KR790000945B1 - 우레이도 치환 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

우레이도 치환 세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규 우레이도 치환 세팔로스포린으로 매우 강력한 광범위 항생물질로서, 특히 그람 음성균으로 인한 감염의 치료에 유용한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

측쇄 7-아실아미도의 α위치에 우레이도나 치환된 우레이도 치환체를 갖는 세팔로스포린계 항생물질을 설명된 바 있다. 1972년 6월 27일에 공개된 미국특허 제3,673,183호에는 α-우레이도 세팔로스포라닌산이 설명되어 있으며, 미국특허 제3,708,479호에는 α-우레이도 사이클로헥사디에닐아세토아미도 세팔로스포린류의 아실옥시메틸 에스테르류가, 미국특허 제3,697,507호에는 α-아미노벤젠페니실린의 아실옥시메틸 에스테르류가 설명되어 있다. α-(3-이미도일 우레이도) 아릴아세트아미도 측쇄를 가지고 있는 페니실린 및 세팔로스포린류는 각각 미국특허 주 3,634,405호 및 제3,646,024호에 기술되어 있다. 또한 측쇄 6-아릴아세트아미도의 α-우레이도군의 맨끝의 질소에 달려는 아실군이 여러가지 종류인 α-3-아실우레이도 벤질페니실린류도 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 세팔로스포린 디하이드로 치아진 환의 3-위치를 헤테로사이클릭치오메틸 군중의 하나로 치환시키는데 있어서, 기존 방법에 의한 화합물과는 구조적으로 다르다. 더군다나 본 발명의 세팔로스포린계 항생물질은 그람 양성군 뿐만 아니라 기존의 항생물질에 듣지 않던 그람 음성균에 대해서도 강력한 작용을 나타낸다.

본 발명은 구조식(I)의 신규 우레이도 치환 세팔로스포린 항생물질 및 R₃가 수소일때 그들의 약학적으로 가능한 비독성 염류의 제조방법에 관한 것이다.

여기서 R은 다음 구조식의 3-치환-우레이도로서

여기서 R"는 수소나 탄소수 1-3의 알킬, 알릴, 프로파르길, 탄소수 3-6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질 혹은 후르후릴이고

R'는 수소나 메틸이다.

R₁은 페닐이나 하이드록시페닐, 할로페닐, 수산기 치환 할로페닐이나,

R'과 R"가 메틸기이고 R₁이 페닐이며 R₂가 아세톡시기가 아닌 조건하에, Z는 탄수소 1-4의 저급알킬이다.

R₃는 수소나 인다닐, 프탈리딜, 구조식

의 아실옥시메틸로서 여기서 Y는 탄소수 1-4의 알킬이나 페닐이다.

본 화합물은 다음 구조식(II)의 화합물을 다음 구조식

의 화합물과 반응시키고

여기서 A는

이다.

얻어진 R₃가 수소인 화합물을 R₃가 수소가 아닌 그 상응하는 에스테르로 전환시켜 제조한다.

상기의 정의에서 사이클릭 우레이도군으로서는 다음 구조식의 5각의 이미다졸리딘-2-온-1-일 및 6각의 헥사하이드로피리미딘-2-온-1-일이 있다.

여기서 Y는 H-나 CH₃SO₂-, CH₃C(O)-이다. "할로겐"은 불소나 염소, 브롬, 좋기로는 염소를 의미한다.

치환된 페닐군, 즉 (R₁)하이드록시페닐, 할로페닐, 수산기치환할로페닐로는 4-클로로페닐, 4-브르모페닐, 3-훌루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디하이드록시페닐, 2-하이드록시페닐, 4-하이드록시-3,5-디클로로페닐, 4-하이드록시-3,5-디브로모페닐이 있다.

Z의 "탄소수 1-4의 저급"알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 탄소수 1-4의 기타의 측직쇄 탄화수소이다.

탄소수 3-6의 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 의미한다.

R₃가 수소인 구조식(I)의 세팔로스포린계 항생물질은 구조식(II)의 7-(D-α-아미노-α-아릴아세트아미도)-3-세펨-4-카복실산을 아실화하여 제조한다.

R이 1,3-치환 우레이도이고 R"이 수소가 아닌 군 구조식(I)의 화합물은

구조식(II)의 세팔로스포린을 다음 구조식의 그 상응하는 카바모일클로라이드로 아실화시켜 제조한다.

R이 3-치환 우레이도인 구조식(I)의 화합물은

구조식(II)의 화합물을 다음 구조식의 P-니트로페닐 카바메이트로 아실화시켜 제조한다.

R₁이 페닐이나 치환된 페닐, 치에닐이고 R₂가 1-저급알킬-1H-테트라졸-5-일이거나 5-저급알킬-1,3,4-치아디아졸-2-일인 출발물질 구조식(II)의 화합물은 미국특허 제3,641,021호에 리안이 설명하였다. R₁이 후릴인 구조식(II)의 화합물은 다음 구조식의 7-아미노 핵 화합물을 α-(t-부틸옥시카바미도)-후란초산 및 이소부틸 클로포르메이트의 무수물로 아실화하여 제조한다. t-부틸옥시카보닐의 아실화후에 보호단을 냉각하 3불화초산으로나 혹은 미국특허 제3,769,281호에 Chauveette가 설명한 아세토니트릴 중에서 P-톨루엔설폰산 등으로 제거한다.

R₂가 아세톡시인 구조식(II)의 화합물은 7-아미노세팔로스포라닌산을 페닐이나 치에닐, 후릴클라이신으로 아실화하여 제조한다. R₁이 페닐이고 R₂가 아세톡시인 구조식(II)의 화합물이 바로 그 유명한 항생물질인 세팔로글라이신이다.

구조식(II)의 화합물을 다음 구조식의 1,3-치환-우레이도카바모일 클로라이드나 사이클릭 우레이도 카바모일 클로라이드로 아실화시키는 것은 측쇄 7-위치의 α-아미노기를 아실화시키는 것이다. 아실화는 -5℃ 내지 20℃ 좋기로는 0-5℃에서 할로겐화 수소 존재하에 불활성 용매중에서 수행한다.

용매로서는 아세토니트릴, 테트라하이드로후란, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드가 있다. 출발물질은 용매에 불용성이거나 난용성이라면, 카바모일 클로라이드를 가하기 전에 비스-(트리메틸실릴)아세트아마이드(BSA)를 가하여 용해시킬 수 있다. 사용할 수 있는 할로겐화 수소에는 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 3급아민과 프로필레옥사이드나 브틸렌옥사이드 같은 알킬렌옥사이드류가 있다.

다음 구조식의 카바모일 클로라이드류는 1,3-치환 우레아를 디클로에탄이나 디클로로메탄, 테트라하이드로후란과 같은 무수, 불활성 용매중에서 포스겐과 반응시켜 제조한다.

반응은 0-5℃의 냉각하에서 수행하는 것이 좋다.

대칭성 1,3-디메틸우레아는 우레아의 질소가 동가이기 때문에,

N-메틸아미노카보닐-N-메틸카바모일 클로라이드의 오직 하나의 카바모일 클로라이드밖에 제공할 수 없다.

R"가 메틸이 아닌 비대칭성 우레아류는 포스겐과 반응하여 카바모일 클로라이드 2가지를 형성하는데, 바람직한 N-메틸카바모일 클로라이드를

바람직하지 못한 이성체와 극성, 비극성 유기용매의 혼합물로 분할 결정화하여 분리한다. 예를 들면 디에틸에테르와 석유에테르, 아세톤이나 초산에틸을 헥산이나 석유에테르와 섞은 용매를 사용한다.

R"가 에틸, H₂C=CH-CH₂-(알릴), HC=C-CH₂-(프로파르길), 페닐, 벤질, 2-후르후릴, 사이클로프로필 및 사이클로헥실인 N-치환-아미노카보닐-N-메틸-카바모일 클로라이드는 상기의 구조식으로 표시한다.

구조식(I)의 세팔로스포린류의 제조에 사용되는 사이클릭 우레이도 카바모일 클로라이드류는 이미다졸리딘 -2-온-1-일카보닐클로라이드, 3-(메틸설포닐)-이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐클로라이드, 헥사하이드로피리미딘-2-온-1-일카보닐클로라이드, 3-(아세틸)헥사하이드로피리미딘-2-온-1-일카보닐클로라이드가 있다.

R₃가 수소이고 R'가 CH₃인 구조식(I) 화합물은 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산의 제조방법에 따라 제조한다. 과잉의 프로필렌 옥사이드를 함유하는 아세토니트릴중에 7-(D-α-아미노-α-페닐아세토아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 현탁시키고 약간 과량의 비스-(투라매틸실릴) 아세트아마이드를 교반하면서 가하여 용액으로 한다. 이 용액을 약 5℃로 냉각시키고 동당량의 N-메틸아미노카보닐-N-메틸카바모일클로라이드를 교반하면서 적가시킨 다음 냉각하 2-4시간동안 교반후 실온으로 덥혀지도록 방치한다. 산물은 초산에틸과 같은 유기용매로 추출하여 분리한다. 반응 혼합물을 초산에틸과 물의 혼합물에 붓고 수층을 분리하여 산처리하고 산물을 초산에틸로 추출한다.

R'가 수소인 구조식(I)의 화합물은 출발물질인 α-아미노 세팔로스포린(II)를 다음 구조식의 P-니트로페닐 카바메이트

로 아실화시켜 제조한다. 이들의 에스테르류는 우레아나 모노-치환 우레아(R"-NH-(CO)-NH₂)를 THF와 같은 불활성 용매중에서 P-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 제조한다. 예를 들면, THF 중에서 약 0℃로 메틸우레아를 P-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 P-니트로페닐 N-(메틸카바모일)카바메이트를 제조한다.

상기의 카바모일 클로라이드류의 제조에 있어서의 경우와 마찬가지로 우레아나 모노-치환 우레아를 P니트로페닐 클로로포름메이트를 반응시키면 P-니트로페닐 카바메이트의 2가지 이성체가 생성된다. 원치않는 카바메이트 에스테르는 N₃(비치환)나

우레아의 질소가 아실화되어 생성되는 반면 원하는 카바메이트는 N₁(비치환) 우레아의 질소가 아실화되어 제조된다. 일반적으로 2가지 산물이 동량제조된다.

원하는 P-니트로페닐 N-(치환된 카바모일) 카바메이트류는 비스-(트리메틸실릴) 아세트아마이드(BSA)나 모노-(트리메틸실릴) 아세트아마이드(MSA)와 같은 실릴화제로 처리하면 이소시아네이트가 된다. 그 반응도식은 다음과 같다.

원하는 카바메이트와 함께 얻어진 원치않는 P-니트로페닐카바메이트는 실릴화제로 이소시아네이트가 되지 못한다.

구조식(II)의 α-아미노아릴아세트아미도 세팔로스포린을 아실화하여 R'=H인 구조식(I)의 세팔로스포린을 제조하는데 있어서 상기의 두 카바메이트의 혼합물을 그대로 사용할 수 있다. 불활성 무수 용매중에서 과잉의 BSA나 MSA의 실릴화제 존재하에 아실화를 한다. P-니트로페닐 N-(치환 카바모일)카바메이트는 반응기중에서 이소시아네이트를 형성하고 그것이 화합물(II)의 α-아미노군과 반응하여 산물이 생성된다.

R'=H인 구조식(I)의 화합물을 제조하는데 유용한 P-니트로페닐 카바메이트류로서는 P-니트로페닐 N-(에틸카바모일)카바메이트 및 P-니트로페닐 N-(사이클로프로필 카바모일)카바메이트, P-니트로페닐 N-(페닐카바모일)카바메이트, P-니트로페닐 N-(페닐카바모일)카바메이트, P-니트로페닐 N-(페닐카바모일) 카바메이트, P-니트로페닐 N-(프로파르길카바모일)카바메이트, P-니트로페닐 N-(알릴카바모일)카바메이트, P-니트로페닐 N-(벤질카바모일)카바메이트, P-니트로페닐 N-(카바모일)카바메이트(R"=H)등이 있다.

구조식(II)의 P-아미노아릴아세트아미도세팔로스포린을 P-니트로페닐 카바메이트로 아실화할때 실온(20-25℃)에서 무수아세토니트릴중에서 반응이 잘 수행된다. 무수 조건을 보장하기 위하여 질소나 아르곤의 무수 불활성 기체중에서 반응시키는 것이 좋다. BSA나 MSA와 같은 실릴화제를 과량으로 가하고 이들은 2가지 기능을 한다. 첫째는 α-아미노아릴아세트아미도세팔로스포린을 가용성 실릴유도체(예, 구조식(II)의 실릴에스테르)로 하여 가용화시키고, 둘째는 그 과잉량이 P-니트로페닐 카바메이트와 반응하여 이소시아네이트를 생성시킨다.

아실화 반응은 다음과 같이 수행한다. 무수 아세토니트릴중의 α-아미노아릴아세트아미도-세팔로스포린 현탁액을 과잉량의 BSA로 처리하고 균등용액이 얻어진 후 2가지 P-니트로페닐 카바메이트의 혼합물을 충분량 가하여 적어도 원하는 P-니트로페닐 카바메이트가 화합물(II)와 동당량이 되도록 한다.

반응 혼합물을 실온에서 1-3시간동안 교반하면 산물이 생성된다. 구조식(I)의 세팔로스포린 산물(R'=H, R₃=H)은 물로 희석한후 초산에틸이나 초산아밀, 혹은 기타의 물과 섞이지 않는 유리용매로 추출하여 정제한다. 산성 pH, 좋기로는 약 pH 2.5에서 추출하는 것이 좋고 추출물을 세척하고 건조, 증발시켜 본 발명의 세팔로스포린을 얻는다.

R'=H인 구조식(I)의 세팔로스포린류의 전형적인 제조방법은 7-[α-아미노-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 과잉의 비스-(트리메틸실릴)아세트아마이드 존재하에 무수 아세토니트릴 중에서 P-니트로벤질 N-(메틸카바모일)카바메이트와 반응시켜 정제후 7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일-치오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

상기의 제법에 따라 R이 1,3-치환 우레이도인

구조식(I)의 화합물은 전술한 카바모일 클로라이드와 반응시켜 제조한다. R'가 수소인 구조식(I)의 화합물을 다음 구조식의 P-니트로페닐 N-(치환 카바모일)카바메이트와 반응시켜 제조한다.

R₃가 수소인 구조식(I)의 세팔로스포린류에는 다음과 같은 것이 있다.

R₃가 수소인 구조식(I)의 세팔로스포린은 R₃가

인 아실옥시메틸 에스테르류로 전환시킬 수 있다. 세팔로스포린 카복실산의 리튬이나 나토륨, 칼륨염을 구조식

의 아실옥시메틸 할라이드와 반응시키면 된다. (여기서 X는 염소나 브롬이고 Y'는 전술한 바와 같다) 사용할 수 있는 아실옥시메틸 할라이드류로는 초산클로로메틸, 초산브로모메틸, 프로피온산브로모메틸, 피발론산클로로메틸, 벤조일옥시메틸 클로라이드 등이 있다.

구조식(I)의 아실옥시메틸 에스테르류는 모(母)산의 알카리금속염을 약간 과량의 브로모 혹은 클로로메틸 에스테르, 예를 들면 초산 브로모메틸과 불활성 용매중에서 실온내지 40-45℃의 약간 높은 온도에서 반응시켜 제조한다. 용매로서는 아세톤, 테트라하이드로후란, 디옥산, 디메틸포름아마이드, 메틸렌클로라이드 등을 사용할 수 있다.

R₃가 다음 구조식인 구조식(I)의 인다닐 에스테르는

디옥산이나 테트라하이드로후란과 같은 불활성 용매중에서 구조식(I)화합물의 유리산 형태와 디이미드(예, 디사이클로헥실디이미드)같은 축합제 존재하에 5-인다놀과 20-35℃에서 교반하면서 6-8시간동안 반응시켜 제조한다. 인다닐 에스테르의 정제는 우선 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 여과하여 불용성 디사이클로헥실우레아를 제거하고 여액에서부터 에스테르를 추출한다.

또한 구조식(I)의 세팔로스포린과 초산의 혼합 산 무수물과 5-인다놀을 반응시켜서도 인다닐 에스테르를 제조할 수 있다.

R₃가 다음 구조식(좌)의 프탈리딜기인 구조식(I)의 화합물은

상기 구조식(우)의 브로모프탈리드와 구조식(I)의 세팔로스포린산을 반응시켜 제조할 수 있다. 에스테르화는 디메틸포름아마이드나 디메틸아세트아마이드, 디옥산, 테트라하이드로후란, 혹은 그것들의 혼합물중에서 세팔로스포린산의 나토륨 혹은 칼륨염과 브로모프탈리드의 동당량 혼합물을 서서히 가열하여 수행한다.

구조식(I)의 에스테르류로서는 다음과 같은 것이 있다 : 아세톡시메틸 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 ;

피발로일옥시메틸 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 ;

프탈리딜 7-[α-(3-메틸아미노카바모일-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 ;

아세톡시메틸 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도]-α-(3-클로로-4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 ;

아세톡시메틸 [7-α-(3-메틸카바모일-1-우레이도]-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 ;

피발로일옥시메틸 7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 ;

본 발명의 세팔로스포린계 화합물은 유리산 형태로(구조식(I), R₃=H) 알카리금속 탄산염이나 중탄산염과 같은 무기산과 약학적으로 가능함 염을 형성한다. 예를 들면 나토륨이나 칼륨염은 탄산나토륨 혹은 탄산칼륨으로 제조할 수 있다.

유기염기로도 염을 형성시킬 수 있다. 메틸아민이나 디에틸아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 에타놀아민, 디에타놀아민, 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄 등을 들 수 있다. 이러한 염류는 비경구 투여에 적합한 제형으로 하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 세팔로스포린 항생물질은 그람 양성 및 음성의 광범위한 병원균의 성장을 저해하는데 극히 효과적이다.

그람 양성균에는 효과적이지만 그람 음성균에 대해서는 그 항균범위가 제한된 수 많은 세팔로스포린계의 항생물질이 알려졌다. 또한 그람 음성균에 대한 활성을 가진 세팔로스포린계 항생물질이 합성되었으나 이들은 그람 양성균에 대해서 항균범위가 좁아지거나 혹은 항균력이 떨어졌다. 본 발명의 항생물질은 그람 음성균에 대해서 항균범위와 항균력이 모두 증가되었을 뿐만 아니라 그람 양성균에 대해서도 마찬가지이다. 고로 본 발명의 항생물질은 항균범위가 확장된 특징이 있다.

본 발명의 세팔로스포린계 항생물질은 슈도모나스 엔테로박터, 인돌(+) 및 (-) 및 (-)프로티우스, 에어로박터, 세라티아, 클렙시엘라 등의 그람 음성균에 대해서 강력한 항균력을 나타내고 스트렙토코커스훼칼리스와 같은 스트렙토코커스D군 및 페니실린 내성 스타필로코커스의 성장을 저해하는데 효과적이다.

구조식(I)의 세팔로스포린계 화합물의 항균력이 표에 있다. 표중의 값은 지정한 균에 대한 최소 저해농도(MIC)이다. MIC값은 생체외에서 사면 배지법으로 얻은 것이다.

[표 1]

1/ 시험 미생물 V41, V32, V84는 페니실린 내성 스타필로코커스이다. X-400는 메티실린 내성 스타필로코커스 이다.

2/ 피검 화합물

A. 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

B. 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

C. 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산.

D. 7-[α-(이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

E. 7-[α-이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산.

F. 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

H. 7-[α-(3-카바모일-1-우레이도-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

I. 7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

J. 7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

K. 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(2-치에닐)아세트아미도[-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

L. 소디움 7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복시레이트.

M. 7-[α-(3-페닐카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산.

표준 한천 희석법에 따라 A-E의 화합물의 MIC값을 측정하였더니 A, 2; B, 1; C, 0.5 ; D, 2; E, 0.5mcg/ml였다. R₃가 수소인 구조식(I)의 세팔로스포린계 항생물질 및 약학적으로 가능한 그들의 염은 무독성 용량인 약 10-500mg/kg을 비경구 투여하면 온혈동물의 감염을 치료하는데 유용하다. 구조식(I)의 인다닐이나, 프타리딜, 아실옥시메틸 에스테르류는 50-750mg/kg의 용량으로 경구투여하면 유용하다.

다음과 같은 본 발명의 세팔로스포린계 항생물질이 좋다.

R은

이고,

R'는 수소나 메틸,

R₁은 페닐이나 하이드록시페닐, 수산기치환할로페닐, 2-치에닐,

R₃가 수소인 구조식(I)의 화합물과 약학적으로 가능한 그들의 염

더 좋은 화합물은

R은

이고

R'는 수소나 메틸,

R₁은 페닐이나, 하이드록시페닐, 수산기치환 할로페닐, 2-치에닐,

R₂는 수소인 구조식(I)의 화합물과 약학적으로 가능한 그들의 염인 것이다.

그들 화합물의 예를 들면

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산,

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산,

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(4-하이드록신페닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산,

7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산,

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산,

7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-(2-치에닐)-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸-3-세펨-4-카복실산,

7-[α-(이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산,

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(3-클로로-4-하이드록시페닐) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산,

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산과 그들의 약학적으로 가능한 비독성염.

생쥐의 생체내 실험으로 ED₅₀를 mg/kg으로 측정하였다. 스트렙토코커스 파이오게네스 및 이· 콜라이에 대한 ED₅₀가 표 II에 나타나 있다.

[표 2]

다음의 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이지 제한하는 것은 아니다.

다음의 약자는 아래와 같은 것을 의미한다.

BSA-비스-(트리메틸실릴)아세트아마이드

THF-테트라하이드로후란

DMR-디메틸포름아마이드

NMR-핵자기공명 스펙트럼

IR-적외선 흡수 스펙트럼

UV-자외선 흡수 스펙트럼

[실시예 1]

N-메틸카바모일-N-메틸카바모일 클로라이드

디클로로에탄중의 대칭성-디메틸우레아 22g(0.25몰)의 냉현탁액에 디클로로에탄 90ml중의 포스겐 30g(0.3몰)의 찬 용액을 교반하면서 적가시킨다. 포스겐 용액 적가 종료후 실온에서 1시간동안 교반후 80℃로 가열하고 1시간동안 질소가스를 통해준다. 반응 혼액을 감압증발하고 잔유물을 에테르 350ml씩으로 2회 추출하여 증발시켜 카바밀 클로라이드 25g을 얻는다.

[실시예 2]

이미다졸리딘-2-온-1-일 카보닐 클로라이드

빙욕상에서 냉각시킨 무수 테트라하이드로후란 500ml에 2-이미다졸리딘 35g을 교반하여 현탁시킨 용액에 무수 테트라하이드로후란 100ml중의 포스겐 40g의 찬 용액을 가한 다음 실온에서 약 16시간 동안 교반하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압농축하고 아세톤과 석유에테르를 가하여 산물을 침전시킨 다음 여과하여 건조시켜 얻는다.

[실시예 3]

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산의 제조 건조아르곤 가스하에서 보관했던 프로필렌옥사이드 2ml를 함유하는 무수 아세토니트릴 8ml중의 7-[D-α-아미노-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-1-메틸-(1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 483mg 현탁액에 비스-(트리메틸실릴)아세트아마이드 1ml를 가하고 용액이 되었을때 반응용기와 용액을 0-5℃로 냉각한 다음 무수 아세토니트릴 2ml중의 N-메틸아미노 카보닐-N-메틸카바모일 클로라이드 1,500밀리몰)을 교반하면서 적가시킨다. 반응 혼액을 2시간 동안 교반한 후 실온으로 덥혀 물과 초산에틸의 혼합물에 붓고 pH 9로 조절한다. 수층을 분리하여 초산에틸을 가하여 다시 층을 형성시킨다. /수층의 pH를 pH 2.5로 조절하고 초산에틸 층을 분리해내어 함수로 세척후 황산나토륨으로 건조시킨다. 탈수시킨 초산에틸층을 진공증발 건고시켜 담황색 분말을 얻는다. 이 산물을 초산에틸에 녹여 석유 에테르를 가하여 일부는 침전으로 얻는다. 여과, 건조하여 138mg을 얻고 나머지는 여액을 농축하여 얻는다.

[실시예 4]

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

프로필렌옥사이드 8ml를 함유하는 무수 아세토니트릴 32ml중의 7-[D-α-아미노-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 현탁액에 교반하면서 비스-(트리메틸실릴)아세트아마이드 4ml를 가하고, 용액이 되었을 때 0℃로 냉각하고 무수 아세토니트릴 8ml중의 N-메틸아미노카보닐-N-메틸카바모일 클로라이드 60mg(4밀리몰)을 교반하면서 적가시킨다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반후 실온으로 온도를 높여준후 물-초산에틸 혼합물에 붓고 수층을 pH 8.5로 조절한다. 수층을 분리하여 초산에틸을 가하고 수층을 pH 2.5로 조절후 초산에틸층을 분리하고 이를 함수로 세척후 황산 나토륨으로 건조시킨다.

탈수시킨 용액을 감압증발 건고하여 산물을 담황색 고체로서 약 1.6g을 얻는다. 이 산물을 초산에틸에 빻아 불용성산물(645mg)을 여과해낸다. 여액을 증발농축하여 침전산물 423mg을 얻는다. 그 여액을 다시 증발건고하여 560mg을 얻는다. 상기의 3가지 산물은 실리카겔상에서 클로로포름 : 메타놀=7:3(용량비)으로 박층 크로마토그라피하여 요오드증기나 자외선으로 발색시켜 보면 동일함을 알 수 있다.

66% DMF중에서 전기적정하여 등전점이 2개 나타난다.

pKa 4.8 및 12.2

그리고 적정 데이타로부터 분자량을 계산하면 587이다. (이론치 607). 적외선 흡수 스펙트럼(mineral oil mull)은 특징적인 β-락탐 카보닐 흡수대가 2,920cm^-1에 나타나며 NMR스펙트럼도 기대했던 화합물과 일치한다.

흡수 스펙트럼(메타놀)

[실시예 5]

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산

7-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 (세팔로글라이신)과 N-메틸-아미노카보닐-N-메틸카바모일 클로라이드를 실시예 3의 조건에 따라 반응시켜 백색결정으로서 158mg을 얻는다.

[실시예 6]

7-[D-α-(이미다졸린-2-온-1-일카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산

테트라하이드로후란-몰(80% THF) 혼합액 150ml중의 세팔로글라이신 2수화물 17.66g현탁액을 빙욕상에서 냉각시키고 트리에틸아민으로 pH 7.8-8.2로 조절한다.

이 찬(0℃) 현탁액에 N-클로로카보닐이미다졸리딘-2-온 5.94g을 조금씩 가하는데 가하는 도중의 pH가 7.5-8.0을 유지하도록 트리에틸아민을 필요한 만큼 가한다. 그후 0℃에서 30분, 실온에서 20분 더 교반하고 반응 혼합물(pH 7.5)을 물 130ml로 희석한 후 THF의 대부분을 증발 제거시킨다. 수층을 에테르로 1회 추출한후 초산에틸을 가하여 층을 만들고, 희염산으로 수층의 pH를 1.5-2.0으로 조절한다. 초산에틸층을 분리하여 물로 세척후 황산 마그네슘으로 탈수시킨 다음 감압하에서 증발시켜 무정형의 산물을 얻는다.

[실시예 7]

실시예 6과 같이, 7-(D-α-아미노-

-페닐아세트아미도)-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 N-클로로카보닐이미다졸리딘-2-온과 반응시켜 7-[D-(α-(이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미도)-α-페닐아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

[실시예 8]

실시예 6과 같이, 7-(D-α-아미노-

-페닐아세트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산과 클로로카보닐이미다졸리딘-2-온을 반응시켜 7-[D-α-(이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 얻는다.

[실시예 9]

소디음 7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트

무수 아세토니트릴 48ml증의 7-[D-α-아미노-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 2.88g(6밀리몰) 현탁액에 BSA 6ml를 실온에서 가한다. 균등용액이 얻어졌을때 P-니트로페닐 메틸카바모일카바메이트 5.2g을 가한다. 반응 혼합물을 한시간 동안 교반하고 몰과 초반에틸의 혼합물에 붓는다. pH 6으로 조절한 후 유기층을 분리하고 새로운 초산에틸로 대치시킨 후 수층의 pH를 2.5로 조절한다. 수층을 분리하여 버리고 초산에틸층을 희염산(pH 2.0)으로 세척후 물을 가한 다음 최종적으로 pH 5.5로 조절하고 수층에서 담황색 분말로서 산물 1.3g을 얻는다.

[실시예 10]

소디움 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트

프로필렌옥사이드 12ml를 함유하는 무수 아세토니트릴 48ml중의 소디움 7-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트 2.78g의 현탁액에 비스-(트리메틸실릴)아세트아마이드 6ml를 가하여 균등 용액을 얻고 이를 0℃로 냉각시켜 무수 아세토니트릴 12ml중의 N-메틸아미노카보닐-N-메틸카바모일 클로라이드 6밀리몰을 가하고 2시간동안 교반한다.

실시예 9와 동일한 방법으로 조작하여 나토륨 1.1g을 얻는다. IR(mull) : 2,920cm^-1에서 β-락탐카보닐흡수대

[실시예 11]

7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-(2-치에닐)아세토아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

프로필렌옥사이드 1ml를 함유하는 무수 아세토니트릴 4ml중의 7-[α-아미노-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸-3-카복실산 234mg 현탁액에 아르곤 가스하에서 BSA 0.5ml를 가하여 균등용액으로 하고 0℃로 냉각한 다음, 아세토니트릴 1ml중의 N-메틸아미노카보닐-N-메틸카바모일 클로라이드 75mg 용액을 가한다.

2시간동안 반응혼합물을 교반한 다음 물-초산에틸의 혼합물에 붓고 수층의 pH를 6으로 조절하여 유기층을 분리해낸다. 새로운 초산에틸을 수층에 가하고 회염산으로 pH 2.5으로 조절하여 유기층을 분취하여 탈수후 증발건고하여 산물을 얻는다.

[실시예 12]

P-니트로페닐 메틸카바모일카바메이트

무수 테트라하이드로후란 10ml중에서 질소가스하에서 메틸우레아 3.7g(50밀리몰)과 P-니트로페닐 클로로포르메이트(50밀리몰)을 반응시킨다. 처음에는 반응용액이 투명하다가 침전이 생기기 시작한다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반후 산물을 여취하여 물과 디에틸에테르로 세척하여 P-니트로페닐 메틸카바모일 카바메이트와 P-니트로페닐카바모일-N-메틸카바메이트의 약 1:1의 혼합물 5.9g을 얻는다.

[실시예 13]

7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

무수 아세토니트릴 16ml중의 7-[α-아미노-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-카복실산 2밀리몰 현탁액에 아르곤 가스하에서 BSA 2ml를 가하여 가용화시키고, 실시예 12에서 제조한 산물의 혼합물을 4밀리몰 교반하면서 가한다. 반응 혼합물은 수분내에 맑아지고 이를 2시간동안 교반한다.

반응혼합물을 물-초산에틸의 혼합물에 붓고 pH 6으로 조절한 다음 초산에틸층을 분리하여 버리고 수층에 새로운 초산에틸을 가한다. 수층의 pH를 2.5로 조절하여 유기층을 분취하고 물로 세척후 탈수, 진공증발시킨다. 잔류물인 신물을 디에틸에테르로 빻아 담황색 분말로서 산물을 600mg 얻는다.

[실시예 14]

7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-3-(5-메틸-1,3,4-치아디아졸-2-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 988mg의 무수 아세토니트릴 16ml중의 현탁액에 BSA 2ml를 아르곤 가스하에서 가한 다음 균등용액이 얻어졌을때 50% P-니트로페닐 메틸카바모일카바메이트를 함유하는 실시예 12에서 얻은 산물 1.43g(6밀리몰)을 가하여 1시간동안 교반한다. 실시예 13과 같은 방법으로 정제하여 담황색 분말 524mg을 얻는다.

UV(메타놀) : λmax232 ε=16,072

λmax275 ε=14,309

IR(mull) : 2,900cm^-1에서 β-락탐카보닐 흡수대

[실시예 15]

7-[α-(3-메틸카바모일-1-우레이도)-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

무수아세토니트릴 8ml중의 7-[D-α-아미노-(2-치에닐)아세트아미도

-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 435mg 현탁액에 비스-(트리메틸실릴) 아세트아마이드 1ml를 가하여 균등 용액이 된 후 P-니트로페닐카바모일카바메이트 1.4g을 가한다.

반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반후 실시예 11과 같이 조작하여 산물을 얻는다. 백색 분말로서 341mg이 얻어진다.

[실시예 16]

P-니트로페닐 페닐카바모일카바메이트

0℃로 유지시킨 테트라하이드로후란 50ml중의 페닐우레아 6.8g을 교반시킨 용액에 질소가스하에서 P-니트로페닐 클로로포르메이트 5.05g을 가한다. 반응혼합물을 실온으로 덥히고 18시간 동안 교반한 다음 증발건고시켜 잔유물을 초산에틸에 녹인다. 그 용액을 물로 2회, 함수로 2회 세척한 후 황산 나토륨으로 건조후 여과하고, 그 여액을 증발 건고하여 백색의 산물 4.9g을 얻는다.

[실시예 17]

7-[α-(3-페닐카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

무수 아세토니트릴 16ml중의 7-(D-α-아미노-α-페닐아세토아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 950mg(2밀리몰) 현탁액에 BSA 2ml를 0℃, 질소가스하에서 가하여 가용화시키고 실시예 16에서 제조한 P-니트로페닐 N-페닐카바모일카바메이트 1.2g을 교반하면서 가하고 1시간 더 교반하고 실시예 11과 같이 조작하여 산물을 담황색 분말로서 839mg을 얻는다.

NMR(DMSO d₆) :

3.6(광범위, 2H, C(2)-H₂)

[실시예 18]

7-[α-(3-벤질카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

실시예 17과 같이 7-(α-아미노-α-페닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 아세토니트릴 중에서 BSA와 함께 녹이고 P-니트로페닐 N-벤질카바모일카바메이트 1.26g과 반응시켜 목적 화합물을 얻는다.

[실시예 19]

7-[α-(3-후르후릴카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

실시예 17과 마찬가지로 7-(α-아미노-α-페닐아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 2밀리몰을 0℃에서 BSA와 함께 무수아세토니트릴중에서 P-니트로페닐 N-후르후릴 카바모일카바메이트 1.22g과 반응시켜 목적 화합물을 얻는다.

[실시예 20]

P-니트로페닐 카바모일카바메이트

건조시킨 플라스크중에서 우레아 1.20g(20밀리몰)과 P-니트로페닐 클로로포르메이트 2.02g(10밀리몰)의 혼합물에 질소가스하에서 무수 아세토니트릴을 10ml를 가하면 잠시 맑은 용액이 되었다가 침전이 형성된다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반후 침전을 여과, 수세, 진공건조시킨다. 건조한 산물을 에테르로 빻아 재건조시키면 결정성 산물 1.0g이 얻어진다.

[실시예 21]

7-[α-(3-카바모일-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

무수아세토니트릴 20ml중의 7-(α-아미노-α-페닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 2밀리몰 현탁액에 질소가스하에서 BSA 3/4ml를 가하여 균등용액이 되었을때 증발건고시킨다. 백색분말의 잔유물을 DMF에 녹이고, 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 20mg을 함유하는 DMF 10ml중의 실시예 20의 P-니트로페닐 카바모일카바메이트 20밀리몰을 아르곤가스하에서 교반하면서 가하고, 실온에서 72시간 동안 교반한 후 물로 희석시킨다. pH 2.5에서 초산에틸로 추출한 후 그 추출액을 세척, 탈수, 증발시켜 무정형 분말을 얻는다.

[실시예 22]

3-(메틸설포닐)이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐 클로라이드

무수 THF 100ml중의 이미다졸리돈-2 10.7g의 현탁액에 실온에서 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드 15.7g을 가하고, 그 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음 1시간 동안 환류온도에서 가열한다.

반응 혼합물을 진공증발시키고 점조성 시럽상의 잔유물을 진공에서 18시간 동안 건조시킨다. 건조된 잔유물을 따뜻한 아세톤으로 결정화하여 N-메틸설포닐-이미다졸리돈-2를 7.1g 얻는다. 산물을 미량 분석으로 원소 조성비를 계산한다.

디옥산중의 상기 산물 4.1g을 트리메틸 클로로실란 7g과 트리에틸아민 5g으로 처리한다.

그 용액을 환류온도에서 2.5일동안 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 트리에틸아민 염산염의 침전물을 여과해내고 그 여액을 포스겐 3ml로 처리한 후 실온에서 2일동안 방치후 진공 증발건고시킨다. 잔유물을 따뜻한 아세톤으로 결정화하고 진공에서 더욱 건조시켜 융점 178℃의 목적화합물 2.8g을 얻는다.

[실시예 23]

7-[α-(3-(메틸설포닐)이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐아미도]-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산

디클로로메탄 25ml중의 7-[α-아미노-α-(2-치에닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 200mg 현탁액에 2배 당량의 트리에틸 아민을 가하고 황산 나토륨을 가한다. 혼합물을 여과하고 3-메틸설포닐이미다졸리딘-2-온-1-일카보닐클로라이드 100mg을 여액에 가한다. 수욕상에서 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 나서 디클로로메탄을 증발시킨다. pH 2에서 잔유물을 초산에틸로 추출하고 수세 후 탈수시킨다. 탈수시킨 추출액을 진공증발시키고 잔유물을 아세톤 : 디에틸에테르 : 석유에테르로 2회 재결정하여 산물 109mg을 얻는다.

상기의 제조방법의 예와 마찬가지로, 7-[α-(3-메틸카바모일-3-메틸-1-우레이도)-α-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산 및 7-[D-α-(이미다졸리딘-2-온-1-일카보일아미노)-α-페닐아세트아미도-3-(1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일치오메틸)-3-세펨-4-카복실산을 제조한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(III)의 화합물을 구조식

   

   의 화합물과 반응시킨 후 R₃를 에스텔화시켜서 다음 구조식(I)의 우레이도치환 세팔로스포린 및 그 염을 제조하는 방법.

   

   여기서 R은 다음 구조식의 3-치환 우레이도로서

   

   여기서 R"는 수소나 탄소수 1-3의 알킬, 알릴, 프로파르길, 탄소수 3-6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질 혹은 후르후릴이고 R'는 수소나 메틸이다.

   R₁은 페닐이나 하이드록시페닐, 할로페닐, 수산기치환할로페닐

   

   

   R'과 R"가 메틸이고 R₁이 페닐이며, R₂가 아세톡시가 아닌 조건하에 ; Z는 탄수소 1-4의 저급알킬이다.

   R₃는 수소나 인다닐, 프탈리딜, 구조식

   

   의 아실옥시메틸로서 여기서 Y는 탄소수 -4의 알킬이나 페닐이며