KR910008350B1

KR910008350B1 - 세팔로스포린 에스테르 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910008350B1
Application number: KR1019840003078A
Authority: KR
Inventors: 다쓰오 니시무라; 요시노부 요시무라; 미쓰오 누마다
Original assignee: 다께다 야꾸힌 코오교오 가부시기가이샤; 구라바야시 이꾸시로오
Priority date: 1983-06-02
Filing date: 1984-06-02
Publication date: 1991-10-12
Also published as: DK273784A; ES8607317A1; ES556838A0; AR240825A2; US5120841A; AU2874884A; FI842210A0; PT78684A; CA1216285A; AR240825A1; BG60500B2; KR850000455A; FI75574C; NZ208281A; GR79941B; DE3476662D1; HK9492A; AU566096B2; ES549761A0; PT78684B

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

세팔로스포린 에스테르 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ) 화합물과 그것의 약학적 허용염류의 제조방법에 관한 것이다.

여기에서 R₁은 수소원자 또는 저급 알킬기이며, R₂는 3내지 12 탄소원자의 비치환 또는 저급 알킬치환의 지방족 고리 알킬기 또는 C_3-6지방족고리 알킬치환된 저급 알킬기이다.

경구투여에서 미국특허 제4080498에서 설명한 비-에스테르 형태의 일반식(I)화합물, 즉, 7

-[2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노 에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산(공지명; 세포티암, 하기에서 간단히 화합물(Ⅱ)로 언급함)의 흡수를 촉진시키기 위하여 화합물(Ⅱ)를 예컨대, 그것의 직쇄 또는 측쇄의 C_1-5알콕시-카르보닐옥시 알킬 에스테르로 전환시키는 것이 제시되어 왔다.(예, 미국특허 4189479와 일본특허 77690/1982).

그러나 상기 에스테르에는 더욱 바람직한 흡수와 안정도 등이 요구되어 왔다.

본 발명자들은 화합물(Ⅱ)의 여러 에스테르 유도체에 관하여 집중적인 연구를 하여 화합물(Ⅰ) 또는 그것의 염이 위장에서 효과적으로 흡수되고, 흡수후, 혈류내로 빠르게 비-에스테르 화합물(Ⅱ)의 형태로 전환되어 화합물(Ⅱ)이 높은 혈액수준으로 제공됨으로써 그람 양성균과 그것의 저항균에 대하여 유력한 억제작용을 보이는 경구적으로 투여할 수 있는 광범위한 항생제로서 가치가 있음을 발견하였다.

본 발명자들은 화합물(Ⅰ)을 그것의 염으로 전환시킴으로써 화합물(Ⅰ)의 수용성과 흡수효율을 크게 증가 됨과 동시에 분리 안정도와 일반식(Ⅰ)의 제형은 더욱 용이해짐을 발견하였다. 이러한 발견에 근거하여 본 발명이 수행되었다.

상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, R₁의 저급 알킬기와 R₂의 저급 알킬치환된 C₃-C₁₂지방족고리 알킬기에서 저급 알킬기 치환분과 R₂의 C_3-6지방족고리 알킬치환된 저급 알킬기에서 저급 알킬기는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 1 내지 3탄소원자의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.

R₂로 표시되는 저급 알킬 치환된 C_3-12지방족고리 알킬기에 있어서 C_3-12지방족고리 알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실,등의 3 내지 12의 탄소원자의 다리 연결없는(모노사이클릭) 지방족고리 알킬기 또는 바이사이클로[2,2,1]헵틸, 바이사이클로[3,2,1]옥틸, 바이사이클로[3,3,1]논일, 트리사이클로[3,3,2,1,3,6]운데실, 아다만틸 등의 4 내지 12 탄소원자의 다리 결합의 지방족 고리알킬기이다. C_3-6지방족고리 알킬 치환된 저급 알킬기 R₂에 있어서 치환체 C_3-6지방족고리 알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등의 3 내지 6 탄소원자의 포화된 다리 연결없는 모노사이클릭 지방족 고리 알킬기이다.R₂의 저급 알킬 치환된 C_3-12지방족고리 알킬기에서 치환체 저급 알킬기는 하나 또는 두개가 존재할 수 있다.

바람직하게, R₁은 1 내지 3 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬기이며, R₂는 1 내지 3 탄소원자의 하나 또는 두개의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 3 내지 12 탄소원자의 포화된 다리 연결 없는 (모노사이클릭)지방족고리 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, R₂는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로도데실 또는 5-메틸-2-(1-메틸-에틸)사이클로헥실이다.

화합물(Ⅰ)은 그 자체가 염기성이므로 이것은 그 산부가염으로 전환될 수 있다. 일반적으로 1몰의 화합물(Ⅰ)은 1 내지 2몰의 산과 함께 산부가염을 형성한다. 상기 산부가염 형성에 바람직하게 사용되는 산은 페니실린과 세파로스포린과 함께 약학적 허용염류를 형성하는 것으로 공지된 산을 포함하며 예컨대, 염산,황산, 인산 등의 무기산과 말레산, 초산, 시트르산, 숙신산, 타르타린산, 말산, 말론산, 푸마르산, 벤조산, 말델산, 아스코르빈산, 메탄술폰산 등의 유기산이 있다.

바람직한 화합물(Ⅰ)의 염은 모노하이드로 클로라이드와 디하이드로 클로라이드이다. 가장 바람직한 것은 디하이드로 클로라이드이다.

화합물(Ⅰ)또는 그것의 염의 아미노티아졸기는 이것의 토오토머의 형태, 즉 이미노티아졸린 형태로 존재 할 수 있다. 화합물(Ⅰ) 또는 그것의 염은 세팜핵의 4-위치에서 카르복실 에스테르기에서 비대칭 탄소를 가지므로, 두개의 광학적 활성형태(D-이성체와 L-이성체)가 존재한다. 화합물(Ⅰ)또는 그것의 염은 일반적으로 라세믹 화합물로 사용될 수 있지만 D-이성체 또는 L-이성체 또는 그 광학 이성체의 혼합물도 또한 사용될수 있다. 화합물(Ⅰ)또는 그것의 염은 소화관을 통하여 잘 습수되며 흡수후에 4-카르복실 위치에 있는 에스테르 부분은 체내의 효소에 의해 즉시 가수분해되어 화합물(Ⅰ)의 비-에스테르 형태(화합물(Ⅱ))가 된다.

상기 화합물(Ⅱ)은 Antimicrobial Agent and Chemotherapy 14,557-568(1978)에 명시된 것처럼 강한 항균성을 지닌다. 따라서 화합물(Ⅱ)는 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 같은 그람- 양성 박테리아와 이 콜리 클립실라 나우모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris),프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)및 가니(Proteus morganii)같은 그람-음성 박테리아에 대한 강한 항균성을 나타낸다.

경구 방식으로 투여할 때, 상기 식(Ⅰ)의 화합물이나 그것의 염이 혈액중에 높은 농도로서 화합물(Ⅱ)로 되므로 사람 및 기타 포유동물에 있어서 상기 박테리아에 의한 질명, 예를들면 기도 및 요로의 질병을 치료하는데 효과적이다.

상기 식(Ⅰ)의 화합물이나 그것의 염은 낮은 독성(LD₅₀

3g/kg, 마우스, 경구투여)을 가지며 경구적으로 투여될 수 있다. 그러므로 상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 염은 공지된 약학적으로 허용되는 부형제(예 : 전분, 락토오스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제(예 : 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질의 셀룰로오스 등), 활택제(예 : 마그네슘 스테아레이트, 활석 등) 및, 또는 붕해제(예 : 카르복시메틸칼슘, 활석 등)과 함께 혼합되어 캡슐, 분말, 미세과립형, 과립형, 정제 등의 제형으로 조제된다. 또한, 상기 식(Ⅰ)의 화합물이나 그것의 염에 약 1-5몰 당량의 고형 유기산(예 : 시트르산, 말산, 타르타린산, 숙신산, 아스코르빈산, 만델산 등) 처막하여, 이 혼합물을 종래 방식에 따라 과립형으로 만들 수도 있다. 이런 과립형은 더 가공되어 약학적 제조 공정에 따라 캡슐형, 정제형으로 만들어 질수 있다.

상기식(Ⅰ)의 화합물이나 그것의 임의 하루 투여량은 성인에 있어서는 0.3-5g, 바람직하게는 0.5-3g인데 3 또는 4회에 나누어서 투여된다.

상기 식(Ⅰ)의 화합물이나 그것의 염은 공지된 방법, 예를 들면 미합중국 특허 제4080498호, 미합중국 특허 제4189479호 및 심사되지 않은 일본 특허 출원 공고 제77690/1982호의 명세서들에서 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 상기 식(Ⅰ)의 화합물이나 그것의 염은 화합물(Ⅱ)또는 그것의 염을 하기식(Ⅲ)의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체(예, 하기식(A)의 화합물)로 에스테르화 함으로써 제조할 수 있다.

(상기 식에서, X는 할로겐원자이며, R₁과 R₂는 상기의 정의와 같다.)

상기 식 (A)의 화합물에 있어서 X는 표시된 할로겐원자는 염소, 불소 및 요오드이다. 에스테르화 반응을 위해서는 X가 요오드인 것이 바람직하다.

상기 식(Ⅲ)의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가지고 있으므로, 공지된 방법에 의해 D-이성체와 L-이성체로의 광학적 분리가 가능하며 각 이성체가 또는 이 화합물의 광학 이성체 혼합물이 에스테르화 반응에 사용될 수 있다.

출발물질 화합물(Ⅱ) 또는 무기산(예;염산, 황산 및 질산)또는 유기산(예 : 공살산 및 p-톨루엔 설폰산)이 함유된 산부가염 혹은 알칼리금속(예 나트륨, 칼륨), 알카리토금속(예 : 칼슘, 마그네슘)과 같은 염기와 트리에틸아민 트리메틸아민, 피리딘, 콜리딘, 루티딘과 같은 유기염기가 함유된 염형태로 반응에 참여한다.

상기 에스테르화 반응에 있어서, 출발 화합물의 상기 식(Ⅲ)의 화합물은 출발물질의 화합물(Ⅱ)또는 그것의 염의 1몰에 대해 약 1-10몰 당량으로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 반응에 불활성인 용매의 존재하에서 진행된다. 이러한 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드(이후DMF라 약칭함), N,N-디메틸아세트아미드(이후 DMAC로 약칭함), 헥사메틸포스포로트리아미드(이후 HMPA라 약칭함), 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소류, 디메틸설폭사이드(이후DMSO라 약칭함), 설포네이트와 같은 설폭사이드류, 디옥산, 테트라히드로푸란(이후 THF라 약칭)과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸에틸 케톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 액화 이산화황 등을 들수 있다. 이중 DMF, DMCA, HMPA아세톤, 아세토니트릴, 액화이산화 황등이 바람직하다 상기 에스테르화 반응은 일반적으로 약 -20℃ 내지 20℃의 온도에서 진행된다. 촉매의 부재하에서 반응이 진행될 수도 있지만, 상전이 촉매(phase transfer; 예 18-크라운-6등)와 같은 촉매를 사용할수도 있다. 액화 이산화황의 용매가 사용되는 경우, 반응의 온도는 용매의 비점(약 -10℃) 부근의 온도, 즉 -10℃내지 -20℃의 온도가 바람직하다. 반응시간은 일반적으로 몇 분 내지 한시간이 걸리며 이는 반응물 및 용매의 종류에 따라 다르다.

또한 상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 염은 하기 방법 및 기타 방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 하기식(Ⅳ)의 화합물 또는 이것의 염은 상기 에스테르화 반응에서 명시된 방법에 따라 상기 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.

(상기 식에서, A는 2(2-아미노티아졸-4-일)아세틸아미노 이외의 아실아미노기 또는 아미노기이다.)

A가 아실아미노기인 경우, 수득한 에스테르를 먼저 포스포러스 펜타틀로라이드와 반응시킨 후 알콜(예;메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등)과 반응시킨다.(Journal of Medicinal Chemistry 18,992(1975)와 독일연방공화국 특허출원 제2460331호 및 제2460332호에 기술된 방법). 그 결과 수득한 하기식(Ⅴ)의 화합물 또는 그것의 염을 하기식(Ⅵ)의2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 또는 이것의 반응성 유도체로 아실화시켜서 상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염을 수득한다.

상기 식에서 각 기는 상기 식(Ⅰ)에서의 정의와 같다.

상기식(Ⅳ)의 화합물에서, A가 아실아미노기인 경우, 아실기는 세팔로스포린 화합물분야에서 공지된 임의의 아실기일 수 있다. 바람직한 아실아미노기는 아세틸아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 티에닐아세틸아미노, 페닐옥시아세틸아미노 및 5-아미노-5-카르복시발레릴아미노(아미노기 치환체가 프탈로일등에 의해 보호됨)등이다. A가 아미노기 또는 아미노-치환된 아실아미노기인 경우에 있어서, 치환체 아미노기는 반응전에 보호되는 것이 바람직하며, 아미노기에 대한 공지된 보호기 그 자체의 예로는 t-부톡시카르보닐, 카르복시벤질옥시, 2-히드록시-1-나프카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 2-에톡시카르보닐-1-메틸비닐, 또는 2-메톡시카르보닐-1-메틸비닐이 있다.

상기 식(Ⅳ)의 화합물(A가 아실아미노기임)과 상기 식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 의해 형성된 에스테르 화합물의 탈아실화 반응은 출발물질인 에스테르 화합물 1몰당 약 10-40몰 당량의 알콜과 2~5몰 당량의 포스포러스 펜타클로라이드를 사용하여 공지된 방법으로 실시된다. 이러한 탈아실화 반응은 일반적으로 할로겐화 탄화수소류(예 : 디클로로메탄, 클로로포름 등)와 같은 불활성 용매하에서 진행된다. 상기 반응을 가속화하기 위하여 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린과 같은 3차아민을 반응계에 첨가한다. 반응온도는 약 -40℃ 내지 -20℃이며 반응시간은 보통 1시간 정도이다.

상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하기 위해, 화합물(Ⅴ) 또는 그것의 염을 화합물(Ⅵ), 즉 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 또는 그것의 반응성 유도체와 반응시키는 경우, 상기 식(Ⅵ) 화합물의 아미노기는 미리 보호되는 것이 바람직하며, 보호기는 상기 식(Ⅳ) 화합물의 아미노기에 대한 보호기와 유사하다. 이 반응에 있어서 상기 식(Ⅵ)의 화합물은 반응성 유도체의 형태로 사용될수 있다. 예를 들면, 해당 산할로겐화물, 산무수물, 혼합된 산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 등의 형태로 상기 아실화반응이 이루어진다. 활성 에스테르, 혼합된 산무수물, 산할라이드의 형태 등이 바람직하다. 활성에스테르의 예로는 p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 2-메르캅토벤조티아졸 에스테르, 펜타틀로로페닐 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 빌스마이어 또는 유사시약의 사용에 의해 형성된 에스테르 등을 들수 있다. 혼합된 산무수물은 모노메틸 카르보네이트, 모노이소부틸 카르보네이트와 같은 카르본산 모노에스테르로부터 제조되며 할로겐에 의해 치환된 C_2-5의 알칸산(예 : 피발산, 트리클로로아세트산등)으로부터 제조된다. 상기 산 할로겐화물의 예로는 산염화물, 산브롬화물 등이 있다. 상기의 반응에 있어서, 상기 식(Ⅵ)의 화합물 또는 이것의 반응성 유도체는 상기 식(Ⅴ) 화합물 또는 그것의 염의 1몰 당량에 대해 약 1-2몰 당량의 비율로 사용된다.

상기(Ⅵ)의 화합물이 유리산 또는 이것의 염 형태로 사용되는 경우, 적합한 축합제를 사용한다. 축합제의 예로는 N,N'-디시클로 헥실카르보디이미드와 같은 N,N'-디-치환된 카르보디이미드, N,N'-카르보닐이미디졸, N,N'-티오닐디이미다졸과 같은 아졸리드 등을 들수 있으며, 탈수제로는 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히이드로퀴놀린, 포스포러스 옥시클로라이드, 알콕시아세틸렌(예 : 에톡시아아세틸렌)등이 사용된다. 상기 중합체를 사용하는 경우 카르복실산의 반응성 유도체가 형성되는 과정을 통해 반응이 진행된다.

일반적으로, 상기 반응은 용매하에서 원활하게 이루어진다. 용매는 진행 반응을 방해하지 않는 상용 용매로서, 물, 아세톤, 디이소부틸케톤, THF, 에틸아세테이트, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로포름메탄, 디클로로에틸렌, 피리딘, 디메틸아닐린, DMF, DMCA, DMSO등과 상기 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 반응온도는 임의의 온도로서 보통 냉각조건하에서 또는 실온이 적당하다. 산이 유리되면서 반응이 진행될때, 반응계에 염기를 첨가한다. 이러한 목적에 사용되는 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 콜리딘, 2,6-루티딘과 같은 염기를 함유한 지방족, 방향족 또는 헤테로고리 질소화합물, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 나트륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염 등을 들수 있다. 아실화 반응이 탈수반응과 함께 진행되는 경우, 용매로부터 물을 제거하는 것이 바람직하다. 경우에 따라 습기가 없는 조건, 즉 질소기체와 같은 불활성 대기하에서 반응을 진행시키기도 한다.

반응 생성물에 보호기가 있는 경우에는 공지된 방법에 따라 상기 보호기를 제거한다.

상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 염은 하기 방법에 따라 생성된다. 즉, 디케텐과 할로겐(예 : 염소 또는 브롬)을 동몰비로 반응시켜 형성된 4-할로-3-옥소부티릴 할라이드와 상기 식(Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 하기식(Ⅶ)의 화합물을 생성한 후, 티오우레아와 반응시킨다.

(상기 식에서, Y는 할로겐 원자이며, R₁과 R₂는 상기 정의와 같다.)

상기 식(Ⅶ)의 화합물에서, 할로겐원자 Y는 염소와 브롬일수 있다.

상기 식(Ⅶ)와 티오우레아와의 반응에 있어서, 상기 우레아를 그대로 사용되는 것이 바람직하지만, 리튬,나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염 형태로 또는 암모늄염 형태로 사용되기도 한다. 일반적으로 용매중에 동몰비의 두 반응물을 사용하여 반응을 수행할 수 있으며, 경우에 따라 필요한 경우 1 내지 2몰 당량의 염기 존재하에 반응을 수행한다. 이러한 용매의 바람직한 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 크로로포름, 에틸렌클로라이드, THF, 에틸 아세테이트, DMF, DMAC, DMSO등을 들수 있다. 이러한 용매중에서, 친수성 용매들을 물과 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 염기의 바람직한 예로는 수산화나트륨,수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 탄산수소 나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염, 탄산수소 나트륨과 같은 알칼리금속 탄산수소화물, 트리에틸아민,피리딘과 같은 유기성 3차아민 등을 들수 있다. 반응온도는 제한이 없으며 일반적으로 냉각 조건하에서 진행되는 것이 바람직하다. 일반적으로 그 반응은 빠른 속도로 진행되며, 필요에 따라 반응시간이 30분 초과하기도 하지만보통 10분 이내에 완결된다. 상기 식(Ⅶ)의 화합물은 상기 언급된 방법 또는 기타 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

또한 상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염은 하기식(Ⅷ)의 화합물 또는 그것의 염을 상기 식(Ⅲ) 화합물과 상술된 에스테르화 반응과 유사하게 반응시키고 수득된 하기식(Ⅸ)의 화합물 또는 그것의 염을 1-(2-디메틸아미노 에틸)-5-메르캅토-1H-테트라졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

(상기 식에서, W는 아세톡시, 아세토 아세톡시, 할로겐원자 또는 카르바모일옥시이며 다른 부호들은 상기 정의들과 같다.)

상기 식(Ⅷ)과 (Ⅸ)의 화합물에서, 할로겐 원자의 예로는 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들수 있다.이러한 반응에 있어서, 출발물질 1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메르캅토-1H-테트라졸은 상기 식(Ⅸ)의 화합물 또는 그것의 염과 거의 동몰비로 사용된다.

상기 반응은 일반적으로 용매의 존재하에서 원활하게 진행된다. 그 용매의 보기로는 물, THF,에틸아세테이트,디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, DMF, DMAC, DMSO 등이 있다. 물이 사용되는 겅우 물과 섞일 수 있는 용매와 혼합되어 사용될수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 염기의 존재하에 진행된다. 바람직한 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예 : 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 알칼리 금속중탄산염(예 : 탄산수소 나트륨, 탄산소칼륨)같은 약염기가 포함된다. 그 염기는 출발화합물인 1-(2-디메틸 아미노에틸)-5-메르캅토-1H-테트라졸과 동몰비로 사용된다. 반응온도는 거의 선택적이며, 일반적으로 실온 내지는 40℃~60℃의 온도에서 진행된다. 반응시간은 약 30분 내지 약 3시간 정도이지만 용매의 종류와 반응 온도에 따라 다르다.

상술된 방법에 따라 제조된 상기 식(Ⅰ)의 화합물이나 그것의 염이 △²-이성체를 함유하는 경우, 이성질체를 공지된 방법(Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18,986(1975)에 의해 △³-이성체로 이성질화하거나 또는 그 이성체를 해당 S-옥사이드 유도체를 거쳐 △³-이성체로 전환시킨 후 이를 환원시킴으로써, 상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염으로 전환시킬 수 있다.

상기 식(Ⅰ)의 화합물이 유리 염기 형태로 생성되는 경우, 이 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 불활성 용매중에 용해시키고 약 1-10몰 당량의 산을 첨가함으로써 그것의 염으로 전환시킬 수 있다.

상기 식(Ⅰ)의 화합물이 산부가염 형태로 생성되는 경우, 공지된 방법에 따라 이 화합물을 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.

상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염이 라세믹 혼합물 형태로 생성되는 경우, 공지된 방법에 따라서 광학적 분할법으로 처리하면 광학적 활성화합물(D-이성체 및 L-이성체)를분리할 수 있다. 수득된 상기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염은 용매 추출법, pH 조절법, 용매변형법, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 방법에 따라 분리 및 정제할 수 있다.

출발화합물(Ⅲ)은 공지 방법으로 생성된다.(예, 영국 특허 제1426717호에 기재된 방법), 화합물(Ⅲ)은 하기와 같은 방법으로도 또한 생성될 수 있다.

(상기 식들에서 R₁과 R₂는 전술한 의미와 같다.).

클로로포르메이트(X)는 상기 반응의 일차단계에서의 출발 화합물로서, 공지방법에 의해 생성된다.(예, EP-40153 A). 또한, 화합물(X)는 상기의 식 R₁CHO의 알데히드(식중, R₁은 상기와 같음)를 촉매존재하에서 포스겐과 반응시켜(포스겐 반응)생성한다.여기에서 사용될 수 있는 촉매의 예로는, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘 및 피리딘과 같은 3차 아민; 이미다졸과 같은 방향족 모노아민; DMF와 같은 치환된 아미드; 테트라부틸우레아, 테트라메틸우레아, 테트라부틸티오우레아 및 테트라메틸티오우레아 등과 같은 저급 테트라 알킬우레아(C_1-4)또는 티오우레아; 트리옥틸포스핀과 같은 지방족 3차 포스핀; HMPA와 같은 치환된 포스포로아미드가 있다. 출발 화합물인 알데히드는 포스겐과 거의 동몰 비율로 사용된다. 상기 촉매는 출발물질 알데히드에 대하여 0.01-0.1 몰 당량으로 사용된다.

포스겐화는 일반적으로 반응에 대해 불활성인 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 카본 테트라클로라이드, 클로로포롬, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소; 톨루엔 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 헥산과 같은 지방족 탄화수소이다.

포스겐화는 일반적으로 대기압하에서 수행되지만 출발물질 알데히드가 휘발성인 경우, 그 반응은 대기압보다 높은 기압하에서 수행될 수 있다.

반응온도는 촉매의 종류 및 그 사용량에 따라 결정되지만 약 -40℃에서 100℃사이이다. 반응시간은 약 30분 내지 5시간이다. 포스겐화 반응이 완결된 후, 생성된 화합물(X)가 감압 또는 대기압하에서 농축, 증류법등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

X가 요오드인 경우 일반식(Ⅲ) 화합물, 즉 아이오도 알킬 카르보네이트는 염기의 존재하에 화합물(X)와 화합물(XI)을 반응시키고(일차단계의 반응), 수득 생성물(X가 염소인 화합물(Ⅲ)을 요오드화 나트륨과 반응시킴으로써 (이차단계의 반응) 생성할 수 있다.

일차단계의 반응에서, 출발화합물(X)와 (XI)는 거의 동몰비로 사용된다. 상기 반응은 일반적으로 용매내에서 진행된다. 적합한 용매류는 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸아세테이트등과 같은 불활성 용매이다. 상기 반응에 사용된 염기는 피리딘; 루티딘, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 등의 3차유기 아민일 수도 있다. 염기는 화합물(X)에 대하여 거의 동몰로 사용된다. 상기 반응은 -80℃ 내지 40℃의 온도에서 진행된다. 반응시간은 반응 온도에 따라 변하지만, 일반적으로 약 30분 내지 수일이다.

상기 일차 단계의 반응 이후, 그 반응 혼합물을 물로 세척하고, 축출, 농축, 증류, 컬럼, 크로마토그래피 및/또는 기타 방법으로 처리하고 그 산출된 클로로알킬 카르보네이트를 요오드화 나트륨과 반응시켜 아이오도알킬 카르보네이트를 수득했다(이차단계의 반응).

상기 이차단계의 반응에 사용된 요오드화 나트륨의 양은 클로로알킬 카르보네이트에 대하여 약 1 내지 약 10몰 당량에 해당한다. 이차단계의 반응은 아세톤, 아세토니트릴, DMF, DMSO 보통의 용매 존재하에 진행된다.

상기 반응은 약 실온 내지 약 70℃에서 진행된다. 그 반응시간은 일반적으로 약 15 내지 약 24시간이다. 상기 반응 생성물은 용매추출법, pH 조절법, 증류법, 감압증류법, 용매변형법, 크로마토그래피 등의 공지방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.

화합물(X)는 상기 설명된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 라세믹 혼합물의 형태로 제조된다.

라세믹 혼합물 형태의 화합물(X)를 하기 반응으로 처리하는 경우, 그 산출화합물(Ⅲ)(X는 염소 또는 요오드)도 또한 라세믹 혼합물의 형태로 생성될 수 있다.

하기의 참조실시예와, 실시예, 실험실시예는 본 발명을 상세히 설명하지만 본 발명을 국한시키지는 않는다.

상기 참조실시예와 실시예에서 사용된 부호는 하기와 같다.

s : 단일상태 b : 넓은 상태

d : 이중상태 d. d' : 복-이중상태

t : 삼중상태 q : 사중상태

ABq : AB-패턴 사중상태 m : 다중상태

quin : 오중상태 TMS : 테트라메틸실란

특별한 언급이 없는한, NMR (핵자기공명)스팩트럼은 Varian XL-100A(100MHz, Varian associstes; U. S. A) 스팩트로 메타로 측정한다.

[참조실시예 1-1]

클로로메틸 사이클로헥실 카르보네이트

30ml의 메틸렌클로라이드 중 3.0g의 사이클로헥사놀과 2.4ml의 피리딘의 용액을 -78℃로냉각시키고, 교반하면서 2.4ml의 클로로메틸 클로로포르메이트를 적가한다. 적가 완료이후에 냉욕조를 제거한다. 상기 혼합물은 실온에서 16시간 교반하고 30ml부의 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트 상에서 탈수시킨다. 그 용매를 감압하에 증류시켜 4.5g의 무색오일을 산출한 후 리그로인으로 재결정하여 무색 결정체인 표제화합물(융점 36-37℃)를 산출한다.

IR(액체 필름)cm^-1: 1760, 1450, 1380, 1360, 1250

NMR(CDCI₃)

: 0.7-2.3(10H,m,

), 4.70(1H,m,

), 5.70(2H,s,CICH₂O).

C₈H₁₃O₃CI에 대한 원소분석

계산치(%) : C; 49.37, H; 6.83

분석치(%) : C; 50.04, H; 6.70

[참조실시예 1-2 내지 1-8]

참조실시예 1-1에서와 같은 방법에 의해 수득된 화합물들은 그것의 물리화학적 상수와 함께 표 1에 수록되었다.

[표 1]

[참조실시예 2-1]

1-클로로에틸사이클로헥실 카르보네이트

30ml의 메틸렌 클로라이드중의 1.83g의 사이클로헥산올과 1.45g의 피리딘 용액을 -78℃로 냉각하고 교반과 동시에 2.0ml의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 약 10분에 걸쳐 적가한다. 적가가 끝난후 냉욕조을 제거한다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 30ml부의 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척하여 무수 마그네슘 설페이트상에서 탈수 했다. 그 용매를 감압하에 증류하여 3.31g(수율 88%)의 표제 화합물을 무색오일로서 산출했다.

bp100-113℃/5-6mmHg

IR(액체필름)cm^-1: 1760, 1455, 1390, 1360, 1260

NMR(CDCI₃)

: 1.0-2.3(10H, m,

), 1.83(3H,d,J=6Hz,CH₃), 4.68(1H,m,

), 6.40(1H,q,J=6H,C ICHO-).

C₉H₁₅CIO₃에 대한 원소분석

계산치(%) : C; 52.30, H; 7.32

분석치(%) : C; 52.26, H; 7.32

[참조실시예 2-2에서 2-21]

참조실시예 2-1에서와 같은 방법으로 산출된 화합물을 그것의 물리화학 상수와 함께 표 1에 수록하였다.

[표 2]

[참조실시예 3-1]

1-클로로프로틸 사이클로멘틸 카르보네이트

50ml의 메틸렌 클로라이드중의 1.37g의 사이클로펜탄올과 1.26g의 피리딘 용액을 -78℃로 냉각시키고 10분간 교반하면서 2.50g의 1-클로로프로필 클로로포르메이트를 적가한다. 적가가 끝난후, 냉욕조을 제거한다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 교반한후 100ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세척한다.

상기 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트상에서 탈수시키고 그 용매를 감압하에 증류시켜 3.11g의 표제 화합물을 무색오일로서 산출시킨다.

IR(액체필름)cm^-1: 1760, 1460, 1440, 1375, 1325, 1260

NMR(CDCI₃)

: 1.05(3H,t,J=7Hz), 1.3-2.1(8H,m), 2.09(2H,quin,J=6Hz), 5.18(1H,b), 6.23(1H,t,J=5Hz).

[참조실시예 3-2 내지 3-14]

참조실시예 3-1에서와 같은 방법으로 산출된 화합물을 그것의 물리화학 상수와 함께 하기 표 3에 수록하였다.

[표 3]

[참조실시예 4-1]

1-클로로-2-메틸프로필 클로로포르메이트

50ml의 카본 테트라클로라이드중의 18.0g의 이소부틸 알데히드, 1.98g의 피리딘 용액을 0℃까지 냉각시키고 30g의 포스겐을 주입시킨다.

상기 혼합물을 34 내지 40℃까지 가열하고 동일온도로 1시간 유지시킨다.질소기체를 그 혼합물로 통과하도록 함으로써 초과량의 포스겐을 제거한다. 여과후, 그 용매를 감압 증류시킨다. 잔류물을 감압하에 증류시키고 산출된 분획을 57-59℃/36mmHg로 냉각하여 8.9g의 표제화합물을 산출한다(수율 : 52%)

IR(액체필름)cm^-1: 1780, 1470, 1395, 1375, 1355, 1140

NMR(CDCI_3,60MHz)

: 1.09(6H,d,J=7Hz), 1.7-2.7(1H,m), 6.19(1H,d,J=5Hz)

[참조실시예 4-2]

1-클로로프로필 클로로포르메이트

IR(액체필름)cm^-1: 1780, 1465, 1390, 1140, 1090, 1040

NMR(CDCI_3,60MHz)

: 1.08(3H,t,J=7Hz), 2.11(2H,quin,J=6Hz), 6.28(1H,t,J=5Hz)

[참조실시예 4-3]

1-클로로부틸 클로로포르메이트

IR(액체필름)cm^-1: 1780, 1690, 1470, 1350, 1140, 1100

NMR(CDCI_3,60MHz)

: 0.97(3H,t,J=7Hz), 1.1-2.7(4H,m), 6.28(1H,t,J=5Hz)

[실시예 1-1]

가)아이오도메틸 사이클로헥실 카르보네이트의 제조

15ml의 아세톤중 0.78g의 클로로메틸 사이클로헥실 카르보네이트와 1.0g의 요오드와 나트륨 용액을 실온에서 16시간 교반한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 추출하고 그 용매를 감압하에 증류하여 연황색 오일의 표제 화합물을 산출한다.

NMR(CDCI₃)

: 0.7-2.3(10H,m,

), 4.70(1H,m,

), 5.95(2H,s,ICH₂O)

나) 사이클로헥실옥시 카르보닐옥시메틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]1/2메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조

냉각 및 교반을 하면서 5ml의 디메틸포르아미드 용매중의상기 방법 가)에서 수득한 아이오도메틸 시클로헥실 카르보네이트 용액을 15ml의 디메틸포름아미드중의 1.8g의 포타슘7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸-아미노에틸-1H-테트라졸-5-일티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 용액에 한꺼번에 첨가했다. 상기 혼합물을 5분간 더욱 교반하고, 150ml의 에틸 아세테이트와 150ml의 냉각된 20% 염화나트륨 수용액 혼합물에 붓는다. 그 유기상을 분리하고 150ml의 염화나트륨 수용액으로 세척하고 40ml의 1N 염산으로 추출했다. 상기 추출물을 MCI

gel CHP 20P(75-150μ,Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, 일본)상의 컬럼 크로마토그래피에 가하고, 0.01N의 염산 또는 20%의 아세토니트릴-0.01N염산으로 용출시킨다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시키고 냉동 건조시켜 0.70g의 표제화합물을 무색분말로서 산출한다

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1680, 1630, 1560, 1530

NMR(DMSO-d₆)

: 1.0-2.0(10H,m,

), 2.84(6H,s,N(CH₃)₂), 3.64(2H,s,CH₂CO), 3.65(2H,t,J=6Hz, C-CH₂N), 3.72 3.92(2H,ABq,J=18Hz-H₂), 4.264.50(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 4.4-4.8(1H,m,

), 4.79(2H,t,J=6Hz,C-CH₂N), 5.15(1H,d,J=5Hz,6-H), 5.71(1H,d,d,J=5 8Hz,7-H), 5.76 5.90(2H,ABq,J=6Hz,OCH₂O), 6.65(1H,s,티아졸 5-H), 9.24(1H,d,J=8Hz,CONH), 9.3(b), 11.4(b).

C₂₆H₃₅N₉S₇O₃·2HCI· 2.5H₂O에 대한 원소분석

계산치(%) : C; 39.05, H; 5.29, N; 15.76

분석치(%) : C; 39.02, H; 5.06. N; 16.00

[실시예 1-2 내지 1-8]

실시예 1-1에서와 같은 방법으로 산출된 화합물을 그것의 물리화학 상수와 함께 표 4에 수록하였다.

[표 4]

[실시예 2-1]

방법(1)

(가) 1-아이오도에틸 사이클로헥실 카르보네이트의 제조

50ml의 아세토니트릴 용매중 1.65g의 1-클로로에틸 사이클로헥실 카르보네이트와 5.0g의 요오드화 나트륨 용액을 70℃에서 45분간 교반시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 추출하고 추출물을 수거하여 감압하에 용매를 증발시킴으로써 표제 화합물을 연황색으로 산출한다.

NMR(CD₃CN,TMS) : 0.7-2.3(10H,m,

), 2.18(3H,d,J=6Hz, -CH₃), 4.1-4.9(1H,m,

), 6.67(1H,q,J=6Hz,ICHO)

나) 1-사이클로헥실옥시 카르보닐옥시메틸)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조

30ml 디메틸포름아미드에 3.6g의 포타슘 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]-메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트를 용해시키고 냉각과 교반을 실시하면서 5ml의 디메틸포름아미드중의 상기(가)에서 수득한 1-아이오도 에틸사이클로 헥실카르보네이트 용액을 한꺼번에 첨가한다. 그 혼합물을 5분간 더 교반한 후, 150ml의 20% 염화나트륨 냉각 수용액과 150ml의 에틸아세테이트의 혼합물에 붓는다. 그 유기상을 분리하고 150ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고 40ml의 1N 염산으로 추출했다. 상기 추출물을 Diaion MCI

Gel CHP 20P상의 컬럼 크로마토그래프(75-150μ, Mitsubishi Chemical Insustries, Ltd, 일본)에 가하고, 0.01N의 염산 또는 20%의 아세토니트릴-0.01N염산으로 용출시킨다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 수거하여 감압하에 농축시키고 냉동 건조시켜 0.96g의 표제화합물을 무색분말로서 산출한다

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1750, 1680, 1620, 1540

NMR(DMSO-d₆)

: 1.0-2.2(10H,m,

), 1.52, 1.55(3H,d,J=6Hz, O-

-), 2.86(6H,s,N(CH₃)₂), 3.66(2H,s,CH₂CO), 3.66(2H,t,J=6Hz, C-CH₂N), 3.73 3.96(2H,ABq,J=18Hz,2-H₂), 4.29 4.56, 4.34(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 4.2-4.9(1H,m,

),4.82(2H,t,J=6Hz,C-CH₂N), 5.14, 5.18(1H, 각각 d,J=5Hz,6-H), 5.70, 5.75(1H,각각 d,d,J=5,8Hz, 7-H), 6.68(1H,s,티아졸 5-H), 6.81, 6.89(1H,각각 q, J=6Hz, OC HO), 9.27, 9.31(1H,각각 d,J=8Hz,CONH), 9.4(b), 11.6(b).

C₂₇H₃₇N₉S₇O₃·2HCI· 2H₂O에 대한 원소분석

계산치(%) : C; 40.30, H; 5.39, N; 15.66

분석치(%) : C; 40.31, H; 5.32. N; 15.82

방법(2)

150ml의 아세토니트릴중의 12.5g의 1-클로로에틸 사이클로헥실 카르보네이트와 36g의 요오드화나트륨 용액을 60℃에서 70분간 교반하고 냉각과 동시에 200ml의 에테르와 200ml의 포화 염화나트륨 수용액을 상기 용액에 가한다. 에테르층을 분취하고 200ml의 포화염화나트륨 수용액, 50ml의 5% 소듐 티오설페이트 및 200ml의 포화염화나트륨 수용액의 순서로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트상에서 탈수시킨다. 그 용매를 감압하에 증류시켜 1-아이오도-에틸 사이클로헥실 카르보네이트를 무색 오일로 산출한다. 상기 생성물에 30ml의 디메틸 아세트아미드를 가하여 용액을 제조한다.

또한, 15g의 포타슘 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸)-아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트를 150ml의 디메틸아세트아미드에 용해시키고, 냉각하면서(내부온도 5℃), 상기 제조된 디메틸아세트아미드중의 1-아이오도에틸 사이클로헥실 카르보네이트의 용액을 한꺼번에 가하고, 5분간 격렬하게 교반시킨다. 그 후, 100ml의 2N 염산-에테르 용액을 빠르게 첨가하고 5분간 교반한 후 300ml의 에테르를 첨가하여 점착성 물질을 산출했다. 상층을 분리하여 300ml의 에테르를 첨착성 물질에 가한 후 교반하고 다시 상층을 분리 제거한다(2회 반복). 상기 점착성물질을 200ml의 1N 염산에 용해하고 200ml부의 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 수층을 Diaion MCI

GEl CHP 20P상의 컬럼 크로마토그래프(75-150μ,Mitsubishi Chemical Insustries, Ltd, 일본)에 적용시키고 5% 아세토니트릴 -0.01N의 염산과 30%의 아세토니트릴-0.01N염산으로 차례대로 용출시킨다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축, 냉동 건조하여 8.0g의 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트디하이드로클로라이드를 무색 분말로 산출한다.

C₂₇H₃₇N₉S₇O₃·2HCI·4H₂O에 대한 원소분석

계산치(%) : C; 38.57, H; 5.63, N; 14.99

분석치(%) : C; 38.35, H; 5.33. N; 14.95

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1750, 1680, 1620, 1540

NMR(바리안 EM-390(90MHz), DMSO-d₆)

: 1.0-2.0(10H,m,

), 1.52, 1.55(3H,each,d,J=6Hz, O-

-O), 2.85(6H,s,N(CH₃)₂), 3.66(2H,s,CH₂CO), 3.66(2H,t,J=6Hz, C-CH₂N), 3.71 3.94(2H,ABq,J=18Hz,2-H₂), 4.26 4.56, 4.34(2H,ABq,b,s,3-CH₂), 4.2-4.9(1H,m,

), 4.82(2H,t,J=6Hz,C-CH₂N), 5.13, 5.18(1H,각각d,J=5Hz,6-H), 5.70, 5.75(1H,각각 d,d,J=5,8Hz, 7-H), 6.68(1H,s,티아졸 5-H), 6.81, 6.89(1H,각각 q, J=6Hz, -

HO), 9.27, 9.30(1H, d,J=8Hz,CONH), 9.0-10.0(b), 10.5-2.0(b).

[실시예 2-2 내지 2-20]

실시에 2-1의 방법으로 산출된 화합물을 그것의 물리화학 상수와 함께 하기의 표 5에 수록했다.

[표 5]

[실시예3-1]

실시예 2-1에서 산출된 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드, 디하이드레이트(0.5g)을 Diaion MCI

Gel 20P상의 컬럼 크로카토그래프에 가하고 20% 아세토니트릴-0.01N 염산으로 용출한다. 그 용출분획(780-900ml)을 수거하고 냉동 건조하여 190mg의 무색분말을 산출한다. 상기 생성물은 실시예 2-1에서 산출된 화합물의 에스테르 부위중 비대칭 탄소원자에 대한 부분 입체 이성체중 하나이다.

[α] +36.7°(c=0.215,H₂O )

IR(KBr)cm^-1: 1790, 1760, 1695, 1680, 1630, 1540

NMR(DMSO-d₆)

: 0.9-2.1(10H,m,

), 1.55(3H,d,J=6Hz, CH₃), 2.83(6H,s,N(CH₃)₂), 3.62(2H,s,CH₂CON), 3.64(2H,t,J=6Hz, C-CH₂N), 3.69 3.91(2H,ABq,J=18Hz,2-H₂), 4.27 4.53(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 4.0-5.0(1H,m,

),4.78(2H,t,J=6Hz,C-CH₂N), 5.12(1H,d,J=5Hz,6-H), 5.71(1H,d,d,J=5 8Hz, 7-H), 6.65(1H,s,티아졸 5-H), 6.90(1H,q, J=6Hz, -O

O), 9.29(1H, d,J=8Hz,CONH), 9.3(b), 11.5(b).

C₂₇H₃₇N₉S₇O₃·2HCI·3H₂O에 대한 원소분석

계산치(%) : C; 39.41, H; 5.51, N; 15.32

분석치(%) : C; 39.49, H; 5.60. N; 15.23

[실시예 3-2]

실시예 3-1에서 상기 컬럼 크로마그래프에 의해 산출된 1000-1160ml 용출 분획을 냉동 건조하여 70mg의 무색분말을 산출한다. 그 생성물은 실시예 3-1 생성물의 부분 입체 이성체이다.

α] +62.9(c=0.24,H₂O )

IR(KBr)cm^-1: 1780,1760,1680,1625,1540

NMR(DMSO-d₆)

: 0.9-2.1(10H,m,

), 1.51(3H,d,J=6Hz, CH₃), 2.82(6H,s,N(CH₃)₂), 3.63(2H,s,CH₂CO), 3.64(2H,t,J=6Hz, C-CH₂N), 3.72 3.92(2H,ABq,J=18Hz,2-H₂), 4.30(2H,b,s,3-CH₂), 4.2-5.0(1H,m,

), 4.78(2H,t,J=6Hz,C-CH₂N), 5.16(1H,d,J=5Hz,6-H), 5.76(1H,d,d,J=5 8Hz, 7-H), 6.66(1H,s,티아졸 5-H), 6.80(1H,q, J=6Hz, -O-

-O), 9.22(1H, d,J=8Hz,CONH), 9.3(b),

C₂₇H₃₇N₉S₇O₃·2HCI·3H₂O에 대한 원소분석

계산치(%) : C : 39.41, H : 5.51, N : 15.32

분석치(%) : C : 39.42, H : 5.60. N : 15.09

[실시예 4-1]

(가) 1-아이오도에틸 3,3,5-트리메틸사이클로헥실 카르보네이트의 제조

아세토니트릴(250ml)를 50℃까지 가온시켜 38g의 요오드화 나트룸을 가하고 용해시키며 14g의 1-클로로에틸 3,3,5-트리메탈사이클로헥실카르보네이트를 가한다. 상기 혼합물을 2시간 교반하고 250ml 냉수에 붓고 200ml부의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 상기 추출물을 수거, 150ml의 5% 수성 소듐 티오설페이트, 300ml의 물, 300ml포화 염화 나트륨 수용액(2회)로 차례로 세척하고무수소듐 설페이트상에서 탈수시킨다.

NMR(CDCI₃) : 2.25(3H,d,J=6Hz, I-

-O )

(나) 1-(3,3,5-트리메틸사이클로헥실실옥시카르보닐옥시)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트의 제조

80ml의 디메틸아세트아미드에 5.6g의 포타슘 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트에 용해하고 그 용액을 -5℃까지 냉각한다.

교반하면서, 상기 (가)에서 산출된 1-아이오도에틸 3,3,5-트리메틸-사이클로헥실 카르보네이트를 상기 용액에 한꺼번에 가한다. 그 혼합물을 5분간 교반하고 300ml의 에틸 아세테이트와 200ml의 냉수 혼합물에 붓는다. 그 유기층을 취하고 수층을 200ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 상기 유기층을 수거하여 150ml부의 냉수(3회),150ml부의 포화 염화나트륨 수용액(3회)의 순서로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트상에서 탈수시킨다. 그 용매를 감압하에 증류하고 이소프로필 에테르를 잔류물에 가한다. 산출된 백색분말을 여거하고 이소프로필 에테르로 세척, 건조시켜 표제화합물을 산출한다.

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380

NMR(바리안 EM-390(90MHz), CDCI₃)

: 0.55-2.3(16H, m), 1.56, 1 .60(3H,각각d,J=6Hz), 2.26(6H,s), 2.76(2H,t,J=6H), 3.5(2H,s), 3.70(2H,m), 4.13-4.53(3H,m), 4.94, 4.96(1H,각각 d,J=4.5Hz), 5.33(2H,b,s), 5.86(1H,m), 6.26(1H,s), 6.95(1H,m), 7.98, 8.05(1H,각각 d, J=9Hz)

C₃₀H₄₃N₉O₇S₃에 대한 원소분석

계산치(%) : C; 48.83, H; 5.87, N; 17.08

설측치(%) : C; 48.71, H; 5.85. N; 17.05

[실시예 5-1]

(가) 1-아이오도프로필 사이클로펜틸 카르보네이트의 제조

40ml 아세토니트릴 용매중의 3.11g의 1-클로로프로필 사이클로펜틸 카르보네이트와 6g의 요오드화 나트륨 용액을 60℃에서 60분간 교반한 후 감압하에 농축시킨다. 그 잔류물을 100ml 에테르와 100ml물로 분할한다. 그 에테르층을 분리하고 50ml의 5% 소듐 티오설페이트와 100ml의 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수마그네슘 설페이트상에서 탈수시킨다. 그 용매를 감압하에 증류시켜 오일물질인 표제 화합물을 산출한다.

(나) 1-(사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트디하이드로클로라이드이 제조.

냉각과 교반하면서, 10ml의 디메틸포름아미드 용매중에서 상기 (가)에서 산출된 1-아이오도프로필 사이클로펜틸 카르보네이트 용액을 8ml디메틸 아미드중의 1.2g 포타슘 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 용액에 한꺼번에 가한다. 상기 혼합물을 5분간 격렬하게 교반시킨다. 20ml의 2N 하이드로겐클로라이드-에테르 용액을 그 혼합물에 가한다.

5분간 교반한 후, 150ml의 에테르를 그 혼합물에 가하고 상층을 분리 제거시킨다.(2회 실시). 산출된 점착성 물질을 20ml의 0.1N 염산에 용해한 후, 그 용액을 Diaion MCI

Gel CHP 20P(150-300μ,미츠비시 케미칼 인더스트리즈, 리미티, 일본)의 컬럼 크로마토그래프에 가하고 10% 아크릴로니트릴/0.01N의 염산과 40% 아크릴로니트릴/0.01N 염산의 순서로 용출시킨다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축, 냉동 건조하여 0.2g의 표제 화합물을 무색분말로서 산출한다.

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1760, 1680, 1620, 1530, 1380, 1320

NMR(DMSO-d₆)

: 0.94(3H,t,J=7Hz), 1.1-2.1(10H,m), 2.84(6H,s), 3.65(2H,s) 3.65(2H,t,J=6Hz), 3.73 3.92(2H,ABq,J=18Hz), 4.26 4.52, 4.33(2H,각각 ABq b,s,J=13Hz), 4.80(2H,t,J=6Hz), 5.02(1H,b), 5.14, 5.17(1H,각각 d,J=5Hz), 5.02(1H,b), 5.14, 5.17(1H,각각 d,J=5Hz), 5.71, 5.76(1H,각각 d,d, J=5 8Hz), 6.66(1H,s), 6.69, 6.76(1H,각각 t,J=5Hz), 9.24, 9.28(1H,각각 d,J=8Hz)

C₂₇H₃₇N₉O₇S₃·2HCI·2.5H₂O에 대한 원소분석

계산치(%) : C; 39.85, H; 5.45, N; 15.49

설측치(%) : C; 39.68, H; 5.35. N; 15.55

[실시예 5-2 내지 5-14]

실시예 5-1에서 산출된 화합물을 그것의 물리학적 상수와 함께 하기 표 6에 수록한다.

[표 6]

[실시예 6]

(가) 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7β-아미노-3-[[[1-(2-디메틸 아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조

8.44g의 7β-아미노-3-[[[1-(2-디메틸 아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실산 디하이드로클로라이드를 포함하는 디메틸 포름아미드 용액 120ml에 3.34g의 초산 칼륨을 가하고 이용액을 0℃로 냉각시킨다. 교반하면서 10.0g의 1-아이오도에틸 사이클로헥실 카르보네이트를 상기 용액에 가하고 0℃에서 5분간 다시 교반한다. 그 반응 혼합물을 120ml의 메틸렌 클로라이드와 120ml의 0.1N-염산 혼합물에 붓는다. 수층을 분리하여 중탄산 나트륨 포화 수용액을 이용하여 pH 6.0를 조절하고 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 물을 메틸렌 클로라이드 용액에 가하고 그 수용성 용액을 4N-HCI로 pH 2.0이 되게 조절한다. 상기 수층을 분리하고 남은 메틸렌 클로라이드를 감압하에 제거한다. 수성 용액을 냉동건조하여 5.44g의 표제 화합물을 산출한다.

IR(뉴졸)cm^-1: 1780, 1750, 1670

(나) 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조

30ml물과 30ml 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 상기 (가)에서 산출된1.8g의 화합물을 가하고, 교반하면서 0.55g의 중탄산 나트륨을 가한다. 유기층을 분리하고 무수 염화칼슘 상에서 탈수시킨다. 건조제를 여과로 제거한 후, 그 여과물을 0.60g의 (2-아미노티아졸-4-일)아세트산 하이드로클로라이드, 0.62g의 디사이클로헥실카르보디이미드를 함유하는 20ml의 디메틸포름아미드 용액에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 150ml의 에틸 아세테이트와 100ml의 냉수를 상기 여과물에 가한다. 그 유기층을 분리하고 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하며 무수마그네슘 설페이트상에서 탈수시킨다. 여과하여 건조제를 제거한후, 그 여과물을 감압하에 10ml로 농축시킨다. 잔류 용액에 무수 에테르성 하이드로겐 클로라이드 용액을 가하고 형성한 침전물을 여과로 수거하여 0.26g의 백색분말을 산출한다.

상기 생성물은 실시예 2-1의 방법(1)에 의해 산출된 생성물과 동일한 NMR과 IR과 스팩트럼을 나타낸다.

[실시예 7]

1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 다하이드로클로라이드의 제조

15ml의 물과 15ml의 메틸클로라이드의 혼합물에 1.2g의 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7β-아미노-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]세프-3-엠-4-카르복실레이트 다하이드로클로라이드를 가한다. 상기 용액을 0.30g의 중탄산 나트륨과 함께 교반한다. 유기층을 분리하여 무수 칼슘 클로라이드 상에서 탈수시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 그 잔사를 15ml의 메틸렌 클로라이드에 용해하고 -25℃까지 냉각시킨다. 상기 용액에 2.0ml의 메틸렌 클로라이드에 용해하고 -25℃까지 냉각시킨다. 상기 용액에 2.0ml의 메틸렌 클로라이드중의 0.5g의 4-클로로아세토아세틸 클로라이드를 가한다. 상기 혼합물을 -20℃ 내지 -15℃에서 20분간 교반하고 0.76g의 티오우레아와 5ml의 디메틸아세트아미드를 가한다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 물을 상기 반응 혼합물에 가하고 수층을 물과 혼합하고 2N-HCI을 사용하여 pH 1.5로 조절한다.

그후 수성 용액을 Diaion CHP -20P(75-150μ, 미츠비시 케미칼 인더스트리즈, 리미티드, 일본)상의 컬럼 크로마토그래프에 가하고 120ml의 0.01N-HCI과 20% 아세토니트릴-0.01N-HCI로 용출시킨다.

용출물을 냉동 건조하여 0.37g의 백색분말을 산출시킨다. 상기 생성물은 실시예 2-1의 방법(1)에 의한 생성물과 동링한 NMR과 IR스팩트럼을 보인다.

[실시예 8]

(가) 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아세토아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트의 제조

30ml의 N,N-디메틸포름아미드에 4.76g의 소듐7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아세토아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트를 용해시켜 그 용액을 -5℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 그 용액에 5.0g의 1-아이오도에틸 사이클로 헥실 카르보네이트를 적가하고 5분간 다시 교반한다. 그 반응 혼합물을 300ml의 에틸 아세테이트와 200ml의 냉수 혼합물에 붓고 유기층을 분리시킨다. 수층을 200ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 수거하여 150ml의 부의 냉수(3회), 염화나트륨 포화수용액(3회)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트상에서 탈수시킨다. 상기 용액을 감압하에 증류하고 이소프로필 에테르를 잔류물에 가한다. 생성된 백색 분말을 여거하고 이소프로필 에테르로 세척 및 건조하여 3.3g의 표제 화합물을 산출한다.

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1750, 1680

NMR(DMSO-d₆90MHz)

: 1.52, 1.55(3H,각각 d,J=6Hz), 1.0-2.2(10H, m), 2.10(3H,s), 3.50(2H,b,s) 3.60 and 3.85(2H,ABq,J=18Hz), 4.03 과 4.20(2H,ABq J=13Hz), 5.01(1H,d,J=5Hz), 5.6-5.8(1H,m), 6.25(1H,s), 6.6-7.2(3H,m), 8.89(1H,d,J=8Hz)

(나) 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7β[2-(2-아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드의 제조

(가)에서 산출된 2.3g의 화합물을 포함하는 30ml의 아세톤 용액에 0.8g의 중탄산나트륨과 0.9g의 1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메프캅토-1H-테트라졸을 포함하는 수용액 10ml를 가한다. 상기 혼합물을 40℃로 1시간동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 150ml의 에틸아세테이트와 50ml의 냉수 혼합물에 붓고 그 유기층을 분리하여, 냉수와염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 이것을 무수 마그네슘 설페이트상에서 탈수시킨후 그 용매를 감압하에 증류시킨다. 그 잔류물을 20ml의 0.1N-HCI에 용해시켜 Diaion CHP-20P와 컬럼 크로마토그래프(75-150μ, 미츠비시 케미칼 인더스트리즈, 리미티드, 일본)에 가하고, 0.01N 염산으로 용출 후, 20% 아세토니트릴-0.01N염산으로 용출시킨다. 그 용출물을 냉동 건조하여 0.04g의 표제화합물을 백색 분말로 산출시킨다. 이 생성물은 실시예 2-1의 방법 A에 따라 얻어진 생성물과 동일한 NMR과 IR스팩트럼을 나타낸다.

[재형 실시예 1]

실시예 2-1에서 산출된 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7β[2-(2-아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드(382.8g;비에스테르 (즉, 화합물(II)인 경우, 250g을 70.5g의 하이드록시프로필 셀룰로오즈와 70.5g의 카르복시메틸셀룰로오즈와 균일하게 혼합하고 그 혼합물을 통상 방법으로 캡슐에 261.9mg부(비에스테르일 때, 125mg)으로 분배시킨다.

[제형 실시예 2]

실시예 2-1에서 산출된 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 7β[2-(2-아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드(383.8g;비에스테르 (즉, 화합물(II)일 때 250g를 70g의 녹말과 6g의 하이드록시프로필셀룰로오즈와 균일하게 혼합하여 그 혼합물을 통상 방법에 의해 정제하여 229.4mg(비에스테르일때 125mg)의 정제를 얻는다.

[실험 실시예]

실시예. 1-1, 1-5, 1-6, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 5-2, 5-7의 화합물과 대조 화합물로서 화합물(II)의 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 에스테르 즉 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 7β[2-(2-아미노티아졸-4-일]아세트아미도]-3-[[[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 (이후 화합물 A로 언급)를 쥐에 경구투여하며, 한마리당 각 화합물의 투여량은 100mg/kg(비에스테르형태 즉 화합물(II)으로)으로 한다. 투여한지 0.25, 0.5, 1.0과 2.0시간에 쥐의 혈장중의 화합물(II)의 농도를 실험 유기체로서 프로테우스 미라비리스(Proteus Mirabilis) Eb 313을 사용한 컵 방법(Cup method)에 의해 측정하고 0 내지 2시간까지의 혈장 농도-시간 곡선(AUC)부분을 계산한다.

[대조실험]

화합물(II)를 피하투여하고 AUC를 상기에서 설명한 방법으로 계산한다.

하기식으로 정의된 생물적 유효도를 표 7에 나타난다.

생물적 유효도(%)+

×100

[표 7]

* 4마리쥐의 평균

Claims

하기 일반식(II)의 화합물 또는 그것의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 방법;

상기식에서 R₁은 수소원자 또는 저급알킬기, R₂는 C_3-12의 비치환 또는 저급알킬-치환된 지방족 고리 알킬기이거나 C_3-6의 지방족고리 알킬-치환된 저급 알킬기이다.
하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그것의 염을 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 또는 그것의 반응성 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(I) 화합물 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 방법

상기식에서 R₁은 수소원자 또는 저급알킬기, R₂는 C_3-12의 비치환 또는 저급알킬-치환된 지방족 고리 알킬기이거나 C_3-6의 지방족고리 알킬-치환된 저급 알킬기이다.
하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그것의 염을 티오우레아 또는 그것의 염과 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(I)화합물 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 방법;

상기식에서 R₁은 수소원자 또는 저급알킬기, R₂는 C_3-12의 비치환 또는 저급알킬-치환된 지방족 고리 알킬기이거나 C_3-6의 지방족고리 알킬-치환된 저급 알킬기이고, Y는 할로겐이다.
하기 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 그것의 염을 1-(2-디메틸 아미노에틸)-5-메르캅토-1H-테트라졸과 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 수소원자 또는 저급알킬기, R₂는 C_3-12의 비치환 또는 저급알킬-치환된 지방족 고리 알킬기이거나 C_3-6의 지방족고리 알킬-치환된 저급 알킬기이고, W는 아세톡시, 아세토, 아세톡시, 할로겐 또는 카르바모일옥시이다.