8(1H,m), 5.6(1H,s), 5.1(1H,m), 4.8(2H,ABq), 3.5(2H,ABq), 2.3(6H,s), 2.0(3H,s)
과정 3
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[카르복시(3,4-디하이드록시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-(1-피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 0.25g 및 피리딘을 0.76g의 요드화나트륨이 0.22ml의 물에 용해된 용액에 가하고 50℃에서 1.5시간 교반한다. 이어서 10ml의 아세톤을 가하고 석출한 결정을 여과하여 분리한다. 결정을 물로 용해시켜 칼럼 (Diaion HP 10 column) 처리한다. 목적하는 분획액을 모아 동결건조하여, 목적화합물 0.05g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1772,1624,1533,1397
NMR(D2O,δ) : 9.0-8.0(5H,m), 7.2-7.0(4H,m), 5.7-5.1(5H,m), 3.4(2H,ABq)
[실시예 16]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)옥시이미노]-3-(피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(화합물 15).
과정 1
2-N-프탈로일옥시-(3,4-디아세톡시페닐)아세트산의제조.
실시예 8의 과정 3에서 수득한 생성물 102g과 150ml의 디클로로메탄으로 이루어진 현탁액에 73ml의 아니솔 및 140ml의 트리플루오로 아세트산을 어름냉각하에 가하고 0℃에서 1시간 교반한후 실온에서 1시간 더 교반한다. 용매를 감압중류하여 제거하고 잔사를 에테르 및 헥산으로 씻은후 에테르로 결정화하여 목적화합물 59.4g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6.δ) : 7,8(4H,s), 7.5-7.2(3H,m), 5.8(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 2
(S)-2-N-프탈로일옥시-[3,4-디아세톡시페닐]아세트산의 제조.
과정 1에서 수득한 생성물 61g이 375ml의 아세톤에 용해된 용액에, 1.8g의 (R)-(+)-α-메틸벤질아민 및 275ml의 아세톤으로 이루어진 용액을 가하고 실온에서 2.5시간 방치한다.
석출한 결정을 여과 분리하고 소량의 아세톤으로 씻는다. 결정에 물에 현탁시키고 1N 염산으로 pH 1로 조절한다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 씻은후 무수 황산마그네슘으로 건조처리한다. 탈수용액을 감압농축하고, 에테르 및 헥산으로 결정화하여 유백색 결정인 목적화합물 12.7g을 수득한다.
NMR(CDCl3,δ) : 7.9-7.6(4H,m), 7.5-7.2(3H,m), 5.9(1H,s), 2.28(3H,s), 2.27(3H,s)
과정 3
(S)-2-N-프탈로일옥시-[3,4-디아세톡시페닐]아세트산 디페닐메틸에스테르의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 22g이 600ml의 에틸아세태이트에 용해된 용액에, 27.9g의 디페닐디아조메탄 및 150ml의 에틸아세테이트로 이루어진 용액을 가하고 실온에서 1시간 교반한다.
용매를 감압증류하여 제거하고 잔사를 헥산으로 씻은후 실리카겔 칼럼 크로마트그라피로 정제하여 무색결정인 목적화합물 26.3g을 수득한다.
NMR(CDCl3,δ) : 7.8-7.6(4H, m), 7.4-6.9(14H,m), 6.0(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 4
(S)-2-아미노옥시-[3,4-디아세톡시페닐]아세트산 디페닐메틸에스태르의 제조.
과정 3에서 수득한 생성물 26.3g이 370ml의 디클로로메탄에 용해된 용액에 2.41ml의 메틸히드라진을 30℃에서 서서히 가한다.
혼합물을 방지하여 실온으로 되게한후 하룻밤 교반한다. 불용성물질을 여과 제거하고 여액을 감압 농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 담황색인 목적화합물 20g을 수득한다.
NMR(CDCl3,δ) : 7.3-6.9(14H,m), 5.2(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 5
2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-디페닐메틸옥시카르보닐(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트산의 제조.
과정 4에서 수득한 생성물 20g이 60ml의 디메틸포름아미드에 용해된 용액(어름냉각된것)에 7.8g의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)글리옥실산을 가한다.
혼합물의 온도가 실온에 이르도록 방치하고 실온에 이르면 하룻밤 교반한다. 반응혼합물올 400ml의 어름냉각수에 부어넣고 1N 염산으로 pH 2로 조절한다.
혼합물을 500ml의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 한데모아 200ml의 염수로 씻고 무수황산 마그네슘으로 건조 처리한다. 탈수용액을 감압농축하고 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시킨다.
여기에 에테르를 적가한다. 석출한 결정을 한데모아 여과하고 에테르로 씻어 담황색결정인 목적화합물 23.3g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 7.4-6.7(15H,m), 6.0(1H,s), 2.3(6H,s)
과정 6
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-디페닐메틸옥시카르보닐-(3,4-디아세톡시페닐)-메틸]옥시아미노]아세트아미도]-3-클로로메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카르복실산p-메톡시벤질에스테르의 제조.
과정 5에서 수득한 생성물 21.8g 및 (6R, 7R)-7-아미노-3-클로로메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산p-메톡시벤질에스테르 p-톨루엔 설포네이트 19.5g이 250ml의 무수디클로로메탄에 현탁된 현탁액에, 7.2ml의 디사이클로헥실아민 및 11.5ml의 디에틸아닐린을 가하고 -15℃로 냉각한다.
3.4ml의 옥시염화인이 30ml의 무수디클로로메탄에 용해된 용액을 40분간에 걸쳐 현탁액에 적가하고 -15℃에서 1.5시간 교반한다.
1ι의 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 1N 염산 300ml로 2회, 포화중탄산나트륨용액 200ml로 2회 그리고 다시 염수 300ml로 1회 씻은후 무수황산나트륨으로 건조처리한다.
탈수용액을 감압농축하고, 잔사를 에테르로 결정화하여 담황색 절정인 목적화합물 29.9g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=7Hz), 7.5-6 8(19H,m), 5.9(1H,s), 5.8(1H,dd,J=5,7Hz), 5.2(2H,brs), 5.1(1H,d,J=5H), 4.5(2H,brs), 3.7(3H,s), 3.5(2H,ABq), 2.3(6H,s)
과정 7
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-디페닐메틸옥시카르보닐-(3,4-디아세톡시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-요도메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산p-메톡시벤질에스테르의 제조.
과정 6에서 수득한 생성물 14g이 210ml의 아세톤에 용해된 용액에 4.85g의 요드화나트륨을 가하고 실온에서 1시간 교반한다.
반응혼합물을 300ml의 물에 붓고 500ml의 에틸아세테이트로 2회 씻는다. 유기층을 한데모아 200ml의 5% 나트륨티오실페이트용액 및 200ml의 염수로 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리한다.
탈수용액을 감압농축하여 황색결정의 목적화합물 15.1g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=9Hz), 7.4-6.8(19H,m), 5.9(1H,m), 5.8(1H,dd,J=5,9Hz), 5.2(2H, brs), 5.1(1H,d,J=5Hz), 4.3(2H,brs), 3.7(3H,s), 3.6(2H,ABq), 2.3(6H,s)
과정 8
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-디페닐메틸옥시카르보닐-(3,4-디아세톡시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-(피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산p-메톡시벤질에스테르아이오다이드의 제조.
과정 7에서 수득한 생성물 15.1g이 50ml의 무수디클로로메탄 및 50ml의 무수 디메틸설폭사이드의 혼합액에 용해된 용액(어름냉각된것)에 1.17ml의 피리딘 및 10ml의 무수 디클로로메탄으로 이루어진 용액을 30분간에 걸쳐 적가한후, 0℃에서 5분간 교반하고 이어서 실온에서 1.5시간 교반한다.
생성용액을1.5ι의 에테르에 붓고 용매를 경사분리하여 제거한다. 잔사를lι의 에테르로 결정화하여 황색결정의 목적화합물 13.5g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=9Hz), 9.0(2H,m), 8.7(1H,m), 8.2(2H,m), 7.4-6.8(19H,m), 5.9(1H, s), 5.8(1H,dd,J=5,9Hz), 5.6(2H,brs), 5.2(2H,brs), 5.1(1H,d,J=5Hz), 3.7(3H,s), 3.6(2H,ABq), 2.3(3H, s), 2.2(3H,s)
과정 9
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디아세톡시페닐)]옥시이미노]아세트아미도]-3-(피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 8에서 수득한 생성물 13.4g이 86ml의 무수디클로로메탄에 용해된 용액에 10.7ml의 아니솔 및 21.4ml의 트리플루오로아세트산을 가하고 실온에서 3.5시간 교반한다.
생성용액을 4ι의 에테르에 붓고 석출된 절정올 모아 여과하여 목적화합물(트리플루오로 아세트산염으로서) 9.8g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.5(1H,d,J=9Hz), 9.0(2H,m), 8.7(1H, m), 8.2(2H,m), 7.4-6.8(4H,m), 5.8(1H, dd,J=5,9Hz), 5.60(2H,brs), 5.58(1H,s), 5.2(1H,d), 3.4(2H,ABq), 2.27(3H,s), 2.24(3H,S)
과정 10
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐]옥시이미노]아세트아미도]-3-(피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 9에서 수득한 생성물 9.8g을 255ml의 물에 현탁시키고 혼합물의 pH를 중탄산나트륨으로 질소분위기하에 8.0-8.5로 조절한다.
혼합물을 실온에서 하룻밤 고반하고 용액을 칼럼 (Diaion HP 10 column) 처리한다. 20% 메탄올(수용액)로 용출한 목적분획액을 한데모아 3분의 1의 양이 되도록 감압농축하고 동결 건조하여 목적화합물(나트륨염으로서) 2.88g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1773,1624,1609,1533,1389
NMR(D2O,δ) : 8.9(2H,m), 8.5(1H,m), 8.0(2H,m), 6.9-6.7(4H,m), 5.7(1H,d,J=5Hz), 5.4(1H,s), 5.3 (2H,ABq), 5.1(1H,d,J=5Hz), 3.1(2H,ABq)
[실시예 17]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-(2,3-사이클로펜테노피리디니움에틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(화합물 16)의 제조.
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-디페닐메틸옥시카르보닐-(3,4-디아세톡시페닐)-메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-(2,3-사이클로펜테노피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산p-메톡시벤질에스테르아이오다이드의 제조.
실시예 16의 과정 7에서 수득한 생성물 16g이 50ml의 무수 디클로로메탄 및 50ml의 무수 디에틸설폭사이드에 용해된 용액에 1.81g의 2,3-디사이클로펜테노 피리딘 및 10ml의 무수 디클로로메탄으로 이루어진 용액을 30분간에 걸쳐 적가한후, 0℃에서 5분간 교반하고 이어서 실온에서 2.5시간 교반한다.
용액의 2ι의 에테르에 붓고 용매를 경사분리하여 제거한다. 잔사를1ι의 에테르로 결정화하여 황색절정의 목적학합물 14.5g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.7(1H,d,J=8Hz), 8.4(2H,m), 7.9(1H,m), 7.4-6.7(19H,m), 5.90(1H,dd,J=5,8Hz), 5.87(1H,s), 5.5(2H,brs), 5.2(2H,bm), 5.1(1H,d,J=5Hz), 3.7(3H,s), 3.5-3.1(6H, m), 2.26(3H,s), 2.23(3H,s), 2.20(2H,m)
과정 2
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디아세톡시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-(2,3-사이클로펜테노피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
과정 1에서 수득한 생성물 14.5g이 95ml의 디클로로에탄에 용해된 용액에 16ml의 아니솔 및 23.2ml의 트리플루오로아세트산을 어름냉각하에 가하고 0℃에서 5시간 교반하고 이어서, 실온에서 3시간 교반한다.
용액을 4ι의 에테르에 붓고 석출된 결정을 모아 여과 분리하여 목저화합물(트리플루오로아세트산염으로서) 10.8g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.5(1H,d,J=8Hz), 8.6(1H,m), 8.4(1H,m), 7.9(1H,m), 7.4-6.8(4H,m),5.9(1H,dd, J=5,8Hz), 5.6(1H,s), 5.4(2H,brs), 5.1(1H,d), 3.4-3.0(6H,m), 2.27(3H,s), 2.24(3H,s), 2.20(2H,m)
과정 3
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-[(S)-카르복시(3,4-디하이드록시페닐)메틸]옥시이미노]아세트아미도]-3-(2,3-사이클로펜테노피리디니움메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 10.8g을 270ml의 물에 현탁시키고 혼합물의 PH를 중탄산나트륨으로 질소분위기하에 8.0 내지 8.5로 조절한다.
혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 용액을 칼럼(Diaion HP 10 column) 처리한다. 20% 메탄올(수용액)로 용출한 목적분획액을 모아 3분 1의 양으로 감압농축하고 동결건조시켜 목적화합물(나트륨염으로서)2.49g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1774,1623,1610.1606,1529,1390
NMR(D2O,δ) : 8.5(1H,m), 8.2(1H,m), 7.7(1H,m), 7.0-6.7(4H,m), 5.7(1H,d,J=5Hz), 5.4(1H,s), 5.3(2H,brs), 5.0(1H,d,J=5Hz), 3.4-2.1(8H,m)
[실시예 18]
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3,4-디하이드록시벤조일아미노)-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(화합물 17)의 제조.
과정 1
(6R, 7R)-7-[2-(t-부틸옥시카르보닐아미도)-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르의 제조.
6.83g의 2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)아세트산이 20ml의 디메틸포름아미드에 용해된 용액에 10g의 (6R, 7R)-7-아미노-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸에스테르 및 200ml의 디클로로메탄으로 이루어진 용액을 가한다.
용액을 어름 냉각 시키고 2.73g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 추가하여 실온에서 1시간 교반한다. 불용성물질을 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트에 재용해시키고 불용성물질을 여과분리한다.
여액을 염수로 씻은후 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 탈수용액을 감압하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적학합물 0.8g을 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 8.5(1H,m), 8.3(1H,m), 7.5-7.1(37H,m), 7.0(1H,s), 6.4(1H,s), 5.8(1H,m), 5.2(1H,d,J=5Hz),5.0(1H,m), 4.3(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 1.4(9H,s)
과정 2
(6R, 7R)-7-[2-아미노-2(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)아세트아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 디페닐메틸 에스테르의 제조.
과정 1에서 수득한 생성물 1g을 용해시킨 무수디클로로메탄에 염화수소를 포화시킨 메탄올 3ml를 어름냉각하에 가하고 15분간 교반한다.
용액을 포화중탄산나트륨용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 염수로 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리하여 감압농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 0.8g을 수득한다.
IR(KBr, cm-1) : 1787,1737,1596,1507,1498,1222,1202,1183,755,700
NMR(DMSO-d6,δ) : 8.5(1H,m), 7.5-7.2(37H,m), 7.0(1H,s), 6.4(1H,s), 5.9-5.1(3H,m), 4.3(2H, brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s)
과정 3
(6R, 7R)-7-[2-(3,4-디아세톡시벤조일아미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노-4-티아졸릴)아세토아미도]-3-[(2-디페닐메틸옥시카르보닐-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산디페닐메틸에스테르의 제조.
과정 2에서 수득한 생성물 0.75g이 용해된 무수디클로로메탄 10ml에 0.32ml의 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드를 가하고 30분간 교반한다.
이어서 0.17g의 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드를 용해시킨 디클로로메탄 5ml를 -10℃에서 적가한다. 용액을 1시간 교반한후 감압 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트 120ml에 재용해시켜 염수로 2회 씻고 무수황산나트륨으로 건조처리한다. 용액을 감압농축하여 담황색절정인 목적화합물 0.7g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1780,1741,1508,1497,1372,1205,1182,700
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.0(1H,d,J=7Hz), 8.5(1H,s), 8.2-7.1(40H,m), 6.9(1H,s), 6.5(1H,s), 5.8 -5.1(3H,m), 4.3(2H,bs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.3(6H,s)
과정 4
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3,4-디아세톡시벤조일아미노)아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 3에서 수득한 생성물 0.65g이 용해된 디클로로에탄 2ml에 0.5ml의 아니솔 및 1ml의 트리플루오로아세트산을 어름냉각하에 가하고 실온에서 2시간 교반한다.
경사분리로 용매를 제거하고 잔사를 소량의 디클로로에탄으로 씻은후 에테르로 결정화하여 담황색결정인목적 화합물(트리플루오로아세트산염) 0.31g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1774,1654,1647,1509,1205
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.2(1H,d), 8.9-8.8(1H,m), 7.9-7.3(4H,m), 6.6(1H,s), 5.8-5.6(2H,m), 5.1(1H, d,J=4Hz), 4.4(2H,brs), 3.7(2H,ABq), 2.6(3H,s), 2.3(6H,s)
과정 5
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(3,4-디하이드록시벤조일아미노)-아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조.
과정 4에서 수득한 생성물 0.28g을 물 10ml에 현탁시켜, 중탄산나트륨으로 용액을 pH 8로 조절한다. 실온에서 3시간 교반하고 Diaion HP 10 칼럼 처리한다.
17% 메탄올 수용액으로 용출한 목적분별액을 모아 감압농축하고 동결건조시켜 목적화합물(나트륨염) 0.16g을 수득한다.
IR(KBr,cm-1) : 1763,1624,1599,1514,1406,1352,1314
NMR(DMSO-d6,δ) : 9.0(1H,m), 8.1(1H,m), 7.6(1H,s), 7.3-6.7(3H,m), 6.4(1H,s), 5.7-5.5(2H,m), 5.1-4.9(1H,m), 4.6(2H,ABq), 3.6(2H,ABq), 2.5(3H,s)
표 5 및 표 6에 화합물 19 내지 91의 화학구조와 함께 그들 스펙트럼 데이터를 열거한다.
이들 모든 화합물은 실시예 1 내지 18에 기재한 방법에 따라 제조한다. 이들 제조방법은 반응과정의 유형에 따라 5군으로 나눌수 있다.
아래의 표 4는 각 그룹의 실시예와 동일그룹의 실시예에 적용되는 방법에 따라 제조한 화합뭍을 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00022
[표 5]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
[표 6]
Figure kpo00038
Figure kpo00039
다음 실시예는 본 발명의 세팔로스포린 유도체를 함유하는 대표적인 약제의 제조방법을 설명하기 위한 것이다. 그러나 이들 실시예는 사용하는 화합물의 형태를 한정하는 것이 아니고 그들 방법을 본 발명의 모든화합물에 적용할 수 있는 것이다.
[실시예 A]
동결건조처리한 비경구용주사제의 제조방법
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-카르복시-[(3,4-디하이드록시페닐)메틸]이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 1.1g을 중탄산나트륨 1당량 함유 증류수 22ml에 용해시키고, 이 용액 2ml씩을 각각 5ml 앰플에 주입한 후 통상의 방법으로 동결건조, 및 봉함하여동결건조처리의 비경구용 주사제를 만든다.
[실시예 B]
경구용 정제의 제조방법
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[Z-(4,5-디아세톡시-2-메틸벤조일)옥시이미노)아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-S-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 250mg, 락토스100mg, 전분30mg 및 폴리비닐피롤리돈 10mg을 사용하여 통상의 방법으로 과립을 제제한다.
전분 30mg 및 마그네슘 스테아레이트 5mg을 과립에 가해고 혼합물을 압축하여 정제로 만든다. 각 정제의 무게는 425mg이다.
[실시예 C]
경구용 젤라틴 캡슐의 제조방법
(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z-(4,5-디하이드록시-2-메틸벤조일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(2-카르복시-5-메틸-s-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)티오메틸]-S-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 250mg, 수용성폴리비닐피롤리돈 15mg 활석 15mg 및 마그네슘스테아레이트 5mg을 균일하게 혼합하여 젤라틴캡슐에 충전시킨다. 각 캡슐의 무게는300mg이다.

Claims (6)

  1. 아래 일반식(Ⅱ)의 화합물, 아미노기의 반응성 유도체 또는 그염과 일반식(Ⅲ)의 화합물, 카르복실기의 반응성유도체 또는 그염을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물, 그염, 그 수화물 또는 그수화물의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    위의 일반식에서, R1은 수소원자 또는 아미노보호기이고, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 메틸틸, 카르복실, 보호된 카르복실 또는 함께 산소원자를 나타내며, R4및 R5는 수소원자 이거나 함께 산소원자를 나타내고, R6는 수소원자이거나 카르복실 보호기이며, a, b 및 c는 각기 0 또는 1의 정수를 나타내고, 파형으로 표시된 결합은 anti-형 또는 syn-형을 나타내고, 직선 및 점선으로 표시된 결합은 2중 결합 또는 단일결합을 나타내고, X는 수소원자, 하이드록실 또는 다음 일반식의 기
    Figure kpo00042
    [여기서 R7은 수소원자, 염소원자, 카르복실, 메틸, 이소프로필, 하이드록시, 에톡시 또는 아세톡시기이고, R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 염소원자. 메틸, 하이드록시. 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 클로로아세톡시, 부타노일옥시, 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 아세트아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 니트로, 메탄설포닐기이거나 함께 에틸렌디옥시 또는 카르보닐디옥시기를나타대며, R10은 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 메틸, 메톡시, 니트로, 또는 클로로아세톡시기를 나타내고, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고, d는 0 또는 1의 정수임]이고, Y는 할로겐원자, 아세톡시 또는 다음 일반식의 기.
    Figure kpo00043
    [여기서, R11은 수소원자, 카르복실 또는 보호된 카르복실기이고, R12는 수소원자 또는 카르복실보호기이며, R13은 메틸, 하이드록시, 카르복실, 카르복시메틸, 보호된 카르복실 또는 보호된 카르복시메틸기이며, R14는 수소원자, 카르복실, 하이드록시설포닐, 보호된 카르복실 또는 보호된 하이드록시 설포닐기이다.]이며, R15는 수소원자 또는 카르복시 보호그룹이다.
  2. 아래 일반식(Ⅳ)의 화합물, 카르복실기의 반응성 유도체 또는 그염과 연반식(V)의 화합물 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물, 그염, 그 수화물 또는 그 수화물의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    Figure kpo00045
    위의 일반식에서, R1은 수소원자 또는 아미노보호기이고, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 메틸, 카르복실, 보호된 카르복실 또는 함께 산소원자를 나타내며, R4및 R 5 는 수소원자이거나 함께 산소원자를 나타내고, R6는 수소원자이거나 카르복실보호기이며, a, b 및 c는 각기 0 또는 1의 정수를 나타내고, 파형으로 표시된 결합은 anti-형 또는 syn-형을 나타내고, 직선 및 점선으로 표시된 결합은 2종 결합 또는 단일결합을 나타내고, X는 수소원자, 하이드록실 또는 다음 일반식의 기
    Figure kpo00046
    [여기서 R7은 수소원자, 염소원자, 카르복실, 메틸, 이소프로필. 하이드록시, 메톡시 또는 아세톡시기이고, R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 염소원자, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 클로로아세톡시, 부타노일옥시, 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 아세트아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 니트로, 메탄설포닐기이거나, 함께 에틸렌디옥시 또는 카르보닐디옥시기를 나타내며, R10은 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 클로로아세톡시기를 나타내고, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고, d는 0 또는 1의 정수임]이고, Y는 할로겐원자, 아세톡시 또는 다음 일반식의 기
    Figure kpo00047
    [여기서, R11은 수소원자, 카르복실 또는 보호된 카르복실기이고, R12는 수소원자 또는 카르복실보호기이며, R13은 메틸, 하이드록시, 카르복실, 카르복시메틸, 보호된 카르복실 또는 보호된 카르복시메틸기이며, R14는 수소원자, 카르복실, 하이드록실설포닐, 보호된 카르복실 또는 보호된 하이드록시 설포닐기임]이며, Q는 염소, 브롬, 요드원자이거나 아세톡시기이다.
  3. 아래 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그 염과 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린화합물, 그 염, 그 수화물 또는 그 수화물의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00048
    Figure kpo00049
    위의 일반식에서, R1은 수소원자 또는 아미노 보호기이고, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 메틸, 카르복실, 보호된 카르복실 또는 함께 산소원자를 나타내며, R4및 R5는 수소원자이거나 함께 산소원자를 나타내고, R6는 수소원자이거나 카르복실보호기이며, a, b 및 c는 각각 0 또는 1의 정수를 나타내고, 파형으로 표시된 결합은 anti-형 또는 syn-형을 나타내고, 직선으로 표시된 결합 및 점선으로 표시된 결합은 2중 결합 또는 단일결합을 나타내고, X는 수소원자, 하이드록실 또는 다음 일반식의 기
    Figure kpo00050
    [여기서, R7은 수소원자, 염소원자, 카르복실, 메틸, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시 또는 아세톡시기이고, R8및 R9은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 염소원자, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 클로로아세톡시, 부타노일옥시, 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 아세트아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 니트로, 메탄설포닐기이거나 함께 에틸렌디옥사 또는 카르보닐디옥시기를 나타내며, R10은 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 클로로아세톡시기를 나타내고, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고, d는 0 또는 1의 정수임]이고, Y는 할로겐원자, 아세톡시 또는 다음 일반식의 기
    Figure kpo00051
    [여기서, R11은 수소원자, 카르복실 또는 보호된 카르복실기이고, R12는 수소원자 또는 카르복실보호기이며, R13은 메틸, 하이드록시, 카르복실, 카르복시메틸, 보호된 카르복실 또는 보호된 카르복시메틸기이며, R14는 수소원자, 카르복실, 하이드록시설포닐, 보호된 카르복실 또는 보호된 하이드록시 설포닐기이다]이다.
  4. 아래 일반식(Ⅷ)의 화합물과 일반식(Ⅸ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물, 그염, 그수화물 또는 그 수화물의 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00052
    Figure kpo00053
    위의 일반식에서, R1은 수소원자 또는 아미노보호기이고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 메틸 카르복실 또는 보호된 카르복실기이거나 함께 산소원자를 나타내며, R4및 R5는 수소원자이거나 함께 산소원자를 나타내며, R15는 수소원자 또는 카르복실보호기이고, a, b 및 c는 각각 0 또는 1의 정수이고, 파형선으로 표시된 결합은 anti-형 또는 syn-형의 결합을 나타내고, 직선 또는 점선으로 표시된 결합은 2중결합이나 단일결합을 나타내며, X는 수소원자, 하이드록시 또는
    Figure kpo00054
    이며, 위 구조식의 치환기에서 R7은 수소원자, 염소, 카르복실, 메틸, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시 또는 아세톡시기이고, R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 염소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 클로로아세톡시, 부탄오일옥시, 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 아세트아미노, 벤질옥시카르보닐아이노, 니트로, 메탄설포닐이거나 함께 에틸렌디옥시, 또는 카르보닐디옥시를 나타내며, R10은 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 클로로 아세톡시기이며, Z는 탄소또는 질소원자이며. d는 0 또는 1의 정수이다.
  5. 아래 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜, 일반식(Ⅲ)의 화합물, 그 염, 그 수화물 또는 2 수화물의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00055
    위의 일반식에서, R1은 수소원자 또는 아미노 보호기이고, R2및 R3는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 메틸, 카르복실 또는 보호된 카르복실기 이거나 함께 산소원자를 나타내며, R4및 R5는 수소원자이거나 함께 산소원자를 나타대며, R15는 수소원자 또는 카르복실 보호기이고, a, b 및 c는 각각 0 또는 1의 정수이고, 파형선으로 표시된 결합은 anti-형 또는 syn-형의 결합을 나타내고, 직선 또는 점선으로 표시된 결합은 2중결합이나 단일결합을 나타내며, X는 수소원자, 하이드록시 또는
    Figure kpo00056
    이며, 위 구조식의 치환기에서 R7은 수소원자, 염소, 카르복실, 메틸, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시 또는 아세톡시기이고, R8및 R9은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 염소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 클로로아세톡시, 부탄오일옥시, 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 아세트아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 니트로, 메탄설포닐이거나 함께 에틸렌디옥시 또는 카르보닐디옥시를 나타내며, R10은 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 클로로아세톡시기이며, Z는 탄소 또는 질소원자이며, d는 0 또는 1의 정수이다.
  6. 아래 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 일반식(ⅩⅢ)의 화합물과 반응시켜, 일반식(Ⅲ)의 화합물, 그 염 그 수화물 또는 그 수화물의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    위의 일반식에서, R1은 수소원자 또는 아미노보호기이고, R2및 R3은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 메틸, 카르복실 또는 보호된 카르복실기이거나 함께 산소원자를 나타내며, R4및 R5는 수소원자 이거나 함께 산소원자를 나타내며, R15는 수소원자 또는 카르복실 보호기이고, R16은 할로겐원자를 나타내고, a, b 및 c는 각각 0 또는 1의 정수이고, 파형선으로 표시된 결합은 anti-형 또는 syn-형의 결합을 나타내고, 직선또는 점선으로 표시된 결합은 2중 결합이나 단일결합을 나타대며, X는 수소원자, 하이드록시 또는
    Figure kpo00058
    Figure kpo00059
    이며, 위 구조식의 치환기에서, R7은 수소원자, 염소, 카르복실, 메틸, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시 또는 아세톡시기이고, R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소원자. 염소. 메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 클로로아세톡시, 부탄오일옥시, 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐옥시,아미노, 아세트아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 니트로, 메탄설포닐이거나 함께 에틸렌디옥시 또는 카르보닐옥시를나타대며, R10은 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 클로로아세톡시기이며, Z는 탄소 또는 질소원자이며, d는 0 또는 1의 정수이다.
KR1019860700852A 1985-04-01 1986-03-26 세팔로스포린 유도체의 제조방법 KR900007184B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60-68866 1985-04-01
JP60068866A JPS6277391A (ja) 1984-12-21 1985-04-01 セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP60-105704 1985-05-17
JP60105704A JPS6277392A (ja) 1985-05-17 1985-05-17 セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP60-147359 1985-07-04
JP60147359A JPS62161793A (ja) 1985-07-04 1985-07-04 新規セフアロスポリン誘導体，その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
PCT/JP1986/000140 WO1986005786A1 (en) 1985-04-01 1986-03-26 Cephalosporin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR870700629A KR870700629A (ko) 1987-12-30
KR900007184B1 true KR900007184B1 (ko) 1990-09-29

Family

ID=68771317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860700852A KR900007184B1 (ko) 1985-04-01 1986-03-26 세팔로스포린 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR900007184B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR870700629A (ko) 1987-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
DE3485860T2 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
KR930007418B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 그의 제조방법
EP0360298A2 (en) Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives
JP2007023046A (ja) 抗細菌セファロスポリン類
KR830000853B1 (ko) 아실 유도체의 제조방법
CA1141373A (en) Acyl derivatives
US4866055A (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives
US4840945A (en) Cephalosporin derivatives
US4880798A (en) Cephalosporin derivatives
US4888332A (en) Cephalosporin derivatives
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
FI56843C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner
SU1418329A1 (ru) 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства
KR900007184B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
EP0359291A1 (en) Cephalosporin derivatives
KR830000678B1 (ko) 세팔로스포린 에스테르 및 에테르의 제조방법
JPS62167784A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
KR830002839B1 (ko) 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
KR930006769B1 (ko) 세팔로스포린 화합물 제조용 중간체
EP0178527A2 (en) Cephalosporin compounds and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19930920

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee