CN102241692A - 溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
在通过头孢替安酸与1-碘乙基环己基碳酸二酯在反应介质中的反应所获得的含头孢替安酯的反应物或反应液中加入萃取溶剂与饱和食盐水进行分层和提取，在所分离的有机相中再加入含盐酸的结晶用有机溶剂进行结晶，从而可以规模化地制备头孢替安酯盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢类抗菌药物，头孢替安酯盐酸盐的一种新的制备方法，更具体地说，涉及一种通过往含头孢替安酯的反应液中加入非质子传递极性溶剂与水进行分层提取，再加入盐酸的有机溶液结晶的一种溶媒结晶制备方法。
背景技术
头孢替安酯，英文名：Cefotiam Hexetil，英文别名：Pansporin、CTM-HE。头孢替安酯作为第二代广谱口服头孢抗菌素，本身并无抗菌作用，口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安而被吸收。头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌素相同，而且对β-内酰胺酶稳定。对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌，均有较强的抗菌活性。
目前，头孢替安酯的制备主要是采用冷冻干燥的方法，比如：EP0128029A2，Masazumi等(Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceu！icals-Vol.XXV，No.3)，通过将反应混合物置于冰水中，先用乙酸乙酯和乙醚的混合液将头孢替安酯提取到有机相，再用0.1N HCL将头孢替安酯生成头孢替安酯盐酸盐提取到水相，将水相进行冷冻干燥得到头孢替安酯盐酸盐固体，最后再用有机溶剂(如乙酸乙酯等)对固体进行洗涤，真空干燥后得到头孢替安酯盐酸盐，纯度一般大于92％，稳定性较差。
200910165439公开一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，该方法是采用头孢替安和醋酸盐反应制备得到头孢替安盐；在碳酸钾的存在下，将头孢替安盐和碳酸-1-碘乙酯环己酯反应制备得到头孢替安酯，所得头孢替安酯仍然需要先用有机溶液将头孢替安酯提取到有机相，再用盐酸水溶液将头孢替安酯生成头孢替安酯盐酸盐提取到水相，再将水相用碱进行pH值调节，用有机溶剂将头孢替安酯提取到有机相，最后再用盐酸调节pH，用有机溶剂经结晶纯化后制备得到头孢替安酯盐酸盐。该申请不但反应以及处理过程仍然比较复杂，回收率也不够理想。
本发明在于不用盐酸水溶液将头孢替安酯从有机相提取到水相再进行处理，而是在含头孢替安酯的有机相进行结晶，直接得到头孢替安酯盐酸盐，这样不仅操作简单，而且也保证了比较高的回收率。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术中的不足，提供一种可工业化的头孢替安酯盐酸盐的溶媒结晶制备方法。
本发明提供溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法，它包括以下步骤：
1)头孢替安酸与1-碘乙基环己基碳酸二酯在反应介质中在碱性条件下进行反应，获得含头孢替安酯的反应液(或反应混合物)，
2)步骤1)的反应液用萃取溶剂(优选，其用量相当于反应混合物或反应液重量的0.7-8倍，优选1-5倍，更优选2-3倍)和饱和食盐水(优选其用量是相当于反应液重量的0.5-2.0倍，优选0.5-1.2倍，更优选0.6-0.85倍)进行分层(即分离成水层和有机层)和提取，分离获得溶液形式的有机相，然后用碱性水溶液洗涤获得洗涤过的有机相；
3)在步骤2)中所获得的有机相中加入含盐酸的结晶用有机溶剂(优选，其用量相当于有机相的重量的0.4-3倍，优选0.8-1.8，更优选1-1.5倍)，在一定的结晶温度下进行结晶，过滤，获得头孢替安酯盐酸盐。优选，在过滤之后用所述的结晶用有机溶剂进行洗涤。
优选，步骤2)中的碱性水溶液是1-10wt％浓度碳酸氢钠水溶液。
优选，在以上第一步中反应介质的用量是头孢替安酸的重量的4-15倍，优选5-15倍，更优选6-12倍或7-10倍或6-8倍。也可以是8-12倍，优选9-11倍。
在本发明中“溶媒”指溶剂媒介。因此，溶媒法也称作溶剂媒介法。
优选地，反应介质选自C3-C6有机酰胺或C3-C6内酯，更优选地选自二甲基甲酰胺或γ-丁内酯。“反应介质”与“反应溶剂”可互换使用。
根据本发明的溶媒结晶制备方法，其所述的萃取溶剂选自C1-C3卤代烃(优选二氯甲烷)或C1-C3有机一元酸C1-C3烷基酯(优选乙酸乙酯)。
含盐酸的结晶用有机溶剂是指含有0.005-5wt％HCl、优选0.3-4wt％HCl、更优选0.4-3wt％HCl的结晶用有机溶剂。
所述的“含盐酸的结晶用有机溶剂”的结晶用有机溶剂选自C3-C5有机酮类(优选丙酮)或C3-C5有机醇类(优选异丙醇)中的一种或两种或多种的结合。该结晶用有机溶剂在有机相中的添加会导致头孢替安酯盐酸盐结晶析出。
所述的结晶温度是指零下10℃至零上40℃，优选在0-10℃，更优选在0-5℃之间。
1-碘乙基环己基碳酸二酯也称作碳酸(1-碘乙基)(环己基)酯。
在一个优选的实施方案中，提供溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法，它包括以下步骤：在200-1000重量份(优选400-900，更优选600-800重量份)的反应介质、72重量份的头孢替安酸和25-32重量份(优选26-30重量份，最优选28.8重量份)的碳酸钾形成的混合物中在-40℃～5℃下滴加25-120重量份(56-60重量份，最优选58重量份)的1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应5-50分钟，得到含头孢替安酯的反应液(或反应混合物)，然后在其中加入400-2200重量份(优选800-2200重量份，1400-2100重量份，更优选1800-2000重量份)的萃取溶剂，加入200-600重量份(优选400-600重量份，更优选450-550重量份)的饱和食盐水，进行分层和萃取，然后所分离的萃取溶剂层(即萃取溶剂有机相)用300-800重量份(优选400-600重量份)的1-10wt％(优选2-8wt％，更优选4-6wt％，再更优选5wt％)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用300-800重量份(优选400-600重量份)的水洗涤，在0～5℃下向洗涤过的萃取溶剂有机相滴加400-3000重量份(优选700-2800重量份，更优选1200-2700，更优选2100-2600重量份)的含0.005-5wt％(优选0.3-4wt％，更优选0.4-3wt％，再更优选0.5-2wt％，再更优选0.5-1wt％)盐酸的的结晶用有机溶剂(它为溶液形式)，加毕后搅拌0.5-5小时(优选2小时，更优选1小时)，在该温度下进行结晶，然后过滤固体，用结晶用溶剂洗涤一次或两次或三次(例如每次200重量份的结晶用溶剂)，真空干燥，得到头孢替安酯盐酸盐。HPLC检测纯度大于95％。
本发明的优点是：操作简单，对生产设备没有特殊要求(冷冻干燥需要高昂的冷冻干燥机)，可以在工业上规模化上应用。通过采用溶媒结晶的制备方法，能够去除较多的杂质，得到纯度极高的头孢替安酯，产品纯度一般相对于以前的冻干法要高。本发明制备得到的头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大与95％。
具体实施方式
下面对本发明的实施例做进一步详细描述。
实施例1
在3000ml三颈瓶中加入720ml二甲基甲酰胺、72g头孢替安酸和28.8g碳酸钾，在冰水浴的冷却下搅拌冷却至0～5℃，滴加58g 1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应30分钟，得到含头孢替安酯的反应液，然后在其中加入2000ml二氯甲烷，加入500ml饱和食盐水，进行分层和萃取，二氯甲烷层用500ml 5wt％碳酸氢钠洗涤，再用500ml水洗涤，将二氯甲烷相加入到另外一只5000ml三颈瓶中，用冰水浴控制温度至0～5℃，滴加含14.4g盐酸的2500ml丙酮溶液，加毕后搅拌一小时，在该温度下进行结晶，然后过滤固体，每次用200ml丙酮洗涤1次或两次，真空干燥，得到50g头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大于95％。
实施例2
在3000ml三颈瓶中加入720ml二甲基甲酰胺、72g头孢替安酸、28.8g碳酸钾，冰水浴搅拌冷却至0～5℃，滴加58g 1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应30分钟，得到含头孢替安酯的反应液，然后在其中加入2000ml二氯甲烷，加入500ml饱和食盐水，进行分层和萃取，二氯甲烷层用500ml 5wt％碳酸氢钠洗涤，再用500ml水洗涤，将二氯甲烷相加入到5000ml三颈瓶中，冰水浴控制温度0～5℃，滴加含14.4g盐酸的2500ml异丙醇溶液，加毕后搅拌一小时，在该温度下进行结晶，然后过滤固体物，每次用200ml异丙醇洗涤共两次，真空干燥，得到48g头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大于95％。
实施例3
在3000ml三颈瓶中加入720ml二甲基甲酰胺、72g头孢替安酸和28.8g碳酸钾，在冰水浴的冷却下搅拌冷却至0～5℃，滴加58g 1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应30分钟，得到含头孢替安酯的反应液，然后在其中加入2000ml乙酸乙酯，加入500ml饱和食盐水，进行分层和萃取，乙酸乙酯层用500ml 5wt％碳酸氢钠洗涤，再用500ml水洗涤，将乙酸乙酯相加入到另外一只5000ml三颈瓶中，用冰水浴控制温度至0～5℃，滴加含14.4g盐酸的2500ml丙酮溶液，加毕后搅拌一小时，在该温度下进行结晶，然后过滤，每次用200ml丙酮洗涤共2次，真空干燥，得到50g头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大于96％。
实施例4
在3000ml三颈瓶中加入720ml二甲基甲酰胺、72g头孢替安酸、28.8g碳酸钾，冰水浴搅拌冷却至0～5℃，滴加58g 1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应30分钟，得到含头孢替安酯的反应液，然后在其中加入2000ml乙酸乙酯，加入500ml饱和食盐水，进行分层和萃取，乙酸乙酯层用500ml 5wt％碳酸氢钠洗涤，再用500ml水洗涤，将乙酸乙酯相加入到5000ml三颈瓶中，冰水浴控制温度0～5℃，滴加含14.4g盐酸的2500ml异丙醇溶液，加毕后搅拌一小时，在该温度下进行结晶，然后过滤，每次用150ml异丙醇洗涤共3次，真空干燥，得到48g头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大于96％。
实施例5
在2000ml三颈瓶中加入720ml二甲基甲酰胺、72g头孢替安酸和28.8g碳酸钾，在冰水浴的冷却下搅拌冷却至0～5℃，滴加58g 1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应30分钟，得到含头孢替安酯的反应液，然后在其中加入800ml二氯甲烷，加入300ml饱和食盐水，进行分层和萃取，二氯甲烷层用300ml 5wt％碳酸氢钠洗涤，再用300ml水洗涤，将二氯甲烷相加入到另外一只2000ml三颈瓶中，用冰水浴控制温度至0～5℃，滴加含14.4g盐酸的800ml丙酮溶液，加毕后搅拌一小时，在该温度下进行结晶，然后过滤固体，每次用200ml丙酮洗涤1次或两次，真空干燥，得到50g头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大于93％。
实施例6
在3000ml三颈瓶中加入720ml二甲基甲酰胺、72g头孢替安酸、28.8g碳酸钾，冰水浴搅拌冷却至0～5℃，滴加58g 1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应30分钟，得到含头孢替安酯的反应液，然后在其中加入2200ml二氯甲烷，加入500ml饱和食盐水，进行分层和萃取，二氯甲烷层用500ml 5wt％碳酸氢钠洗涤，再用500ml水洗涤，将二氯甲烷相加入到5000ml三颈瓶中，冰水浴控制温度0～5℃，滴加含14.4g盐酸的2700ml异丙醇溶液，加毕后搅拌一小时，在该温度下进行结晶，然后过滤固体物，每次用200ml异丙醇洗涤共两次，真空干燥，得到45g头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大于95％。
实施例7
在3000ml三颈瓶中加入720ml二甲基甲酰胺、72g头孢替安酸和28.8g碳酸钾，在冰水浴的冷却下搅拌冷却至0～5℃，滴加58g 1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应30分钟，得到含头孢替安酯的反应液，然后在其中加入800ml乙酸乙酯，加入300ml饱和食盐水，进行分层和萃取，乙酸乙酯层用300ml 5wt％碳酸氢钠洗涤，再用300ml水洗涤，将乙酸乙酯相加入到另外一只2000ml三颈瓶中，用冰水浴控制温度至0～5℃，滴加含14.4g盐酸的800ml丙酮溶液，加毕后搅拌一小时，在该温度下进行结晶，然后过滤，每次用200ml丙酮洗涤共2次，真空干燥，得到50g头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大于94％。
实施例8
在3000ml三颈瓶中加入720ml二甲基甲酰胺、72g头孢替安酸、28.8g碳酸钾，冰水浴搅拌冷却至0～5℃，滴加58g 1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应30分钟，得到含头孢替安酯的反应液，然后在其中加入2200ml乙酸乙酯，加入500ml饱和食盐水，进行分层和萃取，乙酸乙酯层用500ml 5wt％碳酸氢钠洗涤，再用500ml水洗涤，将乙酸乙酯相加入到5000ml三颈瓶中，冰水浴控制温度0～5℃，滴加含14.4g盐酸的2700ml异丙醇溶液，加毕后搅拌一小时，在该温度下进行结晶，然后过滤，每次用150ml异丙醇洗涤共3次，真空干燥，得到46g头孢替安酯盐酸盐，HPLC检测纯度大于96％。
Claims (7)
1.溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法，其特征是它包括以下步骤：
1)头孢替安酸与1-碘乙基环己基碳酸二酯在反应介质中在碱性条件下进行反应，获得含头孢替安酯的反应液；
2)以上步骤1)的反应液用萃取溶剂和饱和食盐水进行分层和提取，分离出溶液形式的有机相并用碱性水溶液洗涤，获得洗涤过的有机相；
3)在步骤2)中所获得的有机相中加入含盐酸的结晶用有机溶剂，在一定的结晶温度下进行结晶，过滤，获得头孢替安酯盐酸盐。
2.根据权利要求1的方法，其特征是其所述的萃取溶剂选自C1-C3卤代烃或C1-C3有机一元酸C1-C3烷基酯。
3.根据权利要求1的方法，其特征是含盐酸的结晶用有机溶剂是指含有0.005-5wt％HCl、优选0.3-4wt％HCl、更优选0.4-3wt％HCl的结晶用有机溶剂。
4.根据权利要求3的方法，其特征是其中结晶用有机溶剂选自C3-C5有机酮类或C3-C5有机醇类中的一种或两种或多种的结合。
5.根据权利要求1的方法，其特征是其中所述的一定的结晶温度是零下10℃至零上40℃，优选在0-10℃之间，更优选0-5℃。
6.根据权利要求1的方法，其特征是其中步骤2)中的碱性水溶液是1-10wt％浓度碳酸氢钠水溶液。
7.溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法，其特征是它包括以下步骤：在200-1000重量份的反应介质、72重量份的头孢替安酸和25-32重量份的碳酸钾形成的混合物中在-40℃～5℃下滴加25-120重量份的1-碘乙基环己基碳酸二酯，反应5-50分钟，得到含头孢替安酯的反应混合物，然后在其中加入400-2200重量份的萃取溶剂，加入400-600重量份的饱和食盐水，进行分层和萃取，然后所分离的萃取溶剂层用400-600重量份的1-10wt％浓度碳酸氢钠水溶液洗涤，再用400-600重量份的水洗涤，在0～5℃下向洗涤过的萃取溶剂有机相滴加400-3000重量份的含0.005-5wt％盐酸的的结晶用有机溶剂，加毕后搅拌0.5-5小时，在该温度下进行结晶，然后过滤固体，用结晶用有机溶剂洗涤一次或两次或三次，真空干燥，得到头孢替安酯盐酸盐。
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