NO781372L - Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler

Info

Publication number
NO781372L
NO781372L NO781372A NO781372A NO781372L NO 781372 L NO781372 L NO 781372L NO 781372 A NO781372 A NO 781372A NO 781372 A NO781372 A NO 781372A NO 781372 L NO781372 L NO 781372L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
compound
stated
Prior art date
Application number
NO781372A
Other languages
English (en)
Inventor
Irene Stirling
Brian Peter Clarke
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO781372L publication Critical patent/NO781372L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av /3-laktam-antibakterielle midler.
Britisk patentsøknad nr. 41887/75 (se også U.S.-søknad nr. 731928, belgisk patent nr. 847044 og BRD-off.skrift nr. P2646003.7) åpenbarer blant annet forbindelser av formel (I):
og estere derav hvor X-^er hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 5 karbonatomer, en alkenylgruppe med opp til 5 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenylgruppe, og X£ er en eventuelt substituert fenylgruppe, og slike forbindelser ble beskrevet som antibakterielle midler og/3-iaktamase-inhibitorer.
Det er nå oppdaget at visse sekundære aminer kan fremstilles som er/3-laktamase-inhibitorer som forbedrer effektiviteten ved penicilliner eller cefalosporiner og som også har antibakterielle egenskaper i seg selv.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse av formel (II) :
eller en ester derav hvor er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 5 karbonatomer, en cykIoalkylgruppe med 5 eller 6 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med opp til 5 karbonatomer
eller en andel av sub-formel (a) :
hvorR_ er et hydrogen- , fluor- , klor- eller brom-atom eller en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer, en acyloksylgruppe med 1-3 karbonatomer, en hydroksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe som inneholder 1-3 karbonatomer i alkoksydelen, eller en gruppe -N(R^)CO.R^, -NCRj-JSC^Rg eller -CO-NR^Rg hvor R^er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe, og R^ er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe; R^ er et hydrogen-, fluor- eller klor-atom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyloksylgruppe med 1 - -3 karbonatomer; og R^er et hydrogen-, fluor- eller klor-atom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer.
Forbindelsene av formel (II) som sådanne eksisterer i form blant zwitterioner, dvs. at de kan representeres ved formel
(Ila) :
om ønskes hvor R^er som definert for formel (II). Disse zwitterioniske forbindelser danner et yndet aspekt ved foreliggende oppfinnelse på bakrunn av sin generelt krystallinske form og sin større stabilitet enn hva som hittil er tilfelle hos rapporterte /3-laktamase-inhiberende aminer som for eksempel slike som har formel (I).
Esterne av forbindelsene av formel (II) kan presenteres
i form av den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt.
R^er gjerne et hydrogenatom. R^er passende en alkylgruppe med opp til 5 karbonatomer. R^er passende en hydroksy alkylgruppe med opp til 5 karbonatomer. R^er passende en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor- , klor- eller brom-atom eller en alkyl- eller alkoksylgruppe med opp til 3 karbonatomer.
Passende grupper R-^inkluderer metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, hydroksymetyl-, hydroksyetyl-, hydroksypropyl-, fenyl-, p-metoksyfenyl-, p-metylfeny1- og lignende grupper. Visse spesielt egnede grupper R^inkluderer metyl-, etylhydroksymety1-, 2-hydroksyetyl-, isopropyl- og fenylgrupper.
En gruppe av passende forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de som har formel (II) eller en ester derav, hvor R^er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 5 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller en gruppering med subformel (b):
hvor R^er et hydrogen-, fluor-, klor-, eller brom-atom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer, en acyloksygruppe med 1-3 karbonatomer, en hydroksylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe som inneholder 1-3 karbonatomer i alkoksydelen; R^ er et hydrogen-, fluor-eller klor-atom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyloksylgruppe med 1-3 karbonatomer; og R^ er et hydrogen-, fluor- eller klor-atom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer. Som beskrevet ovenfor kan disse forbindelser være i form av zwitterionet eller en ester eller et syreaddisjonssalt av esteren. Egnede og passende verdier for R^ inkluderer dem som er angitt ovenfor for formel (II). Én foretrukken sub-gruppe av forbindelser innen formel (II) inkluderer dem som har formel (III):
og estere derav hvor / R^ 0(? R 4 er som definert ovenfor.
Disse forbindelser av ovennevnte formel er fortrinnsvis i form av zwitterionet av grunner som er angitt ovenfor. Forbindelsene av formel (III) kan presenteres i form av esteren, og passende er esteren i form av sitt syreaddisjonssalt.
Mer passende er R2et hydrogen-, fluor- eller klor-atom eller en metoksyl-, etoksyl- , acetoksyl-, propionyloksy-, metyl-, etyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe.
R^er mer passende et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en metoksyl-, etoksyl-, acetoksyl-, propionoksyl-, metyl-eller etylgruppe.
Mer passende er R^ et hydrogen- , fluor- eller klorart om eller en metoksyl-, etoksyl-, acetoksyl-, propionoksyl-, metyl-eller etylgruppe.
Mest passende er R2et hydrogen- , fluor- eller kloratom
eller en metoksyl-, hydroksy1- eller metylgruppe.
Mest passende er R^ et hydrogen-, fluor- eller kloratom
eller en metoksyl- eller metylgruppe.
Mest passende er R^et hydrogenatom eller en metyl-eller metoksylgruppe.
R2er fortrinnsvis et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en metyl- eller metoksylgruppe.
R^er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metoksylgruppe .
R^er fortrinnsvis et hydrogenatom.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og særlig de som har formel (III) viser et bredt spektrum av /3-laktamase-inhiberende aktivitet.
Visse spesielt foretrukne forbindelser av formel (III) inkluderer dem som har formel (IV):
hvor Q er et hydrogen-, fluor- eller klor-atom eller en metyl-, metoksyl-, etyl- eller etoksylgruppe.
Q er passende et hydrogen-, p-fluor- , m-fluor-, p-klor-eller m-klor-atom eller en p-metyl-, m-metyl-, p-metoksyl- eller m-metoksylgruppe.
Q er mest passende et hydrogen-, p-fluor- eller p-klor-atom.eller en p-metyl- eller p-metoksylgruppe.
En forbindelse av formel (IV) som har vist spesielt god synergistisk aktivitet in vivo, er den hvor Q er et hydrogenatom. Denne forbindelse er istand til å forsterke effektiviteten til penicilliner, for eksempel ampicillin eller amoxycillin, og cefalosporiner mot forskjellige/3-laktamase-produserende stammer av gram-negative bakterier inkluderer stammer av Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis og lignende og spesielt mot/3-laktamase-produserende stammer av gram-positive bakterier, for eksempel Staphylococcus aureus ved oral administrering og spesielt når de administrerer ved injeksjon. Forbindelsene av formel (IV) har også en fordelaktig lav akutt-toksisitet, for eksempel ble det ikke observert noen dødsfall hos forsøksdyr ved administrering av terapeutiske mengder av synergisten. I tillegg er slike forbindelser effektive når de anvendes alene ved behandling av infeksjoner som skyldes laktamase-produserende såvel som ikke-/?-laktamase-produserende stammer av Staphylococcus aureus. Således har for eksempel forbindelsen av formel (IV) hvor Q er et hydrogenatom vist seg å være mer effektiv enn ampicillin, cloxacillin eller cefazolin ved behandling av visse infeksjoner som skyldes Staphylococcus aureus Russell.
En ytterligere foretrukken sub-gruppe av forbindelser innen formel (II) har lignende egenskaper som for sub-gruppen av formel (IV) og har formel (V):
hvor Q"<*>" er et hydrogen- , fluor- eller klor-atom eller en metyl- , etyl-, metoksyl-, etoksyl- eller hydroksylgruppe. ;OH-substituenten som er vist i formel (Via), er passende i para-stilling til karbonet som -NH-CH2-ahdelen er knyttet til. ;OH-substituenten som er vist i formel (Via) er passende i meta-stilling til karbonatomet som -NH-CT^-andelen er knyttet til. ;Mest passende er Q"'" et hydrogenatom eller en metyl-eller metoksylgruppe. ;De zwitterioniske forbindelser av formel (IV) og (V);er normalt, og fortrinnsvis, i krystallinsk form.;En ytterligere sub-gruppe av foretrukne forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er slike som har formel (II) hvor R2er en gruppe N(R5)CO.R6, N(R5)S02Rg eller CONR^Rg hvor R,, og R fi er som definert med hensyn til formel (II), og estere derav. R^ er passende et hydrogenatom.. R^ er passende en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, for eksempel metylgruppen. Rg er gjerne en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer. Mer passende er Rg en metylgruppe. Egnede verdier for R^og R^i slike forbindelser er dem som er spesifisert med hensyn til forbindelsene av formel (II). Slike forbindelser kan være i form av zwitterioner av morsyren. Estere av slike forbindelser kan være i form av den frie base eller de kan være i form av et syreaddisjonssalt. ;En ytterligere spesielt foretrukken sub-gruppe av forbindelsene av formel (II) er den som har formel (VI): ; hvor R^ , R^, Rj. og R^er som definert med hensyn til formel (II). ;Forbindelsene av formel (VI) produseres generelt i krystallinsk form og med bedre enn gjennomsnittsutbyttet og har en aktivitet som er lik verdiene for forbindelsene av formel (IV) og formel (V). ;I forhold til forbindelsene av formel (VI) er det mer egnet at R,_ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, for eksempel en metylgruppe,.og mest passende er R,, et hydrogenatom. I forhold til forbindelsene av formel (VI) er det mer passende at Rg er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, for eksempel metylgruppen. ;, Foretrukne verdier for R^og R^for forbindelsene av formel (VI) er som definert med hensyn til formlene (II) og (III). Fortrinnsvis er både R^ og R^hydrogenatomer. ;I forbindelsene av formel (VI) er -N(Rc)COR,-andelen passende knyttet i para-stilling til -NH-CE^-andelen. ;I forbindelsene av formel (VI) er -N(R^)COR^-andelen passende knyttet i meta-stilling til -NH-CE^-andelen. ;En foretrukken sub-gruppe av forbindelser av formel (VI) er de som har formel (VII): ; hvor R,- og R^er som definert med hensyn til formel (II).;Spesielt passende er R^et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, for eksempel en metylgruppe. R,, er fortrinnsvis et hydrogenatom. Spesielt egnet er R^ en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer og fortrinnsvis en metylgruppe. ;Som tidligere angitt, foretrekkes det å fremstille og anvende de krystallinske zwitterioniske forbindelser innen formel (II) , for eksempel slike som har formlene (III) , (IV) , (V) , (VI) og (VII) og lignende. Imidlertid utgjør også estere av forbindelsene av formlene (II)-(VII) også en del av oppfinnelsen, for eksempel som den frie base eller som syreaddisjonssaltet, siden slike forbindelser også kan anvendes for å forsterke effektiviteten til penicilliner eller cefalosporiner. ;Visse egnede estere av forbindelsene av formlene (II)-(VII) inkluderer dem som har formlene (VIII) og (IX): ; hvor er som definert for formel (II) eller er en substituert f enylgruppe til stede i en forbindelse av formel (III)-(VII) hvor A^ er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som eventuelt er substituert med en alkoksyl- eller acyloksylgruppe med 1-7 karbonatomer; A2 er en alkenyl- eller alkynylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller er en fenylgruppe som eventuelt som er substituert med et fluor-, klor-, brom-atom, en nitro- eller alkyl- eller alkoksylgruppe med opp til 4 karbonatomer; og A^er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor- , klor-, brornatom, en nitro- eller alkyl- eller alkoksylgruppe med opp til 4 karbonatomer. ;Egnede estere av forbindelsene av formel (II) inkluderer metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, allyl-, CH2-C=CH-, metoksymetyl-, acetoksymetyl-, propionoksymetyl-, pivaloyloksyrnetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, metoksykarbonyloksyety1-, etoksykarbonyloksyetyl-, dimetoksyftalidy1-, benzyl-, metoksybenzyl-, etoksybenzyl-, nitrobenzyl-, klorbenzyl- eller lignende estere. ;Visse foretrukne grupper A^inkluderer metyl-, metoksymetyl-, acetoksymetyl-, acetoksyety1-, ftalidyl-, etoksykarbonyloksymetyl- , a-etoksykarbonyloksyetyl- og lignende grupper. ;Visse foretrukne grupper A2inkluderer fenyl- og 4-metoksyfenylgruppene. En spesielt foretrukken andel A^er hydrogenatomet. ;Visse andre foretrukne verdier for A^inkluderer dem som har sub-formlene (c), (d) og (e): ; hvor A,, er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og A^ er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe, idet de sistnevnte grupper kan være substituert med en eller to alkyl-grupper eller alkoksylgrupper med opp til 3 karbonatomer eller med et fluor-, klor- eller bromatom eller en nitrogruppe; eller Aj- er knyttet til A^slik at de danner resten av en usubstituert mettet 5- eller 6-leddet heteroalicyklisk ring eller en orto-fenylengruppe som kan være substituert med en eller to alkyl- eller alkoksylgrupper med opp til 3 karbonatomer eller med et fluor-, klor- eller bromatom eller en nitrogruppe. En egnet acyklisk verdi for sub-gruppen av formel En egnet acyklisk verdi for sub-gruppen av formel En egnet acyklisk verdi for sub-gruppen av formel ; En ytterligere egnet acyklisk verdi for sub-gruppen;av formel (e) er -CH(CH3)-CC^A^.;Foretrukne verdier for A^i de ovennevnte acykliske andeler inkluderer metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, fenyl- og benzylgruppene. ;Egnede cykliske verdier for sub-gruppen av formel (c) ;inkluderer tetrahydropyrany1- og tetrahydrofuranylgruppene. ;Estere av forbindelsene av formel (II), for eksempel slike av forbindelsene av formlene (IV) eller (V), kan presenteres i form av sine syreaddisjonssalter som så ønskes. Den syre som anvendes for dannelse av saltet, vil mest passende være farmasøytisk akseptabel, men ikke-farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter tas også med, for eksempel som mellomprodukter ved fremstilling av de farmasøytisk akseptable salter ved ione-bytting. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer slike av uorganiske og organiske syrer , for eksempel saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, sitronsyre,.eplesyre, eddiksyre , melkesyre, vinsyre, propionsyre, ravsyre eller lignende syrer. Mest egnet tilveie-bringes syreaddisjonssaltet som et fast stoff og fortrinnsvis ;som et krystallinsk fast stoff.;Forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, som er i krystallinsk form, kan være solvatisert, for eksempel hydratisert. ;Oppfinnelsen tilveiebringer et farmasøytisk preparat som. omfatter en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og en farmasøytisk akseptabel bærer. ;Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike;i en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk, og kan anvendes for behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesker. ;Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, sirupper, suspensjoner, løsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, for eksempel fortynningsmidler, bindemidler , farve , aromastoffer, konserveringsmidler, smuldremidler og lignende i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis på den måte som lett forstås av fagmannen på området når det gjelder sammensetning av antibiotika. ;Injiserbare eller infuserbare preparater av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er spesielt egnet, ;da høye blodspeil av forbindelsen kan inntreffe etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Derfor omfatter ett foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen i steril form, og mest egnet i steril krystallinsk form. De zwitterioniske forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er spesielt egnet for anvendelse i slike preparater. ;Den injiserbare løsning av forbindelsen som fremstilles;i henhold til oppfinnelsen, kan tillages i en steril pyrogen-fri væske, for eksempel vann, vandig etanol "eller lignende. ;Forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har, når de er i høy ren krystallinsk form, tendens til å ha relativt dårlige vannløseligheter, slik at, hvis det ønskes å administrere vesentlige mengder av medikamentet, så kan dette kreve ganske store vannmengder for rekonstituering. Under disse omstendigheter er det ofte bekvemt å administrere løsningen intra-venøst. ;En alternativ løsning på administrering av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen og spesielt de zwitterioniske forbindelser som har formlene (II)-(VII) er å benytte seg av injiserbar suspensjon. Slike suspensjoner kan tillages i sterilt vann; sterilt saltvann eller lignende, og kan også inneholde suspenderingsmidler, for eksempel polyvinylpyrrolidon, lecitin eller lignende (for eksempel på den måte som er beskrevet for amoxycillin-trihydrat i belgisk patentskrift nr. 839109). Alternativt kan slike preparater fremstilles i et akseptabelt oljeaktig suspenderingsmiddel, for eksempel arachis-olje eller dens ekvivalent. Anvendelsen av suspensjoner kan foranledige fordelaktig forlengede blodspeil av medikamentet. Belgisk patent nr. 839109 kan konsulteres for egnede metoder og materialer for fremstilling av injiserbare vandige suspensjoner. For anvendelse i slike suspensjoner ble de zwitterioniske forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen være i form av fine partikler, som beskrevet i det nevnte belgiske patentskrift. ;Enhetsdose-preparater som omfatter en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen og bør tilpasses for oral administrering, utgjør et ytterligere egnet preparat-aspekt ved oppfinnelsen. Imidlertid er oralt administrerbare former generelt mindre foretrukket enn injiserbare former på grunn av den relativt dårlige absorpsjon av forbindelsene i mave/tarmkanalen. Til tross for dette er oralt administrerbare preparater til nytte, da et synergistisk effektivt blodspeil kan forventes ved høye doser , ;og ved lavere doser kan slike preparater anvendes for behandling av infeksjoner som er lokalisert i mave/tarmkanalen. ;Enhetsdose-preparater som omfatter en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, tilpasset for topisk administrering, presenteres også ved denne oppfinnelse.- I dette tilfelle inkluderer også "topisk administrering" lokal administrering på interne overflater av melkekjertler hos kveg, for eksempel under behandling av mastitis ved■intra-mammær-administrering. ;Forbindelsen av ovenstående formel kan være til stede i preparatet som eneste terapeutiske middel, eller den kan være til stede sammen med andre terapeutiske midler, for eksempel et penicillin eller cefalosporin. Betydelige fordeler skyldes innlemmelse av et penicillin eller cefalosporin, siden det resulterende preparat viser forsterket effektivitet (synergisme). ;Egnede penicilliner for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetyl-penicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillih, pirbenicillin, azlocillin, mezlocillin, celbenicillin, og, andre kjente penicilline inklusive pro-droger for disse, for eksempel deres in-vivo-hydrolyserbare estere, for eksempelacetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-etoksykarbonyloksyety1- eller ftalidyl-estere av ampicillin, benzylpenicillin eller amoxycillin, og aldehyd- eller keton-addukter av penicilliner som inneholder en 6-a-aminoacet-amid-sidekjede (for eksempel hetacillin, metampicillin og analoge derivater av amoxycillin) eller a-estere av carbencillin eller ticarcillin, for eksempel deres fenyl- eller indanyl-a-estere. ;Egnede cefalosporiner for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer cefatrizin, cephaloridin, cephalothin, cefazolin, cephalexin, cephacetril, cephamandolnafat, cephapirin, cephradin, 4-hydroksycephalexin, cefaparol, cefalo-glycin, og andre kjente cefalosporiner eller pro-droger for disse. ;Slike forbindelser anvendes hyppig i form av et salt eller hydrat eller lignende. ;Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet som er til stede i preparatet ikke er egnet for oral administrering, ;så vil preparatet bli tilpasset for parentéral administrering. Som tidligere angitt, foretrekkes slike injiserbare eller infuserbare preparater. ;Sterkt foretrukne penicilliner for anvendelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer ampicillin, amoxycillin, carbenicillin og ticarcillin. Slike penicilliner kan anvendes som et farmasøytisk akseptabelt salt, for eksempel natriumsalt. ;Alternativt kan ampicillinet eller amoxycillinet anvendes i form av fine partikler av den zwitterioniske form (generelt som ampicillin-trihydrat eller amoxycillin-trihydrat) for anvendelse i en injiserbar suspensjon, for eksempel på den måte som er beskrevet ovenfor for en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. ;Det foretrukne penicillin for anvendelse i det synergistiske preparat er amoxycillin, for eksempel i form av dets natriumsalt eller trihydrat. ;Spesielt egnede cefalosporiner for anvendelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer cefaloridin og cefazolin. Slike cefalosporiner kan anvendes som et farmasøytisk akseptabelt salt, for eksempel natriumsaltet. ;Når den er til stede sammen med et cefalosporin eller penicillin, kan forholdet mellom en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og penicillin- eller cefalosporin-midlet variere over et vidt område av forholdstall, for eksempel fra 10:1 til 1:10 for eksempel ca. 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 eller 1:6, (vekt/vekt, basert på ren., fri antibiotisk ekvivalent). Oralt administrerbare preparater som inneholder en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, vil normalt inneholde relativt mer synergist enn tilsvarende injiserbare preparater, for eksempel kan forholdet i et oralt preparat være fra ca. 3:1 til ca. 1:1 mens et tilsvarende injiserbart preparat kan inneholde et forhold på ca. 1:1 til ca. 1:3 (forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen: penicillin eller cefalosporin). ;Den totale mengde av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i en hver enhetsdose-form vil normalt være mellom 25 og 1000 mg og vil vanligvis, ligge mellom 50 og 500 mg, for eksempel ca. 62,5, 100, 125, 150, 200 eller 250 mg. ;Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner i blant annet luftveiene, urinveiene og det bløte vev hos mennesker og mastitis hos kveg. ;Normalt vil mellom 50 og 1000 mg av de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver dag under behandlingen, men mer vanligvis vil mellom 100 og 750 mg av forbindelsene bli administrert pr. dag, for eksempel som 1-6 doser, mer vanlig som 2, 3 eller 4 doser. ;Penicillinet eller cefalosporinet i det synergistiske preparat i henhold til oppfinnelsen vil normalt være til stede i tilnærmet en mengde i hvilken det er bekvemt å anvende det, ;som vanligvis vil være fra ca. 62,5 til 1000 mg pr. dose, mer vanlig ca. 125, 250 eller 500 mg pr. dose. ;Ett spesielt foretrukket preparat i henhold til oppfinnelsen vil inneholde fra 150 til 1000 mg amoxycillin som trihydratet eller natriumsaltet og fra 25 til 500 mg av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. ;Mest egnet vil denne form av preparat inneholde en forbindelse av formel (III) - (VIII). ;Et ytterligere spesielt foretrukket preparat i henhold til oppfinnelsen vil inneholde fra 150 til 1000 mg ampicillin éller en pro-droge for dette og fra 25 til 500 mg av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. ;Mest egnet vil denne form av preparat inneholde ampicillin-trihydrat, ampicillin-anhydrat, natrium-ampicillin, hetacillin, pivampicillin-hydroklorid, bacampicillin-hydroklorid eller talampicillin-hydroklorid. Mest egnet vil denne form av preparatet ;■ inneholde en forbindelse av formel (III) - (VIII).;Mest egnet vil de ovennevnte preparater inneholde fra;200 til 700 mg av penicillin-komponenten. Mest egnet vil det omtalte preparat omfatte fra 50 til 250 mg av en forbindelse av ;formel (III) - (VIII) fortrinnsvis i den krystallinske form.;Slike preparater kan tilpasses for oral eller parenteral bruk med unntagelse av når de inneholder en in-vivo-hydrolyserbar ester av ampicillin eller amoxycillin, i hvilket tilfelle preparatene ikke vil bli tilpasset for parenteral administrering. ;Et annet spesielt foretrukket preparat i henhold til oppfinnelsen vil inneholde fra 200 til 2000 mg av carbenicillin, ticarcillin eller en pro-droge for dette og fra 50 til 500 mg av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. ;Passende vil denne form av preparat inneholde di-natrium-carbenicillin. Passende vil denne form av preparatet inneholde di-natrium-ticarcillin. ;Mer passende vil denne form av preparatet inneholde fra;75 til 250 mg av en forbindelse av formel (III) - (VIII), fortrinnsvis i krystallinsk form. Slike preparater som inneholder di-salter av carbenicillin og ticarcillin, vil bli tilpasset for parenteral administrering. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker eller husdyr , omfattende administrering av et preparat i henhold til oppfinnelsen. ;Vanligvis vil den infeksjon som behandles skyldes en;stamme av Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. eller lignende. De organismer som menes å kunne behandles lettest ved en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er Staphylococcus aureus. De andre organismer som er nevnt, behandles lettere ved anvendelse av en synergistisk effektiv mengde av forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og et penicillin eller cefalosporin. Administreringen av de to komponenter kan finne sted separat, men generelt foretrekkes det å anvende et preparat som inneholder både synergisten og penicillinet eller cefalosporinet. ;Indikasjonene på behandling inkluderer infeksjoner i luftveiene og urinveiene hos mennesker og mastitis hos kveg. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II), som definert ovenfor, eller en ester derav, og fremgangsmåten omfatter hydrogenering av en forbindelse av formel (X): ; eller en ester derav, hvor er som definert for formel (II);og R^er en gruppe av sub-formel (a) som definert for formel;(II); og deretter, om ønskes, forestring av zwitterionet av;formel (Ila) som definert ovenfor, som ble produsert véd hydrogenering av forbindelsen av formel (X), eller en hydrogenolyserbar ester derav. ;Ved anvendelse i denne beskrivelse betyr "hydrogenolyserbar ester" en ester som ved hydrogenering spaltes slik at man får mor-karboksylsyren. ;Hydrogeneringen utføres normalt i nærvær av en overgangs-metall-katalysator. ;Den katalysator som foretrekkes å anvende er palladium, for eksempel i form av palladium på karbon (trekull), palladium på bariumsulfat, palladium på kalsiumkarbonat eller lignende. ;En foretrukken katalysator er palladium på karbon (av;og til referert til som palladium på trekull); for eksempel 5 %,;10 %, 20 % eller 30 % palladium på karbon.;Katalysatoren med høyere palladiuminnhold er spesielt egnet, da mindre totale vekter av katalysator kan anvendes hvorved man unngår eventuelle problemer som er assosiert med absorpsjon av produkt på karbonet. ;Et lavt, middels eller høyt hydrogentrykk kan anvendes;i denne reaksjon, for eksempel fra 1 til 6 atmosfærer. Generelt, hvis den katalysator som anvendes inneholder en lav prosentdel palladium (for eksempel 5 eller 10 %■ palladium), så oppnås bedre utbytter av det ønskede produkt ved anvendelse av et trykk på ca. 3 til 5 atmosfærer hydrogen, for eksempel ca. 4 atmosfærer hydrogen. Generelt, hvis katalysatoren som anvendes inneholder en høyere prosentdel palladium (for eksempel 20 % eller 30 % palladium), så kan akseptable utbytter av det ønskede produkt også oppnås ved lave og middels trykk av hydrogen, for eksempel ca. 1 til 2 atmosfærer hydrogen. Det er funnet bekvemt å anvende et atmosfæretrykk eller svakt superatmosfærisk trykk av hydrogen i til-knytning til katalysatorer med høyere palladiuminnhold. ;Reaksjonen utføres normalt ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel fra 0 til 30°C og mer vanlig fra 12 til 25°C. ;Det er generelt bekvemt å utføre reaksjonen ved omgivelsestemperatur . ;Egnede løsningsmidler for utførelse av hydrogeneringen inkluderer etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat eller blandinger av slike løsningsmidler eller slike løsningsmidler i nærvær av vann. Et foretrukket løsningsmiddel er vandig tetrahydrofuran. Et ytterligere foretrukket løsningsmiddel er en blanding av isopropanol, tetrahydrofuran og vann. ;R^er passende en gruppe av sub-formel (b) som definert tidligere. ;Hvis R^er en substituert fenylgruppe, så er R^ mer passende en likeledes substituert fenylgruppe eller er en fenylgruppe . ;R^er mest passende en fenylgruppe.;R^er mest passende en fenyl- eller substituert fenylgruppe som vist i og definert med hensyn til formlene (III)-(VII). ;Det foretrekkes å utføre hydrogeneringsreaksjonen på en hydrogenolyserbar ester av en forbindelse av formel (X) slik at det dannes en forbindelse av formel (II) som sådan ved hydrogeneringen. Slike hydrogeneringsreaksjoner skrider idet minste delvis frem via dannelse av en forbindelse av formel (X). Foretrukne hydrogenolyserbare estere inkluderer benzyl- og substituert benzy1-estere, for eksempel metoksybenzyl-, nitrobenzyl- (for eksempel p-nitrobenzylesteren) , klorbenzyl- , brombenzyl- og lignende estere. En spesielt egnet hydrogenolyserbar ester er benzylestere. En ytterligere spesielt egnet hydrogenolyserbar ester er p-metoksybenzylester. ;Produktet kan generelt isoleres fra reaksjonsblandingen ved frafiltrering av det faste stoff (katalysatoren, som må vaskes godt for fjerning av produktet) og deretter fordampning av løsnings-midlet, fortrinnsvis under lavt trykk, slik at man får det første produkt. Ytterligere rensning kan utføres ved hjelp av slike konvensjonelle metoder som kromatografi over cellulose eller en annen mild stasjonær fase ved eluering med en C-^^-alkanol, eventuelt i nærvær av vann og. eventuelt i nærvær av tetrahydrofuran. Fordampning av den kombinerte aktive fraksjon (identifi-sert ved vandig kaliumpermanganat-dusj på tic) gir deretter den ønskede forbindelse i ren form. Det ønskede produkt oppnås normalt i krystallinsk form (med mindre det er en ikke^saltdannet ester). Triturering under etanol, isopropanol eller lignende C1_4~alkanol eller et annet konvensjonelt løsningsmiddel, for eksempel et keton-, eter- eller esterløsningsmiddel, eller et annet konvensjonelt løsningsmiddel (for eksempel med opp til 6 karbonatomer og mer passende med opp til 4 karbonatomer) kan også anvendes for å hjelpe på krystalliseringen. Rekrystallisering fra etanol eller lignende kan også anvendes. Det løsningsmiddel som anvendes i slike prosesser kan med fordel være fuktig. ;Zwitterioniske forbindelser, for eksempel slike som har formlene (III)-(IV), kan oppnås fra reaksjoner med høyere utbytte ved tilsetning av en C^_^-alkanol, for eksempel som kold etanol eller lignende til det første produkt. ;Det første produkt fra reaksjonene med lavere utbytte kan inneholde betydelige forurensninger, slik at det kan være fordelaktig å vaske det første produkt ved oppløsning i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, og ekstrahering inn i vann. Inndampning av vannfasen, fortrinnsvis under godt vakuum, gir så et renere produkt som kan renses ytterligere om så ønskes, som beskrevet tidligere. ;Ikke-saltdannede estere av forbindelsene av formel (II) har tendens til å være oljer, slik at det ofte er mer bekvemt for håndtering å overføre dem til faste syreaddisjonssalter , for eksempel ved omsetning med én ekvivalent av en syre. Alternativt kan den ikke-hydrogenolyserbare ester av forbindelsen av formel (X) hydrogeneres i nærvær av én ekvivalent syre, dvs. at de kan hydrogeneres i form av sitt syreaddisjonssalt. ;Forbindelsene av formel (II) kan hydrogeneres i form av sine syreaddisjonssalter med en sterk syre, men dette er ikke en foretrukken form av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (II), omfattende omsetning av forbindelsen av formel (II) med et for-.estringsmiddél. ;Den zwitterioniske.forbindelse av formel (II) kan opp-løses eller suspenderes i et løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, heksametylfosforamid, diklormetan, etylacetat eller andre ikke-foresterbare løsningsmidler og forestres deri. Egnede temperaturer for en slik reaksjon varierer fra ca. 0 til ca. 25°C. Egnede forestringsreagenser inkluderer reaktive halogenider og deres ekvivalenter, alkyl-oksoniumsalter og lignende. ;Hvis et slikt reagens som et reaktivt jodid, klorid, bromid, tosylat, mesylat eller ekvivalenten anvendes, er det resulterende salt egnet for anvendelse i et preparat i henhold til oppfinnelsen. Alternativt kan saltet overføres til en fri base eller et alternativt salt. Hvis et alkyl-oksoniumsalt anvendes, foretrekkes det å omdanne det resulterende tetrafluorborat til den frie base eller det alternative salt. De forskjellige, ovenfor nevnte salter kan omdannes til den frie base ved nøytralisering, for eksempel ved å bringe en løsning av saltet i vann i kontakt med en organisk fase, nøytralisering av saltet ved tilsetning av en base og ekstrahering av det fri-gjorte amin inn i den organiske fase. Dette amin kan deretter igjen saltdannes ved omsetning med en passende syre , for eksempel i et tørt organisk løsningsmiddel. Det foretrekkes generelt å anvende ikke mer enn én ekvivalent syre for denne prosess. Alternativt kan det opprinnelig dannede salt omdannes til det alternative salt under anvendelse av et ionebytte-materiale, ;for eksempel ved å føre en vandig løsning av ett salt gjennom et sjikt av en anione-bytte-harpiks i form av det ønskede salt, for eksempel kloridformen. ;Saltene kan normalt oppnås i fast form ved oppløsning;i et nokså polart organisk løsningsmiddel (for eksempel etanol, tetrahydrofuran eller lignende) og deretter utfelling under anvendelse av et ikke-polart løsningsmiddel, for eksempel dietyleter, cykloheksan eller lignende. ;Saltene av esterne av forbindelsene av formel (II) kan normalt oppnås i krystallinsk form ved konvensjonelle metoder , ;for eksempel triturering under (eller krystallisering eller rekrystallisering fra) et egnet organisk løsningsmiddel, for eksempel eter, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran eller lignende. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en ester av forbindelsen av formel (II), omfattende omsetning av et syreaddisjonssalt av forbindelsen av formel (II) med en alkohol i nærvær av et kondensasjonsfremkallende middel. ;Egnede kondensasjonsfremkallende midler for anvendelse ved fremgangsmåten inkluderer karbodiimider, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid og de kjemiske ekvivalenter derav. ;Syreaddisjonssaltet kan dannes in situ eller kan forhånds-dannes. Den syre som anvendes, vil normalt være en sterk syre, for eksempel en metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende ;eller trifluoreddiksyre eller lignende.;Reaksjonen utføres normalt i et inert organisk løsnings-middel. Når den ester som dannes, er av en flytende alkohol, er det bekvemt å anvende den aktuelle alkohol som løsningsmiddel eller som del av løsningsmiddelsystemet. Forestringen utføres generelt ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel 0 - 35°C, for eksempel fra ca. 10 til 25°C. Reaksjonen kan bekvemt utføres ved omgivelsestemperatur. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (II), omfattende hydrogenering av en tilsvarende ester av en forbindelse av formel (XI): ; hvor R^er som definert med hensyn til formel (II) og R^er som definert med hensyn til formel (X). ;R^er mest passende en fenylgruppe.;Esteren av forbindelsen av formel (XI) er passende en ester som definert med hensyn til formel (VIII). ;Spesielt egnede estere av forbindelsen av formel (XI) inkluderer C^_^-alkylestere, spesielt metyl- og etylesterne. ;Hydrogeneringen kan utføres under de samme generelle betingelser som beskrevet ovenfor med hensyn til hydrogeneringen av en forbindelse av formel (X). ;Et foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran, eventuelt i blanding med vann eller ehC^_^-alkohol, for eksempel etanol. ;Reaksjonen anvender bekvemt et atmosfæretrykk av hydrogen ved omgivelsestemperatur. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (XI), omfattende forestring av forbindelsen av formel (XI) eller et salt derav. ;Mest passende utføres denne forestring ved omsetning av et salt av en forbindelse av formel (XI) med et reaktivt halogenid eller en kjemisk ekvivalent derav. ;Egnede salter av forbindelsen av formel (XI) inkluderer litium-, natrium-, kaliumsalter og lignende. Egnet f.orestrings-middel inkluderer reaktive klorider, bromider, jodider, syre-anhydrider, tdsylater, mesylater og lignende. ;Forestringen kan utføres i et konvensjonelt organisk løsningsmiddel, for eksempel aceton, dimetylformamid eller lignende. Reaksjonen utføres normalt ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel 0 - 35°C, for eksempel 10 - 25°C. Reaksjonen utføres bekvemt ved omgivelsestemperatur. ;Syren av formel (XI) kan også forestres ved omsetning med en alkohol i nærvær av et kondensasjonsfremkallende reagens, for eksempel et karbodiimid, for eksempel dicykloheksylkafbo-diimid, eller en kjemisk ekvivalent derav. Slike reaksjoner kan utføres under betingelser som er lik dem som er beskrevet ovenfor for den samme type reaksjon utført på et syreaddisjonssalt av en forbindelse av formel (II). ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsnåte for fremstilling av en forbindelse av formel (XI) eller et salt derav>omfattende omsetning av en forbindelse av formel (II), eller et salt derav, som definert ovenfor, med en forbindelse av formel ;(XII): ; ; hvor R.., er som definert med hensyn til formel (X) , og Y er en lett forskyvbar gruppe. ;Foretrukne grupper Y inkluderer kloratomet og kjemiske ekvivalent atomer eller slike grupper som bromatomet eller en OR^-gruppe eller lignende. ;En foretrukken forbindelse av formel (XII) er benzy1-klorformiat. ;Reaksjonen kan utføres under konvensjonelle acylerings-betingelser, for eksempel i et ikke-acylerbart organisk løsnings-middel, for eksempel aceton, i nærvær av en syre-akseptor, for eksempel litium-bikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende, ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel 10 - 30°C, for eksempel ved ca. 0 - 10°C. ;Det er funnet bekvemt å utføre acyleringen på et salt av forbindelsen av formel (II), for eksempel et alkalimetallsalt, og spesielt litiumsaltet. ;Av de ovenstående beskrivelser vil det forstås at ut fra et bredt prosess-aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangs måte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som definert ovenfor, eller en ester derav, og fremgangsmåten omfatter hydro-generirig av en forbindelse av formel (X) som her definert, t eller en ester derav; og deretter, om ønskes, forestring av zwitterionet av formel (Ila) som her definert, som ble fremstilt ved hydrogenering av forbindelsen av formel (X) eller en hydrogenolyserbar ester derav; eller deretter, om ønskes, acylering av zwitterionet av formel (Ila) som her definert, som ble fremstilt ved hydrogenering av forbindelsen av formel (X) eller en hydrogenolyserbar ester derav, med en forbindelse av formel (XII) som her definert, for dannelse av en forbindelse av formel (XI) som her definert, og deretter forestring av den resulterende forbindelse av formel (XI) eller et salt derav, og underkastelse av den således dannede ester for hydrogenering slik at man får den ønskede ester av en forbindelse av formel (II).';Siden forbindelsene av formel (XI) og saltene og esteren derav er for anvendelse som mellomprodukter, utgjør de en del av denne oppfinnelse. Forbindelsene av formel (XI) er passende i form av en ester av en type som her er beskrevet. Forbindelsene av formel (XI) er passende i form av et salt, for eksempel alkalimetallsalt, for eksempel litiumsaltet. ;Mellomproduktene av formel (X) og deres estere kan fremstilles ved fremgangsmåtene i henhold til britisk søknad nr. 41887/75 eller dens ekvivalent. ;Vi har valgt å betegne de nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, som begrepsmessige derivater av deoksy-clavulansyre som har formel (XIII): ; Således er amino-substituenten på dette system definert som knyttet til 9-karbonatomet. ;Fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen kan tilpasses ;for fremstilling av følgende forbindelser: 9-N-benzylaminodeoksykiavulansyre ;9-N-(2-metoksybenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(3-metoksybenzy1)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(4-metoksybenzy1)aminodeoksyklavulansyre ;9-N-(4-hydroksybenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(3-hydroksybenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(4-hydroksy-3-metoksybenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(3-hydroksy-4-metoksybenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(2-fluorbenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(3-fluorbenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(4-fluorbenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(2-metylbenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(3-metylbenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(4-metylbenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(2-acetamidobenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(3-acetamidobenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(4-acetamidobenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(4-propionamidobenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(4-klorbenzyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-(2-hydroksyetyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-etylaminodeoksyklavulansyre ;9-N-(2-hydroksypropyl)aminodeoksyklavulansyre 9-N-propylaminodeoksyklavulansyre ;Oppfinnelsen tilveiebringer også estere av de tidligere omtalte forbindelser, idet disse estere kan være i form av syre-addis jonssalter . Egnede estere inkluderer: ;metyl;etyl ;metoksymetyl;benzoylmetyl;acetylmetyl;benzyl;4-metoksybenzyl;2-hydroksyetyl;karboksyrnetyl;Egnede syreaddisjonssalter er normalt og fortrinnsvis slike av farmasøytisk akseptable syrer. ;Følgende "beskrivelser" illustrerer fremgangsmåtene som anvendes for fremstilling av mellomprodukter. De sekundære aminer som anvendes for forskyvning av acyloksylgrupper fra de acylerte klavulansyre-derivater, kan fremstilles ved hydrogenering av en Schiffs base fremstilt ved omsetning av et aldehyd og primært amin på konvensjonell måte. De følgende "demonstrasjoner" illustrerer aktivitetene til forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen . ;Beskrivelse 1 ;Benzy1- 9-( N- benzyl- N- 2- hydroksyetyl) aminodeoksyklavulanat;0,5 gklavudien-benzylester i 10 ml acetonitril ble avkjølt til 0°C, 0,36 g N-benzyl-2-hydroksyetylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 1/2 timer. 100 ml etyl- ;acetat ble tilsatt, og blandingen ble inndampet til lite volum. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Produktet, isolert med lavt utbytte, hadde et iR-spektrum (væskefilm) som følger: 3400 (bred, -0H) , 1800 (/3-laktam C=0) , 1740 (ester C=0) , ;1700 (C=C), 1695 cm ^ (aromatiske protoner).;Beskrivelse 2 ;p- metoksybenzyl- 9-( N- benzyl- N- 2- hydroksyetyl) amino- deoksyklavulanat ;5,37 mM p-metoksybenzyl-trikloracetylklavulanat i 75 cm<3>tørt dimetylformamid ved -10°C ble behandlet med 1,55 cm^ N-benzyl-N-2-hydroksyetylamin og omrørt ved denne temperatur i 5 timer. Blandingen ble hellet ned i 150 cm 3 etylacetat og vasket med vann (3 x 100 cm 3), tørket og inndampet til en olje (0,38 g) Rf (Si02/etylacetat:cykloheksan; 1:1) =0,13. V (film) 3400, 1810, 1750, 1620 cm \ ;Beskrivelse 3;Benzy1- 9-( N- benzyl- N- ety1) aminodeoksyklavulanat;9,2 mM benzy1-trikloracetylklavulanat i 30 cm 3 tørt dimetylformamid ved -60°C ble behandlet med 2,74 cm N-benzyletylamin og omrørt i 3 1/2 timer ved denne temperatur. Blandingen ble hellet ned i 150 cm 3 etylacetat og vasket med vann (3 x 100 cm 3), tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk en olje (4,43 g) . Rf (Si02/etylacetat .-cykloheksan; 1:1) 0,3. V (film) 1804, 1750 cm<-1>. ;Beskrivelse 4 ;Benzy1- 9-( N- benzyl- N- isopropyl) aminodeoksyklavulanat;0,5 g klavudiénbenzylester i 10 ml acetonitril ble avkjølt i isvann. N-isopropylbenzylamin (0,39 g, 1,3 mol) ble tilsatt under røring. Reaksjonsblandingen fikk varme seg til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble inndampet til lite volum i vakuum.Inndampnings-resten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av cykloheksan og etylacetat som elueringsmidler. Produktet ble eluert etter det uomsatte dien. ;Beskrivelse 5;Benzy1- 9-( N, N- dibenzyl) aminodeoksyklavulanat;0,8 g benzyl-dikloracetylklavulanat ble oppløst i tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C, behandlet med dibenzylamin (768<y>ul; 0,004 mol) i 4 ml tørt dimetylformamid i løpet av 15 minutter, idet temperaturen ble holdt på 0°C. Den resulterende gule lesning ble omrørt ved 0° i 2 1/2 timer og ved romtemperatur i 4 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (3 x 25 ml), tørket og inndampet. Oljen ble renset ved hurtig-gradient eluering på silikagel under anvendelse av etylacetat/ cykloheksan som elueringsløsningsmiddel (utbytte 0,33 g). Rf (Si02/etylacetat:cykloheksan; 1:1) = 0,76. -V (film) 1810, 1755, 1700; (5(CDC13) 2,80 (1H, d, J 16Hz , 6/3-CH) 3,05 (2H, d, J 7Hz , 9-CH„), 3,17-3,37 (1H, m, 6a-CH) 3,32 (4H, s, 2 x NCHnC,Hc), 4,59 (1H, t, J 7Hz, 8-CH), 4,90 (1H, s, 3-CH), 5,03 (2H, s, 0CH„C,Hc) ;— — — —Z D D ;5,57 (1H, d, J 3Hz, 5a--CH) , 7,20 (15H, s, 3 x Cg<H>j<.>)<.>;Beskrivelse 6;Benzyl- 9-( N, N- dibenzyl) aminodeoksyklavulanat;271 mg klavudienbenzylester i 4 ml tørt acetonitril ved 0°C ble behandlet med 197 mg dibenzylamin i 2 ml tørt acetonitril i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C ;i 2 timer og ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og inndampningsresten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket, inndampet og fraksjonert på silikagel slik at man fikk det ønskede produkt, som ble renset ved kromatografi. ;Beskrivelse 7 ;Benzyl- 9-[ N- benzyl- N-( dl- 2- hydroksypropyl)] aminodeoksyklavulanat ;0,8 g benzyl-dikloracetylklavulanat i 20 ml tørt dimetylformamid ble avkjølt til 0°C, og en løsning av 0,65 g dl-1-benzylamino-propan-2-ol i tørt dimetylformamid ble tilsatt lang-somt. Røring ble fortsatt i 4 timer.ved 0°C. En mer polar komponent ble dannet (tynnsjiktkromatografi) og opparbeidet som beskrevet under beskrivelse 5 og kromatografert slik at man fikk det ønskede produkt (0,16 g). ;Beskrivelse 8 ;Benzyl- 9-[ N- benzyl- N-( dl- 2- hydroksypropyl)] aminodeoksyklavulanat Benzy1-trikloracetylklavulanat (2,5 g; 5,8 mM) i 50 cm<3>;tørt dimetylformamid ved -10 ble behandlet med N-benzyl-N-(dl-2-hydroksypropyl)amin (1,9 ekvivalenter) i 20 cm 3 dimetylformamid dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10° i 4 1/2 timer, hellet ned på koldt (0°) etylacetat, og det organiske sjikt ble vasket med vann (5 x 75 cm<3>). Etter tørking ble etylacetat-løsningen kedet gjennom en 1/2 cm x 2 1/2 cm kolonne av silikagel under eluering med 75 cm 3 etylacetat inntil eluatet ikke lenger var farvet. Etylacetat-løsningen ble ekstrahert med fortynnet eddiksyre (3 x 50 cm 3), de vandige ekstrakter ble kombinert og behandlet med nåtriumbikarbonat i nærvær av 80 cm 3 friskt etylacetat med kraftig røring til vannfasens pH-verdi var 8. Etylacetat-fasen ble tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk et produkt i form av en gul olje (700 mg); Rf (Si02/etylacetat: cykloheksan; 1:1) = 0,28, påvisning ved vandig kalium-permanganat-dusj;V<>>maks(KBr) 3410 (bred), 1795, 1740, 1700 cm<-1>; 6[(CD3)2CO] 0,98 (3H, d, J 6Hz, CHCH_3) , 2,28, 2,30 (2H, 2 x d, J 6Hz , NCH2~CH(OH)), 2,91, 2,94 (lH, 2 x d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,15 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2) , 3,2-3,9 (5H, m, NCH^CgH,. , -CH2CH (OH) CH3 , 6a-CH, CHOH), 4,72 (1H, t, J 7Hz, 8-CH), 5,06 (1H, s, 3-CH). ;Beskrivelse 9 ;Benzyl- 9- N- benzyl- N-( 4- metoksybenzyl) aminodeoksyklavulanat ;Benzyl-dikloracetylklavulanat (4,8 g; 12 mM) i 50 ml dimetylformamid ved 0° ble behandlet med N-benzyl-N-4-metoksy-benzylamin (5,2 g; 1,9 ekvivalenter) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 1 time og deretter ved 20° i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så hellet ned i koldt (0°) etylacetat, ;og det organiske sjikt ble vasket med vann (3 x 75 ml) og mettet saltvann (5 x 75 ml). Etylacetat-fasen ble tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk 6,6 g av en farvet olje. Denne olje ble kromatografert på silikagel, under eluering med etylacetat - cykloheksan, 1:1. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble oppsamlet og inndampet i vakuum slik at man fikk benzyl-9-[N-benzyl-N-(4-metoksybenzyl)amin]deoksyklavulanat (2,24 g) i form av en farveløs olje. Rf (Si02/etylacetat:cykloheksan; 1:1) = 0,70. ^g(film) 1805, 1750, 1690, 1610, 1510, 1300, 1250, 1175, 740, ;700 cm"<1.>;6(CDC13) 2,87 (1H, d, J 17Hz , 6/3CH) , 3,10 (2H, d, J 7Hz , 9CH_2), 3,33 (1H, dd, J 17Hz og 3Hz, 6aCH), 3,38, 3,43 (4H, 2 x s,NCH2C6H5og NCH2C6H4OCH3) , 3,70 (3H, s, 0CH_3), 4,71 (lH, t, J ;7Hz, 8CH) , 5,00 (lH, s, 3CH) , 5,10 (2H, s, 0CH_2C6H5), 5,51 (1H, d, ;J 3Hz, 5aCH), 6,75 (2H, d, J 8Hz, aromatisk, orto til metoksyl), 7,09-7,20 (12H, m, aromatisk meta til metoksyl og 2 x C^Hj-) . ;Beskrivelse 10 ;Benzyl- 9-[ N- benzyl- N-( 4- fluorbenzyl)] aminodeoksyklavulanat ;Benzyl-dikloracetylklavulanat (8,5 g; 21 mM) i 75 cm<3>dimetylformåmid ved 0° ble behandlet dråpevis med N-benzyl-N-4-fluorbenzylamin (8,1 g; 1,9 ekv.). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 0° i 1 time og 5 timer ved 20°. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i koldt (0°) etylacetat (150 cm^), og det organiske sjikt ble deretter vasket med vann (3 x 75 cm 3) og mettet saltvann (4 x 75 cm 3). Etylacetat-fasen ble tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk 10 g av en farvet olje. 3 g av dette råprodukt ble kromatografert på silikagel, under eluering med etylacetat - cykloheksan, 1:1. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble oppsamlet og inndampet i vakuum slik at man fikk benzyl-9-[N-benzyl-N-(4-fluorbenzyl)]aminodeoksyklavulanat (1 g) ;i form av en farveløs olje. Rf (Si02/etylacetat: cykloheksan; 1:1) = 0,70, påvisning ved kalium-permanganat-dusj. ;>j (film) 1805, 1750, 1690, 1508, 1305, 1220, 820, 740, 700 cm<-1>. 8(CDC13) 2,90 (1H, d, J 17Hz, 6/3CH) , 3,09 (2H, d, J 7Hz , 9CH2) , 3,38 (1H, dd, J 17Hz og 3Hz, 6aCH), 3,39, 3,42 (4H, 2 x s, NCH2-C6H5og NCH2C6H4F), 4,70 (lH, t, J 7Hz, 8CH), 5,02 (lH, s, ;3-CH) , 5,12 (2H, s, 0CHoC,H.-), 5,54 (lH, d, J 3Hz , 5o;CH) , 6,80 - — —ÅOD — — ;7,25 (14H, m, 2 x CH2C6H5 , og CH^H^F) .;Beskrivelse 11 ;Benzyl- 9-[ N- benzyl- N-( 4- metylbenzyl)] aminodeoksyklavulanat;3 Benzyl-dikloracetylklavulanat (8,5 g; 21 mM) i 75 cm dimetylformamid ved 0° ble behandlet med N-benzyl-N-(4-metylbenzyl) amin (8,40 g; 1,9 ekv.), dråpevis.som deretter ble omrørt i 1 time ved 0° og 3 timer ved 20°. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i koldt (0°) etylacetat (150 cm ), og den organiske ;3 ;fase ble vasket med vann (3 x 75 cm ) og mettet saltvann (4 x 75 cm 3). Etylacetatfasen ble tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk 11 g av en farvet olje.'1 g av dette råprodukt ble kromatografert på silikagel, under eluering med etylacetat: cykloheksan, 1:1. Fraksjoner som inneholdt tittélforbindelsen ble oppsamlet og inndampet i vakuum slik at man fikk 250 mg (25 %) av en farveløs olje; Rf (Si02/etylacetat:cykloheksan, 1:1) = 0,70; påvisning ved vandig kalium-permanganat-dusj. ;Ytterligere fraksjoner som inneholdt tittelforbindeisen;i tilnærmet 80 % renhet ble oppsamlet, utbytte = 0,6 g.;s) (film) av reneste produkt: 1805, 1750, 1690, 1510, 1495, 1450, 1300, 1230, 1175, 1120, 1080, 1040, 1020, 965, 890, 800, 740, 700 ;-1 ;cm ;&(CDCl3) 2,28 (3H, s, -C6H4CH3), 2,88 (1H, d, J 17Hz , 6j3CH) , 3,10 (2H, d, J 7Hz , 9CH_2) , 3,35 (1H, dd, J 17Hz og 3Hz, 6aCH) , 3,42 (4H, s, NCH2C6H5og NCH2C6H4CH3), 4,71 (lH, t, J 7Hz, 8CH), 5,00 (1H, s, 3CH) , 5,10 (2H, s, OCH^CgH,.), 5,5 2 (1H, d, J 3Hz, 5aCH) , 6,95 - 7,27 (14H, m, 2 x CH2C6H_5 og CH2C6H_4CH3) . ;Beskrivelse 12 ;Benzyl- 9-[ N- benzyl- N( 4- benzoksy- 3- metoksybenzyl) benzyl] aminodeoksyklavulanat ;Benzyl-dikloracetylklavulanat (1,9 g; 4,7 mM) i 50 cm<3>tørt dimetylformamid ved 0°C ble behandlet med N-benzyl-N-(4-benzoksy-3-metoksybenzyl)amin (3 g; 1,9 ekv.) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved 20°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så hellet ned i koldt (0°) etylacetat, og det organiske sjikt ble vasket med vann (3 x 75 cm 3) og mettet saltvann (5 x 75 cm<3>). Etylacetat-fasen ble tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk en farvet olje. Denne olje ble kromatografert på silikagel, under eluering med etylacetat: cykloheksan, 1:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen. Disse ble inndampet i vakuum slik at man fikk benzyl-9-[N-benzyl-N-(4-benzoksy-3-metoksybenzyl)]aminodeoksyklavulanat (0,1 g) i form av en farveløs olje. ;Rf (Si02/etylacetat:cykloheksan; 1:1) = 0,70.;-V (film) 1800, 1750, 1675, 1590, 1510, 1450, 1380, 1300, 1260, 1225, 1160, 1140, 1080, 1015, 805, 740, 700 cm"<1>. <S (CDC13) 2,90 (1H, d, J 17Hz, 6/3CH) , 3,03 (2H, d, J 7Hz, 9CH_2) , 3,37 (1H, dd, J 17 og 3Hz, 6aCH) , 3,37, 3,42 (6H, 2 x. s , NCH^CgHj. og NCH2C6H30CH3, OCH^CgHj.), 3,80 (3H, s,.0CH3), 4,72 (lH, t, J 7Hz, 8CH), 5,01 (1H, s, 3CH), 5,54 (lH, d, J 3Hz, 5aCH), 6,70 - 7,34 (18H, m, 3 x CH2C6H5og 2 protoner orto til CH2i CH2(C6H3)(OCH3)OCH2C6H5. Beskrivelse 13 Benzyl- 9-[ N-( 4- benzyloksybenzyl)- N- benzyl] aminodeoksyklavulanat Benzyl-dikloracetylklavulanat (7,2 g; 18 mM), i 75 cm3 tørt dimetylformamid ved 0° ble behandlet med N-(4-benzoksy-benzyl)-N-benzylamin (1,9 ekv.) og omrørt ved 0° i 3 timer, deretter hellet ned i 150 cm 3 etylacetat og vasket med vann (5 x 50 cm 3 ) og saltvann (3 x 50 cm<3>), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum slik at man fikk en farvet olje. Denne olje ble kromatografert på silika under eluering med etylacetat/cykloheksan, 1:1. Fraksjoner bir oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen (påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj), Rf (Si02etylacetat/cykloheksan; 1:1) = 0,81. Kombinerte fraksjoner ble inndampet til en olje, utbytte av tilnærmet 70 % rent materiale = 2,7 g, rene fraksjoner ble oppsamlet for spektroskopi. V (film) 1800, 1745, 1690, 1600, 1595, 1510, 1450, 1380, 1300, 1230, 1170, 1129, 1080, 1045, 1020, 830, 740, 700 cm"<1>;S(CDCl3) 2,87 (lH, d, J 17Hz , 6/3CH) , 3,09 (2H, d, J 7Hz 9CH2), 3,33 (2H, dd, J 17Hz og 3Hz, 6aCH), 3,37, 3,42 (4H, 2 x s, NCH^Hj. og NCH^C^OCf^CgHj.) , 4,70 (lH, t, J 7Hz, 8CH), 4,97 (3H, bred S, C6H4OCH2C6H5 og 3CH), 5,10 (2H, S, C0„CH„C,Hc), 5,51 (1H, d, J 3Hz, 5a-CH), 6,80 (2H, d, J 9Hz2 2_ D D — — — aromatiske protoner orto til benzyloksy), 7,0 - 7,30 (17H, m, N-CH~C,-H1- , 0CH_CrH,- , C0nCHnCrH[- , aromatiske protoner meta til2d—3 2b—_> 22b—o ;benzyloksy).;Beskrivelse 14 ;Benzyl- 9-[( N- 3, 4- dimetoksybenzyl)- N- benzylamino] deoksyklavulanat ;Benzyl-dikloracetylklavulanat (6,56 g, 16 mM) i 50 cm3 tørt dimetylformamid ved 0° ble behandlet med N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-N-benzylamin (8 g, 1,9 ekv.) i 30 cm 3 dimetylformamid og omrørt i 2 timer ved 0° og deretter 2 timer ved 10°. Det ble deretter hellet ned i 150 cm 3 koldt etylacetat og vasket med vann (5 x 50 cm 3 ) og mettet saltvann (5 x 50 cm 3), tørket •(vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet i. vakuum slik at man fikk en olje, 10,1 g. 1,2 g av dette råprodukt ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/cykloheksan, 1:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen. ;Rf = 0,74 (Si02/etylacetat:cykloheksan, 1:1), påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj. Kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum slik at man fikk en olje; 0,35 g. (film) 1804,. 1750, 1690, 1510, 1480, 1305, 1260, 1235, 1175, 1155, 1145, 1120, 1030, 1015, 807, 740, 700 cm" . ;§ (CDClg) 2,91 (1H, d, J 17Hz, 6/3CH) , 3,12 (2H, d, J 7Hz , 9CH2) , 3,38 (1H, dd, J 17Hz og 3Hz, 6a-CH) , 3,39, 3,43.. (4H, 2 x s, ;2 x NCH2), 3,83 (6H, S, 2 x 0CH3), 4,73 (lH, dt, J 7Hz og < 1Hz, 8CH), 5,01 (1H, d, J<lHz, 3CH)T 5,12 (2H, S, 0CH„CrHc), 5,55 ;(lH, d, J 3Hz, 5a-CH), 6,73 - 6,83 (3H, m, aromatiske protoner orto til CH ), 7,23 (10H, m, 2 x C,H_). ;2 65 ;Beskrivelse 15 ;Benzyl- 9-[ N-( 4- acetylaminobenzyl)- N- benzyl] aminodeoksyklavulanat;3 Benzyl-dikloracetylklavulanat (4,4 g, 11 mM) i 50 cm tørt dimetylformamid ved 0° ble behandlet med N-(4-acetamidobenzyl)benzylamin (5,3 g, 1,9 ekv.) dråpevis i 20 cm 3 dimetylformamid under røring. Røringen ble fortsatt i 4 timer ved 0° ;og deretter hellet ned i 200 cm 3 etylacetat og vasket med vann (5 x 50 cm 3 ) og saltvann (3 x 50 cm 3), tørket (vannfritt magnesium-sulf at) og inndampet til et skum. Dette råprodukt ble kromato-graf ert på silika under eluering med etylacetat-cykloheksan; ;1:1 under graduering til rent etylacetat. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen (påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj). Rf (Si02/etylacetat-cykloheksan, 1:1) = 0,30. Kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum slik at man fikk et sprøtt skum, 2,51 g.>) (Nujol-mull) 3300, 1800, 1745, 1690, 1665, 1600, 1530, 1510, 1450, 1410, 1370, 1310, 1260, 1170, 1120, 1040, 1015, 740, 700 cm"<1>. 6 (GDCl3) 2,10 (1H, S, CH_3C0NH) , 2,91 (1H, d, J 17Hz, 6/3CH) , 3,10 (2H, d, J 7Hz , 9CH2) , 3,37 (lH, dd, J 17 og 3Hz , 6aCH) , 3,40, 3,43 . (4H, 2 x s, 2 x NCH_2) , 4,69 ;(lH, t, J 7Hz, 8CH) , 4,98 (lH, s, 3CH) , 5,11 (2H, s, C02CH_2C6H5), 5,33 (1H, d, J 3Hz, 5aCH), 7,12 - 7,41 (15H, m, 2 x , CH2C6H4- p-NHC0CH3, CONH). ;Beskrivelse 16 ;Benzyl- 9-[ N-( 2- fluorbenzyl)- N- benzyl] aminodeoksyklavulanat ;Benzyl-dikloracetylklavulanat (8 g, 0,02M) i 100 cm<3>;tørt dimetylformamid ved 0° ble behandlet med N-(2-fluorbenzyl)-benzylamin (1,9 ekv.) dråpevis i 30 cm 3dimetylformamid og om-rørt i 4 timer ved 0° og deretter 2 timer ved 20°. Blandingen ;3 3 ble hellet ned i 200 cm etylacetat og vasket med vann (4 x 50 cm ) og mettet saltvann (5 x 50 cm 3), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet til en olje, utbytte = 10 g. 2 g av dette råprodukt ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/cykloheksan (1:2). Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen, Rf (Si02/etylacetat-cykloheksan; 1:1) = 0,78 (påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj). Kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum til en olje, utbytte = 0, 4 g.^J(film) 1800, 1745, 1690, 1490, 1450, 1305, 1230, 1180, 1120, 1045, 1020, 760, 700 cm"<1>. $ (CDCl3) 2,94 (1H, d, J 17Hz , 6/3CH) , 3,13 (2H, d, J 7Hz, 9CH_2) , 3,41 (lH, dd, J 17 og 3Hz, 6aCH) , 3,50, 3 ,55 . (4H, 2 x s , 2 x NCH_2) , 4,75 (lH, t, J 7Hz , 8CH) , 5 ,02 (1H, s , 3CH), 5,14 (2H, s, C02CH2C6H5), 5,57 (lH, d, J 3Hz, 5-a-CH) , 6,94 - 7,47 (4H, m, CH„CCH/1F) , 7,24, 7,26 (10H, 2 x s, 2 x'CHXHc). ;2b—42b—O Beskrivelse 17 ;Benzyl- 9-[ N-( 2- metoksybenzyl)- N- benzyl] aminodeoksyklavulanat;3 ;21 mM benzyl-dikloracetylklavulanat i 70 cm tørt dimetylformamid ved 0° ble behandlet med N-2-metoksybenzy1-N-benzylamin (1,9 ekv.) i 30 cm dimetylformamid og omrørt i 3 1/2 timer ved 0° og deretter 1 1/2 timer ved 20°. Blandingen ble 3 3 hellet ned i 200 cm etylacetat og vasket méd vann.(5 x 50 cm ) og mettet saltvann (5 x 50 cm 3), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum til en olje, 13 g. 5 g av dette råprodukt ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat:cykloheksan (1:1). Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen , Rf (Si02:etylacetat:cykloheksan; 1:1) = 0,74. Kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum til en olje, 1,2 g. ^ (film) 1805, 1745, 750, 700 cm"<1>. S (CDCl3) 2,93 (1H, s, J 17Hz, 6/3CH) , 3,17 (2H, d, J 7Hz , 9CH2) , 3,40 (lH, dd, J 17 og 3Hz, 6aCH), 3,54, 3,57 (4H, 2 x s, 2 x NCH2), 3,75 (3H, s, O.CH3) , 4,86 (1H, t, J 7Hz , 8CH) , 5,02 (lH, s, 3CH) , 5,14 (2H, s, C0oCH^CrHc), 5,5 7 (lH, d, J 3Hz, 5 aCH), 6,75 - 7,452—2b _>. — — ;(14H, m, 2 x CH2C6H5, CH2C6H4OCH3).;Beskrivelse 18;Benzy1- trikloracetylklavulanat;Benzylklavulanat (5,78 g, 20 mmol) i 100 ml tørt metylenklorid ble avkjølt til -30°C og behandlet med 1,61 ml pyridin. Trikloracetylklorid (2,23 ml, 20 mmol) i 10 ml tørt metylenklorid ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter ytterligere 10 minutter ved -30°C ble reaksjonsblandingen hellet ned i fortynnet saltsyre (100 ml, 2M). Den organiske fase ble vasket med vann, natriumbikarbonat-løsning, saltvann, tørket og inndampet slik at man fikk produktet i form av en olje, 7,81 g ;(90 %) ."Vmakg (film) 1800, 1750 og 1680 cm<-1>. ;Beskrivelse 19;Benzyl- dikloracetylklavulanat;Benzylklavulanat (20,2 g, 70 mM) i 100 cm 3 diklormetan blebehandlet med tørt pyridin (1 ekv.) og avkjølt til -20°C. Dikloracetylklorid (10., 3 g, 1 ekv.) ble tilsatt i 20 cm 3 diklormetan, dråpevis, og reaksjonen ble omrørt i 20 minutter. Blandingen ble vasket med vann (5 x 100 cm<3>) og mettet saltvann ;(5 x 100 cm 3), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet;i vakuum til en olje, utbytte•= 27,5 g (98 %) . n> (film) 1800, 1745, 1690, 1295, 1170, 1120, 1085, 1042, 1020, 1000, 955, 890, 815, 742;700 cm"<1>.<5(CDCl3) 3,05 (lH, d, J 17Hz, 6/3CH) , 3,50 (1H, dd, J 17 og 3Hz, 6aCH), 4,82 (3H, s, 8CH og 9CH2),5,10 ;(1H, s, 3CH) , 5,17 (2H, s, CH_2C6H5), 5,70 (lH, d, J 3Hz , 5aCH) , 5,90 (1H, s, CHCl2) , 7,32 (5H, s, CH^I^). ;Beskrivelse 20;Benzy1- monokloracetylklavulanat;Benzylklavulanat (2,51 g, 8,7 mmol) ble oppløst i 30 ml metylenklorid og behandlet med pyridin (0,775 ml, 9,60 mmol) ;ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30°C,;og kloracetylklorid (0,69 ml, 8,7 mmol) i 10 ml metylenklorid ble.tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter omrøring ved -30°C i ytterligere 10 minutter ble reaksjonsblandingen hellet ned i fortynnet saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatløsning, saltvann, og tørket (MgSO^) . Inndampning i vakuum ga en blekgul olje som viste seg homogen ved t.l.c, 3,10 g. aJ maks (CHCl3) 1803, 1755 (bred) og 1700 cm"<1>. ;Beskrivelse 21;Metyl- dikloracetylklavulanat;3 Metylklavulanat (1,03 g, 4,8 mM) i 30 cm diklormetan ble behandlet med 1 ekv. pyridin og avkjølt til -20°, deretter behandlet med 1 ekv. dikloracetylklorid og omrørt i 10 minutter. Løsningen ble vasket med vann (2 x 50 cm<3>) og mettet saltvann ;(5 x 50 cm 3), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum til en olje, 1,31 g. -V (film) 1805, 1750, 1690, 1300, 1240, 1165, 1045, 1010, 960, 890, 820 cm"<1>. &(CDCl3) 3,08 (lH, d, J 17Hz, 6/3CH) , 3,51 (1H, dd, J 17 og 3Hz, 6aCH) , 3,77 (3H, s, C02CH_3) , 4,85 (3H, s, 8CH og 9CH2), 5,08 (1H, s, 3CH), 5,72 (lH, d, J 3Hz, 5aCH), 5,91 (lH, s, CHC12). ;Beskrivelse 22 ;Metyl- 9-[ N-( 4- acetamidobenzyl)- N- benzyl] aminodeoksyklavulanat ;Mety1-dikloracetylklavulanat (1,25 g, 3,86 mM) i 30 cm<3>dimetylformamid ble behandlet ved 0° med N-(4-acetamidobenzyl)-benzylamin (1,9 ekv.) og omrørt i 4 timer, hellet ned i 200 cm<3>etylacetat og vasket med vann (5 x 50 cm<3>) og mettet saltvann (5 x 50 cm 3), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum til en olje. Denne olje ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/cykloheksan, 1:1, grader-ende til rent etylacetat; fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen, Rf (Si02/etylacetat) = 0,60. Kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum til en olje, utbytte = 0,61 g. -J(film) 3300 (bred), 1800, 1750, 1690, 1670, 750, 700 cm<-1>. J(KBr) (3650-3150), 1800, 1750, 1690, 1665, 1600, 1530, 1515, ;1412, 1370, 1312, 1265, 1240, 1200, 1180, 1120, 1010, 745, 700 cm"<1>. ;& (CDCl3) 2,13 (3H, s, C0CH3) , 2,95 (lH, d, J 17Hz , 6/3CH) , 3,14 (2H, d, J 7Hz,. 9CH2) , 3,41 (lH, dd, J = 17 og 3Hz, 6aCH) , 3,48, 3,52 (4H, 2 x s, 2 x NCH_2) , 3,73 (3H, s, C02CH_3) , 4,74 (lH, t, J 7Hz, 8CH), 4,97 (lH, s, 3CH), 5,57 (lH, d, J 3Hz, 5aCH) , 7,17 - 7,45 (9H, m, CH^Hj. og CH2C6H4NHCOCH3) . ;Beskrivelse 23 ;Benzyl- 9- N- benzyl- N-( 4- hydroksy- 3- metoksy- benzyl) aminodeoksyklavulanat ;Benzyl-dikloracetylklavulanat (4,07 g, 10,2 mM) i 75 cm<3>dimetylformamid ved 0° ble behandlet med N-benzyl-N-(4-hydroksy-3-metoksybenzyl)amin (4,7 g; 1,9 ekv.) i 20 cm 3 dimetylformamid, dråpevis og omrørt ved 0° i 1/2 time og deretter ved 20° i 1 1/2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet ned i 200 cm 3 etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann (3 x 75 cm 3) ;gg mettet saltvann (4 x 75 cm<3>). Etylacetatfasen ble tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk et farvet skum., Dette skum ble kromatografert på silikagel, under eluering med etylacetat/ cykloheksan, 1:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen og ble inndampet i vakuum slik at man fikk 2,32 g (44 %) av en farveløs olje; Rf (Si02/etylacetat:cykloheksan, 1:1) 0,66, påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj. V (film) 3500 bred, 1800, 1750, 1695, 1610, 1602, 1512, 1450, 1430, 1380, 1302, 1270, 1230, 1180, 1155, 1120, 1080, 1032, 1015, 820, 800, 750, 700 cm"<1>. 5 (CDC13) 2,85 (lH, d, J 17Hz , 6/3CH) , 3,10 (2H, ;d, J 7Hz, 9CH2) , 3,31 (lH, dd, J 17 og 31Hz , 6oCH) , 3,35, 3,41 ;(4H, 2 x s,NCH2C6H5og NCH^gl^ (OH , OCH3) ) , 3,74 (3H, s, OCH3), 4,80 (1H, t, J 7Hz, 8CH), 5T00 (lH, s, 3-CH), 5,09 (2H, s, 0CH„C,H[_) , 5,25 (1H, bred s, skifter D„0-C,H_(0H, 0CH_) , ;Z o _> zoo — J;5,51 (1H, d, J 3Hz, 5aCH), 6,71 - 6,78 (3H, m, protoner i tri-substituert fenylgruppe) , 7,20 (10H, bred s, 2 x CH2CgH,-) . ;Eksempel 1;9- N-( 2- hydroksyetyl) aminodeoksyklavulansyre;0,38 g p-metoksybenzy1-9-[N-benzyl-N-(2-hydroksyetyl)]-aminodeoksyklavulanat i etanol og tetrahydrofuran (1:1) (100 cm 3) ble hydrogenert med 10 % palladium på karbon som katalysator ;(0,15 g) i 23 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite",;og det klare filtrat ble inndampet i vakuum til en farvet olje. Denne olje ble oppløst i 100 cm 3 etylacetat og ekstrahert med ;50 cm 3 vann. Den vandige ekstrakt ble inndampet i vakuum til;en blekgul olje. Denne olje ble kromatografert på en cellulose-kolonne, under eluering med butanol/propan-2-ol/vann 7:7:5. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt bare (1), Rf (Si02; butanol:propan-2-ol:vann, 7:7:6) = 0,20, påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj. De kombinerte fraksjoner som inneholdt bare 9-N-(2-hydroksyetyl)aminodeoksyklavulansyre ble inndampet ;i vakuum til et hvitt, fåst stoff (50 mg); & (D2°) 3'1'(lH'd';J 17Hz, 6/3-CH) , 3,05 - 3,17 (2H, m, NCH2CH2OH), 3,57 (lH, dd, J 17Hz og 3Hz, 6a-CH) , 3,70 - 3,84 (4H, m, NCH2CH_2OH, 9-CH2) , ;4,80 (1H, t, J 8Hz, 8CH), 4,99 (lH, s, 3-CH), 5,76 (lH, d, J;3Hz, 5a-CH) . [CH-CN ble brukt som intern standard, CH-CN =;-1 ;2,00 ]; -nI (KBr) 3000 - 3600, 1785, 1620 cm . ;Eksempel 2;9- N- benzylaminodeoksyklavulansyre;0,43 g benzyl-9-(N,N-dibenzylamino)deoksyklavulanat i 3 3 ;75 cm etanol og tetrahydrofuran, 1:1 med 1 cm vann ble hydrogenert med 5 % palladium på karbon (0,43 g) som katalysator. Hydrogeneringen ble utført ved 3,9 kp/cm 2 i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og det klare filtrat inndampet i vakuum til en farvet olje. Denne olje ble oppløst i 80 cm 3 etylacetat og vasket med vann (3 x 30 cm 3). De kombinerte vandige ekstrakter ble inndampet i vakuum til en blekgul olje. Denne olje ble kromatografert på en cellulose-kolonne, under eluering med butanol/propan-2-ol/vann; 4:4:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre, påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj; Rf (Si02; butanol/propan-2-ol/vann, 7:7:6) = 0,45. De kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum til et fast stoff. Dette faste stoff ble vasket med etanol og deretter tørket til 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre (36 mg). Al (KBr) (3680 - 3150), (3100 - 2 900), (2900 - 2300) , 1800, 1694, 1610, 1460, 1400, 1305, 1190, 1020, 895, 755, 700 cm"<1>; 6 (D20 + 5 % DMS0 D-6) , 3 ,13 (lH , d , J 17Hz , 6/3-CH) , 3 ,62 (lH, bd , J 17Hz , 6a-CH) , 3,77 (2H, d, J 8Hz , 9-CH2) , 4,22 (2H, s, CH^C^), 4,84 (1H, t, J 8Hz, 8-CH), 5,01 (lH, s, 3-CH), 5,77 (lH, bs, 5a-CH), 7,48 (5H, s, C6H5) . ;Forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, ble produsert som fine nåler (dvs. i krystallinsk form). Krystallinsk 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre er normalt farve-løs. Kjemisk analyse av produktet indikerte at krystallene inneholdt vann. ;Eksempel 3;9- N- etylaminodeoksyklavulansyre ;Benzyl-9-(N-benzyl-N-etyl)aminodeoksyklavulanat [3,44 g; ;oppnådd ved omsetning av 3 g benzyl-trikloracetylklavulanat med 2 ekv. av N-benzyletylamin] i 100 cm 3 etanol og tetrahydrofuran, ;1:1 med 1 cm 3 vann ble hydrogenert med 10 % palladium på karbon (1 g) som katalysator. Hydrogeneringen ble utført i 16 timer ved atmosfæretrykk. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og det klare filtrat inndampet i vakuum til en olje. Denne olje ble oppløst i 100 cm<3>etylacetat og ekstrahert med vann (3 x 40 cm 3). De kombinerte vandige ekstrakter ble inndampet i vakuum til en blekgul olje. Denne olje ble kromatografert på en cellulose-kolonne , under eluering med b.utanol/propan-2-ol/vann; ;4:4:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt 9-ety J_aminodeoksyklavulansyre; Rf (Si02; butanol/propan-2-ol/vann; 7:7:6) = 0,17, påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj. De kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum slik at man fikk 9-N-etylaminodeoksyklavulansyre i form av et farveløst krystallinsk fast stoff (13 % totalt utbytte ut fra benzyl-trikloracetylklavulanat); ;n) (KBr) (3700 - 3250), (3200 - 2900), (2900 - 2600), (2600 - 2400), 1790, 1695, 1625, 1460, 1400, 1305, 1190, 1120, 1045, 1020, 900, 800, 745 cm"<1>; <5 (D20) 1,22 (3H, t, J 7Hz , -CH2CH3), 2,89 - 3,20 (3H, m, -CH2CH3 og 6/3-CH) , 3,57 (1H, bred d, J 17Hz, 6a-CH) , 3,68 (2H, d, J 8Hz, 9-CH_2) , 4,78 (lH, t, J 8Hz , 8-CH), 5,00 (lH, s, 3-CH), 5,73 (1H, bred s, 5a-CH). ;Eksempel 4;9- N-( dl- 2- hydroksypropyl) aminodeoksyklavulansyre ;Benzyl-9-[N-benzyl-N(dl-2-hydroksypropyl)]aminodeoksyklavulanat (3,5 mM i etanol og tetrahydrofuran, 1:1 (75 cm 3) ;med 1 cm 3 vann ble hydrogenert med 10 % palladium, på karbon;(0,9 g) som katalysator. Hydrogeneringen ble utført ved atmosfæretrykk i 21 timer. Tynnsjiktkromatografi viste én hovedflekk ved Rf (Si02/butanol:propan-2-ol:vann, 7:7:6) = 0,24. Påvisning med kalium-permanganat-dusj. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og det klare filtrat inndampet i vakuum til en olje. Denne olje ble oppløst i 100 cm 3 etylacetat og ekstrahert med vann (3 x 50 cm 3). De kombinerte vandige ekstrakter ble inndampet i vakuum slik at man fikk en blekgul olje. Denne olje ble kromatografert på en cellulose-kolonne, under eluering med butanol/propan-2-ol/vann, 4:4:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt 9-N-(d1-2-hydroksy-propyl)]aminodeoksyklavulansyre, ;Rf (Si02/butanol:propan-2-ol:vann, 7:7:6) = 0-24. De kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum slik at man fikk 9-N-(dl-2-hydroksypropyl)aminodeoksyklavulansyre i form av en farveløs olje, utbytte = 12 %\ 5 (D2°) 1,21 ^3H'd'^ 6Hz' ~CH2CH(0H)CH3), 3,5 7 (1H, bred d, J 17Hz, 6a-CH), 3,76 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2), ;3,83 - 4,21 (1H, m, -CH2CH(0H)CH3), 4,80 (lH, t, J 8Hz, 8-CH), 5,01 (1H, s, 3-CH), 5,75 (lH, bred s, 5a-CH). ;Eksempel 5;9-( 4- fluorbenzyl) aminodeoksyklavulansyre ;Benzy1-9-N-benzyl-(4-fluorbenzyl)aminodeoksyklavulanat;(7 g tilnærmet 50 % rent materiale) i 100 cm 3 tetrahydrofuran/ etanol (50 %) pluss 4 cm 3 vann ble hydrogenert ved 3,9 kp/cm 2 i 21 timer i nærvær av 4 g palladium på karbon (10 Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og det klare filtrat inndampet til en farvet olje. Denne olje ble oppløst i 80 cm 3 etylacetat og ;.3 ;ekstrahert med vann (3 x 30 cm ). De kombinerte vandige ekstrakter ble inndampet i vakuum til en farvet olje. Denne olje ble kromatografert på en cellulose-kolonne, under eluering med butanol/propan-2-ol/vann; 4:4:1. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble oppsamlet (påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj; ;Rf (Si02/butanol/propan-2-ol/vann, 7:7:6) = 0,63).;De kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum til et farveløst materiale som krystalliserte ved tilsetning av etanol og under avkjøling. Krystallene ble vasket med kold (0°C) etanol og tørket slik at man fikk 9-(4-fluorbenzyl)aminodeoksyklavulansyre (367 mg). (KBr) (3700 - 3120) , (3120 - 2900) , (2900 - 2650) , (2650 - 2500), (2500 - 2300), 1805, 1695, 1580, 1515, 1470, 1410, 1340, 1303, 1283, 1230, 1185, 1165, 1045, 1008, 992, 895, 858, 835, 773 cm"<1>. ;Eksempel 6;9- N-( 4- metylbenzyl) aminodeoksyklavulansyre ;Benzy1-9-N-benzyl-N-(4-metylbenzyl)aminodeoksyklavulanat (10,6 g tilnærmet 50 % rent materiale) i 100 cm 3 tetrahydrofuran/ etanol (50 %) pluss 4 cm<3>vann ble hydrogenert ved 3,9 kp/cm 2i 21 timer i nærvær av 5 g palladium på karbon (10 %) .Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og det klare filtrat inndampet til en farvet olje. Denne olje ble kromatografert på cellulose, ;under eluering med butanol/propan-2-ol/vann; 4:4:1. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble oppsamlet, påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj; Rf (Si02; butanol/propan-2-ol/ vann, 7:7:6) =0,60. De kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum slik at man fikk en olje til hvilken det ble tilsatt etanol. Ved avkjøling dannet det seg et farveløst krystallinsk fast stoff. Dette ble filtrert fra, vasket med kold etanol og tørket slik at man fikk 85 mg av zwitterionisk 9-N-(4-metylbenzyl) aminodeoksyklavulansyre i form av fine nåler. ;(KBr) (3670 - 3150) , (3150 - 2870) , (2870 - 2500) , (2500 - 2250), 1790, 1690, 1590, 1460, 1395, 1300, 1195, 1110, 1035, ;1015, 1000, 990, 940, 892, 805, 748, 555, 485, 435 cm"<1>. ;Eksempel 7;9- N-( 4- metoksybenzyl) aminodeoksyklavulansyre;1,4 g benzyl-9-N-benzyl-N-(4-métoksybenzyl)aminodeoksyklavulanat i 100 cm 3 tetrahydrofuran/etanol (50 %) pluss 2 cm<3>vann ble hydrogenert ved 3,9 kp/cm 2 i 21 timer i nærvær av 1 g palladium på karbon (10 %) . Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" og filtratet inndampet i vakuum slik at man fikk et farvet skum. Dette skum ble kromatografert på cellulose under eluering med butanol - isopropanol - vann; 4:4:1. Fraksjoner som bare inneholdt tittelforbindelsen ble oppsamlet. Rf (Si02/butanol - isopropanol - vann; 7:7:6) = 0,60, påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj. Disse fraksjoner ble inndampet i vakuum slik at man fikk en farveløs rest. Triturering av resten under avkjølt etanol ga fast zwitterionisk 9-N-(4-metoksybenzyl) aminodeoksyklavulansyre i form av fine nåler (33 mg). ;\) (KBr) (3600), (3500 - 3150), (3150 - 2880), (2880 - 2780), (2780 - 2680), (2680 - 2520), (2520 - 2250), 1790, 1695, 1600, 1517, 1470, 1400, 1305, 1255, 1200, 1184, 1125, 1030, 995, 950, 900, 840, 820, 767, 760, 575, 545, 445 cm"<1>. ;Eksempel 8 ;9- N-( 4- hydroksy- 3- metoksybenzyl) aminodeoksyklavulansyre ;Benzyl-9-N-(4-benzoksy-3-metoksybenzyl)benzylaminodeoksyklavulanat (0,7 g tilnærmet 50 % rent materiale) i tetrahydrofuran/etanol (50 %) 50 cm 3 pluss 2 cm 3 vann ble hydrogenert ved 3,9 kp/cm 2i 15 timer i nærvær av 0,5 g palladium på karbon (10 %) . Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" og filtratet inndampet i vakuum slik at man fikk en farvet olje. Denne olje ble oppløst i etylacetat (50 cm 3) og ekstrahert med vann (2 x 25 cm 3). De kombinerte vandige ekstrakter ble inndampet i vakuum slik at man fikk et farvet skum. Dette skum ble kromatografert på en cellulose-kolonne, under eluering med butanol/propan-2-ol/vann 4:4:1. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble oppsamlet og inndampet i vakuum slik at man fikk 9-N-(4-hydroksy-3-metoksybenzyl)aminodeoksyklavulansyre som et hvitt, fast stoff (30 mg). Rf (Si02/butanol-propan-2-01- vann; 7:7:6) = 0,56. P.M.R.-spektret stemte overens med det ønskede produkt. ;Eksempel 9 ;9- N-( 4- hydroksy- 3- metoksybenzyl) aminodeoksyklavulansyre;2,27 g benzy1-9-N-(4-hydroksy-3-metoksybenzyl)benzylaminodeoksyklavulanat i 80 cm 3 tetrahydrofuran/etanol (50 %) pluss 2 cm 3 vann ble hydrogenert ved 3,9 kp/cm 2i 6 timer i nærvær av 2 g palladium på trekull (10 %) . Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og det klare filtrat inndampet i vakuum slik at man fikk et blekgult skum. Til dette skum ble tilsatt 5 cm 3 metanol og til denne løsning 70 cm 3 tørr aceton, og det resulterende utfelte hvite faste stoff ble filtrert fra og tørket, utbytte = 0,88 g. 0,83 g av dette rå materiale ble kromatografert på cellulose med butanol/propan-2-ol/vann; 4:4:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen og ble inndampet i vakuum til et hvitt, fast"stoff. 20 cm 3 propan-2- ol ble tilsatt, fulgt av 10 cm 3 metanol, og løsningen ble av-kjølt (0°C). Det krystallinske produkt ble filtrert fra og vasket med kold (0°) metanol og tørket slik at man fikk 9-N-4-hydroksy-3-metoksybenzy1)aminodeoksyklavulansyre i form av ;fine nåler (102 mg). Rf (Si02/butanol-propan-2-ol-vann; 7:7:6) = 0,60. ;Eksempel 10;9- N- benzylaminodeoksyklavulansyre;13 g benzyl-9-N,N-di-benzylaminodeoksyklavulanat ble oppløst i 60 cm 3 tetrahydrofuran pluss 50 cm 3vandig propan-2- ;ol (H20: IPA = 2:5). Til dette ble tilsatt 6 g palladium på trekull (10 %) som på forhånd var vasket med vann (til nøytralt filtrat). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 3,9 kp/cm<2>;i 6 1/2 timer., filtrert gjennom "Celite" (pH i filtrat var 5,37);3 ;og vasket med vandig tetrahydrofuran (50 %, 150 cm ) fulgt av vandig etanol (50 %, 200 cm 3). Filtratet fra slutt-vaskingen ble oppsamlet separat og inndampet slik at man fikk et hvitt, fast stoff. 20 cm 3 etanol ble tilsatt, og blandingen ble av-kjølt (0°) , deretter filtrert og vasket med iskold etanol, og tørket i vakuum slik at man fikk 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre i form av et fint krystallinsk, fast stoff (0,32 g). Hoved-filtratet ble inndampet og 50 cm 3 etanol tilsatt, hvilket resul-terte i hurtig krystallisering. Det faste stoff ble filtrert fra og vasket med iskold etanol og tørket i vakuum slik at man fikk 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre i form av et meget svakt off-white krystallinsk fast stoff (1,57 g). Filtratet ble igjen inndampet, men denne gang ble 50 cm 3 etanol tilsatt. Avkjøling ga fine krystaller, som ble filtrert fra og vasket med iskold metanol og tørket i vakuum slik at man fikk 9-N-benzylaminodeoksy-klavulansyren i form av et fint krystallinsk, fast stoff (0,25 g). Det totale utbytte var 2,14 g. (Under antagelse av at dibenzyl-amino-forbindelsen var 90 % ren, representerer dette et utbytte på 30 %). ; ;Den farvede rest ble inndampet og gjenoppløst i etanol. Denne løsning ble påført en cellulose-kolonne som hadde dimen-sjonene 180 cm x 4 1/2 cm, og ble delvis eluert med etanol (50 til 70 cm 3) og deretter med butanol/isopropanpl/vann; 4:4:1. Fraksjoner ble oppsamlet som praktisk talt ikke inneholdt annet enn 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre, og ble inndampet og tilsatt metanol. De resulterende fine krystaller av den ønskede forbindelse ble filtrert fra og vasket med kold metanol slik at man fikk ytterligere 67 mg. ;^maks (nujo1) 3620, 3540, 3400 bred, 3200 bred, 2800 - 2500, ;2500 - 2300, 1810, 1690, 1610, 1575, 1395, 1185, 1145, 1115, ;1080, 1060, 1040, 1030, 1015, 1005, 990, 945, 895, 865, 850, ;815, 790, 755, 700 cm"<1.>;Cu Ka bestråling, 36kV, 26mA, avsøkings hastighet 1/2° 20/min, avsøkt 33° —4 20° 2©: Refleksjoner ved følgende tilnærmede vinkler 29: 11,5, 13,5, 15,2, 15,8, 16,4, 17,25, 18,2, (bred), 19,5, 21,0, 21, 8, 22,5, 23,1, 24, 1, 24, 3 , 25,2, 25,5, 26,0, 27,5, 28,4, 28,9, 29,6, 32,6., (hoved-ref leks joner understreket). ;Eksempel 11;9- N-( 4- hydroksybenzyi)- aminodeoksyklavulansyre ;Benzy1-9-N(4-benzoksybenzy1)benzylaminodeoksyklavulanat (4 g tilnærmet 50 % rent materiale) i 60 cm 3 tetrahydrofuran ;og vandig propan-2-ol (50 % ; 50 cm 3) ble hydrogenert ved 3,9 kp/cm 2 i 6 1/2 timer i nærvær av 2 g palladium på karbon (10 %) . Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og katalysatoren vasket med 200 cm 3vandig etanol. Filtratet ble inndampet i vakuum slik at man fikk et farvet skum. Skummet ble oppløst i 10 cm<3>etanol og 100 cm 3 tørr eter tilsatt, det resulterende utfellingsprodukt ble filtrert fra og tørket, oppløst i et lite volum etanol og kromatografert på cellulose, under eluering med 60 cm<3>etanol og deretter butanol/propan-2-ol/vann, 4:4:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen (påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj), Rf Si02/butanol/propan-2-ol/vann; 7:7:6) = 0,67. Kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum slik at man fikk en olje, og triturering med kold metanol ga 9-N(4-hydroksybenzyl)aminodeoksyklavulansyre i form av fine krystaller; (4,7 mg). •V (nujol mull) 3575, 3350, 3175, 1780, 1695, 1620, 1580, 1520, 1310, 1200, 1125, 1105, 1075, 1050, 1020, 1005, 985, 895, 840, 750, 720 cm"<1>. ;Eksempel 12;9- N-( 3, 4- dimetoksybenzy1) aminodeoksyklavulanat;Under anvendelse av fremgangsmåtene fra de tidligere eksempler gir hydrogenering av benzyl-9-N-(3,4-dimetoksybenzy1)-aminodeoksyklavulanat zwitterionisk 9-N-(3,4-dimetoksybenzyl)-aminodeoksyklavulanat. ;Eksempel 13;9- N-( 4- acetamidobenzyl) aminodeoksyklavulansyre;0,9 g benzyl-9-N-(4-acetamidobenzyl)benzylaminodeoksy-;3 3 ;klavulanat i 50 cm tetrahydrofuran og 10 cm vann ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i nærvær av 0,3 g palladium på karbon (10%) ;i 40 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", og katalysatoren ble vasket med vandig tetrahydrofuran (1:1, 100 cm<3>) og vandig etanol (1:1, 150 cm 3). Det klare filtrat ble inndampet i vakuum, 20 cm 3 etanol ble tilsatt, og etter avkjøling ble farveløse krystaller filtrert fra og tørket slik at man fikk 309 mg 9-N-(4-acetamidobenzyl)aminodeoksyklavulansyre. Filtratet ble inndampet i vakuum hvoretter tilsetning av kold metanol ga ;en ytterligere mengde av tittelforbindelsen (37 mg). Rf (SiO^/ butanol/propan-2-ol/vann; 7:7:6) = 0,45; påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj . \) (Nujol mull) (3600 - 3440), 3380,^(3350 - 3200), 3180, 3120, 2720, (2670 - 2520), 2450, (1805 - 1785) 1690, 16 70, 1600, 1530, 1310, 1200, 1110, 1070, 1050, 1035, 1020, 1000, 990, 940, 895, 840, 750 cm"<1>. ;S(D20/DMS0) 2,01 (3H, s, CH^CONH) , 2,88 (lH, d, J 17Hz , 6/3CH) , 3,38 - 3,53 (3H, m, 6aCH), 9CH2), 3,95 (2H, s, NCH2), 4,61 - 4,75 (2H, m, 3CH), 8CH), 5,62 (lH, bred s, 5aCH), 7,30 ~ 7,56 (4H, ABq, J 9Hz, CH2C6H4-p-NHCOCH3). ;Eksempel 14;9- N-( 2- metoksybenzyl) aminodeoksyklavulansyre ;Benzy1-9-N-(2-metoksybenzyl)benzylaminodeoksyklavulanat (8 g rå produkt) i 100 cm 3 tetrahydrofuran og 10 cm 3 vann ble hydrogenert i nærvær av 10 % palladium på karbon (1 g) ved atmosfæretrykk i 1 1/2 timer. Blandingen ble filtrert og katalysatoren vasket med 100 cm 3vandig tetrahydrofuran, filtratet ble inndampet i vakuum, inndampningsresten ble tilsatt 150 cm<3>;3-etylacetat og deretter vasket med vann (2 x 75 cm ). De kombinerte vandige ekstrakter ble inndampet i vakuum til et skum (3 g). Dette skum ble kromatografert på cellulose under eluering med butanol/propan-2-ol/vann; 8:8:1. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen, Rf (Si02/butanol-propan-2-ol-vann; 7:7:6) = 0,60 (påvisning med vandig kalium-permanganat-dusj). Kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum. Ved tilsetning ;av kold etanol dannet det seg farveløse krystaller. Krystallene ble filtrert fra og vasket med kold etanol og tørket slik at man fikk 9-N-(2-metoksybenzyl)aminodeoksyklavulansyre (140 mg). ;(Nujol mull) (3320 - 3220), (2750 - 2100), 1800, 1685, 1610, 1300, 1260, 1185, 1120, 1085, 1070, 1055, 1030, 1020, 1005, 935, 900, 775, 755, 745 cm"<1>. ;Eksempel 15;9- N- ( 2- fluorbenzyl) aminodeoksyklavulansyre;0,35 g benzyl-9-N-(2-fluorbenzyl)benzylaminodeoksy-;3 3 ;klavulanat i 30 cm tetrahydrofuran og 3 cm vann ble hydrogenert i nærvær av 30 % palladium på karbon (40 mg) ved atmosfæretrykk i 4 timer. En ytterligere mengde (40 mg) av samme katalysator ble tilsatt, og hydrogenolysen ble fortsatt i 15 timer.. Blandingen ble filtrert og katalysatoren vasket med 50 cm 3 vandig etanol og inndampet i vakuum. Tilsetning av kold ;etanol ga 9-N-(2-fluorbenzyl)aminodeoksyklavulansyre i form av et farveløst krystallinsk, fast stoff (47 mg) Rf (Si02/butanol/ propan-2-ol/vanh; 7:7:6) 0,51 (påvisning med vandig kalium-permanganat-dus j . -v (KBr), (3680 - 3140), (3140 2880), (2880 - 2500), (2500 - 2200), 1785, 1694, 1615, 1496, 1457, 1380, 1308, 1240, 1193, 1110, 1043, 1020, 900, 865 cm"<1.>;& (D20) 3,05 (1H, d, J 17Hz, 6/3CH) , 3,54 (lH, dd, J 17 og 3Hz 6o!CH) , 3,72 (2H, d, J 7Hz , 9CH2) , 4,23 (2H, s, NCH^C^F) , 4,77 ;(1H, t, J 7Hz, 8CH), 4,95 (lH, s, 3CH),5,70 (lH, d, J 3Hz, 5aCH) , 7,05 - 7,48 (4H, m, CH^E^F) . ;Eksempel 16 ;Karboksyrnety1- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat;279 mg benzyloksykarbonylmety1-9-N-benzyloksykarbony1-N-benzylaminodeoksyklavulanat ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og 2 ml vann og hydrogenert ved normal temperatur og normalt trykk over 10 % palladium på karbon. Etter at reaksjonen var fullstendig (fastslått ved tic) ble katalysatoren filtrert fra, vasket godt med vandig tetrahydrofuran, og de kombinerte fil-trater ble inndampet i vakuum slik at man fikk karboksymety1-9-N-benzy laminodeoksyklavulanat. Inndampningsresten ble triturert med aceton/eter slik at man fikk karboksymety1-9-N-benzylaminodeoksyklavulanat i form ay et hvitt, fast stoff som ble filtrert fra og tørket i en ekssikkator. Vmaks(Nujol) 1795, 1745, 1690, 1610 cm<-1>. ;Eksempel 17 ;Metyl- 9- N-( 4- acetamidobenzyl) aminodeoksyklavulanat- hydrogen-( L)- malat ;0,5 g mety1-9-N-(4-acetamidobenzy1)benzylaminodeoksy-;3 3 ;klavulanat i 15 cm tetrahydrofuran og 5 cm vann ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 2 1/2 timer i nærvær av 0,1 g palladium-på-karbon-katalysator (30 %) og eplesyre (0,155 g; 1 ekv.)- Blandingen ble filtrert og katalysatoren vasket med 10 cm 3 vandig tetrahydrofuran. Filtratet ble inndampet i vakuum til en olje. Denne olje ble oppløst i 10 cm 3 etanol og triturert med eter ;slik at man fikk et fast stoff. Dette faste stoff ble vasket med eter og tørket i vakuum slik at man fikk metyl-9-N-(4-acetamidobenzyl) aminodeoksyklavulanat-hydrogen-L-malat i form av et fast stoff (343 mg). ^ (Nujol) 1800, 1745, 1690, 1670, 1600 ;-1 ;cm ;Eksempel 18;Metoksymety1- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat;162 mg 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre i 10 ml dimetylformamid ved 20° ble behandlet med klordimetyleter (42 ml, 1 ekv.) og omrørt i 4 - 5 minutter (til tic ikke viste noen ytterligere forandring). På dette punkt inneholder løsningen hydroklorid-saltet av metoksymety1-9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre; Rf for HCl-saltet = 0,8 på Si02under anvendelse av butanolrpropanol: vann 7:7:6). Blandingen ble hellet ned i 100 ml etylacetat og 50 ml vann og omrørt kraftig under tilsetning av natriumbikarbonat (i fast form) til pH-verdien var 9,5. Den organiske fase ble vasket med vann (6 x 50 ml) og mettet saltvann (3 x 50 ml), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet slik at man fikk metoksymety1-9-N-benzylaminodeoksyklavulanat i form av en olje (154 mg). (Rf, Si02/etylacetat = 0,17). ;s) maKs (film) = 3325 (bred), 1800, 1750, 1700, 745, 705 cm<-1>. ;Eksempel 19 ;Metoksymetyl- 9- benzylaminodeoksyklavulanat- hydroklorid;0,4 g 9-benzylaminodeoksyklavulansyre i 15 ml dimetylformamid ble behandlet ved romtemperatur med 1 ekv. klordimety1-eter og omrørt i 5 minutter, deretter inndampet i vakuum slik at man fikk en olje. Denne olje ble oppløst i 5 ml etanol og tilsatt dråpevis til 250 ml dietyleter under kraftig røring. Det resulterende utfellingsprodukt ble filtrert fra, vasket med ;tørr dietyleter og tørket i vakuum slik at man fikk metoksymety1-9-benzylaminodeoksyklavulanat-hydroklorid i form av et hvitt, fast stoff (320 mg). ;(Nujol) 2800 - 2460, 2460 - 2300, 1800, 1750, 1695, 750, 700 cm"<1>. &(CT>30D) verdier inkluderer: 3,10 (lH, d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,43 ;(3H, s, 0CH3), 3,74 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_2) , 4,15 (2H, s, CH^C^) , 5,27 (2H, s, CH2OCH3), 5,77 (1H, d, J 3Hz, 5 -CH), 7,40 (5H, s, CH2C6H5). ;Eksempel 20;Ety1- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat;En suspensjon av 576 mg 9-N-benzylaminodeoksyklavulan-;syre i 20 ml metylenklorid ble behandlet med en løsning av 380 mg trietyloksonium-tetrafluorborat i 20 ml metylenklorid og omrørt ved romtemperatur i 3 timer til det ikke var noen ytterligere forandring i henhold til tic. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning slik at man fikk ety1-9-N-benzylaminodeoksyklavulanat-tetrafluorborat. Denne inndampningsrest ble oppløst i vandig natriumbikarbonat (grovt sett 1 ekv.) og ekstrahert med metylenklorid (2 x 20 ml). Den organiske fase ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inn- ;dampet slik at man fikk ety1-9-N-benzylaminodeoksyklavulanat i form av en olje (250 mg). Rf = 0,2 på s^ °2 under anvendelse av etylacetat. ;>) . (film) = 3300 (bred), 1800, 1745, 1695 cm"<1>, ;males;Eksempel 21 ;Benzyloksymety1- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat- hydroklorid;288 mg 9-N-benzylaminodeoksyklavulanat ble oppløst i;15 ml tørt dimetylformamid ved romtemperatur, og til denne løsning ble tilsatt 15 7 mg benzyloksymetylklorid i 1 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 4 timer (tic viste at reaksjonen var fullstendig), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i aceton, filtrert gjennom "Celite" og tørr eter tilsatt. Ved avkjøling og skrapning krystalliserte benzyloksymety1-9-N-benzylaminodeoksyklavulanat-hydroklorid ut og ble oppsamlet ved filtrering (220 mg). t"^^ = ;+ 15,6° (1,0; MeOH); V (Nujol) 2725 (b),1795, 1766, 1700 cm"<1>; ;ITl.cl.KS 1;^ maks (KBr) 2940 (b)'2700"2840 (b)'1795'1767'1698 cm" ; r$ (CD30D) 3,08 (lH, d, J 17Hz , 6/3-CH) , 3,57 (lH, dd, J 3,5 og 17Hz, 6a-CH), 3,68 (2H, bred d, 9CH2), 4,11 (2H, s, NH2C<H>2<C>6<H>5), 4,69 ;(2H, s, formørket av vanntopp, CH2OCH2C6H5), 4,85 (lH, t, J 7Hz, ;8CH), 5,23 (1H, s, 3-CH), 5,38 (2H, s, C02CH_20) , 5,71 (lH, d, ;J 3Hz, 5-CH), 7,23 (5H, s, aromatisk -H), 7,37 (5H, s, aromatisk ;-H) .;Eksempel 22 4- nitrobenzyloksymety1- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat- hydroklorid 3 ;0,4 g 9-N-benzylaminodeoksyklavulanat i 15 cm tørt dimetylformamid ved romtemperatur ble behandlet med 1 ekv. 4^nitrobenzyloksymetylklorid og omrørt i 7 minutter. Løsnings-midlet ble fordampet i vakuum og 20 cm 3 aceton tilsatt, fulgt av petroleter (80 - 100°) og dietyleter (1:1, 200 cm<3>), blandingen ble avkjølt natten over og det resulterende faste stoff filtrert fra og vasket med eter. Tørking i vakuum ga 4-nitro-benzyloksymety1-9-N-benzylaminodeoksyklavulanat-hydroklorid i form av et off-white fast stoff (0,41 g). Rf (Si02/etanol: kloroform, 1:4) = 0,58. ;Vmaks(film) 1805, 1755, 1700 cm<-1>. 6(DMS0) 3,15 (lH, d, J 17Hz, 6/3CH) 3,62 (lH, dd, J 17 og 3Hz , 6a-CH) 3,5 (2H, bred m, 9-CH2) , 4,03 (2H, bred s, skarp s ved rysting med D20, NCH^C^H^, 4,86 (2H, s, CH2OCH2C6H5N02), 4,96 (lH, t, J 7Hz, 8CH), 5,37 (1H, s, 3CH), 5,45 (2H, s, CH2OCH2C6H4N02), 5,70 (lH, d, J 3Hz, 5a-CH), 7,27 - 7,60 (7H, m, CH2C6H5og protoner meta i forhold til nitrogruppen i nitrobenzy1), 8,12 (2H, d, J 9Hz, protoner orto i forhold til nitrogruppen i nitrobenzy1) , 9,72 (2H, bred s, skifter medD20, NH^ . ;Eksempel 2 3;9- N- benzylaminodeoksyklavulansyre- p- toluensulfonat;288 mg 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre ble suspendert;i 15 ml benzylalkohol, og 190 mg p-toluensulfonsyre ble tilsatt for dannelse av tittelforbindelsen. ;Eksempel 24 ;Benzy1- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat- p- toluensulfonat;206 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til den løsning som ble oppnådd i eksempel 23, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningen ble påført en kolonne av silikagel og produktet oppnådd ved gradient-eluering med kloroform/ etanol, endelig eluering med 10:1. Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et hvitt, fast stoff ved triturering med aceton/eter. ^maks (NujQl) 1810, 1750, 1700 cm<-1>. ;Eksempel 25 ;Ety1- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat- p- toluensulfonat;288 mg 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre ble suspendert i 15 ml etanol, og 190 mg p-toluensulfonsyre ble tilsatt for dannelse av syreaddisjonssaltet. 206 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til lønningen, og reaksjonsblandingen ble omrørt i flere timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med butanol/propan-2-ol/vann 4:4:1. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble kombinert og inndampet. Tilsetning av etanol og eter til inndampningsresten ga produktet i form av et hvitt, fast stoff som ble filtrert fra og tørket. W(Nujol mull) 1810, 1750, 1700 cm"1. ;Eksempel 26;Fenacyl- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat- hydrobromid;288 mg 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre i 15 ml dimetylformamid ble behandlet med 199 mg fenacylbromid, og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 1/2 timer. Dimetyl-formamidet ble inndampet i vakuum, inndampningsresten kromatografert på silikagel og tittelforbindelsen eluert med kloroform/ etanol, 10:1. Inndampning av fraksjonene fulgt av triturering med aceton/eter ga det ønskede salt i form av et blekgult, fast stoff. Vmaks(KBr) 1798, 1755, 1698 cm<-1>. ;Eksempel 2 7 ;Fenacyl- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat- hydrojodid;199 mg fenacylbromid ble oppløst i 2 ml aceton, og en løsning av 1,1 ekv. natriumjodid i 2 ml aceton ble tilsatt. Det ble umiddelbart oppnådd utfelling av natriumbromid. Etter om-røring av blandingen i 10 minutter ble utfellingen filtrert fra og filtratet tilsatt til en suspensjon av 288 mg 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre i 15 ml dimetylformamid. Løsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer og løsningsmidlet fjernet. ;Fraksjonering av råproduktet på silikagel, under eluering med kloroform:etanol, 10:1, ga tittelforbindelsen. Opparbeidelse og triturering med aceton/eter ga produktet i form av et blekgult, fast stoff. V ro ei , K.s (Nujol) 1800, 1750, 1695 cm<-1>, ;Eksempel 28 ;Litium- 9- N- karbobenz- oksy- N- benzylaminodeoksyklavulanat;1,15 g 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre i 20 ml dimetyl- ;formamid som inneholdt 1 ekv. av litium-bikarbonat (544 mg; ;10,8 ml av 5 % løsning) ble behandlet dråpevis med en løsning av 684 mg benzylklorformiat i 10 ml aceton ved 0°. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Løsnings-midlet ble fjernet og resten triturert med aceton/eter, det resulterende hvite, fastelitium-9-N-karbobenzoksy-N-benzylaminodeoksyklavulanat ble filtrert fra og tørket i en ekssikkator i vakuum (1,6 g). Rf (Si02: n-butanol:isopropanol:vann; 7:7:6) = 0,66; = + 28,3° (C=l,6; vann); Vmaks(nujol) 1778, 1682, 1620 cm"1, & ((CD3)2SO) 2,68 (1H, d, J 17,5Hz, 6/3-CH) , 3,42 (lH, dd, formørket av vanntopp, 6a-CH), 3,8 (2H, d, J 7,5Hz, 9-CH2), 4,32 (2H, s, NCH2C6H5), 4,52 (2H, m, 3-CH og 8-CH), 5,07 (2H, s, N.C0.0.CH2), 5,52 (lH, d, J 3Hz, 5-CH), 7,21 (5H, s, aromatisk-H), 7,28 (5H, s, aromatisk-H). ;Eksempel 29;Méty1- 9- N- karbobenzoksy- N- benzylaminodeoksyklavulanat;428 mg litium-9-N-karbobenzoksy-N-benzylaminodeoksyklavulanat ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, og 710 mg metyl-jodid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og resten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat:cykloheksan (1:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd etter fordampning av løsningsmidlet som en farveløs olje (244 mg). Rf (etylacetat-cykloheksan; 1:1) = ;0,75; [ a]* ° = + 13,21° (C=l,12; MeOH); J . (film) 1805, 1750,
-i jj nici,K s
1690 cm" ; b (CDClg) 2,86 (lH, d, J 17,5Hz, 6/3-CH) , 3,42 (lH,
dd, J 17,5 og 3Hz, 6a-CH), 3,72 (3H (3H, s, C02CH3), 3,96 (2H, d,
J 7,5Hz, CH.CH^N), 4,44 (2H, s, NCH2Ph), 4,67 (lH, bt, J 7,5Hz, CHCH2), 4,94 (1H, d, J 1,5Hz, 3-CH), 5,16 (2H, s, C02CH2Ph), 5,53 (lH, d, J 3Hz, 5-CH), 7,22, 7,3 (10H, 2 x s, Ar-H).
Eksempel 30
Etyl- 9- N- karbobenzoksy- N- benzylaminodeoksyklavulanat
780 mg etyljodid ble tilsatt til en løsning av 428 mg litium-9-N-karbobenzoksy-N-benzylaminodeoksyklavulånat i 10 ml dimetylformamid som inneholdt ca. 2 dråper vann. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og inndampningsresten kromatografert på silikagel. Produktet ble isolert ved eluering med etylacetat:cykloheksan;
1:1 og ble oppnådd etter fordampning av løsningsmidlet som en farveløs olje (307 mg). Rf (etylacetat:cykloheksan; 1:1) = 0,78; [a]p° = + 9,6° (C=l,38; MeOH); ^maks (film) 1802, 1745, 1695 cm<-1>;
£(CDC13) 1,25 (3H, t, J 8Hz, CH2CH3), 2,86 (lH, d, J 17,5Hz, 6/3-CH) , 3,41 (1H, dd, J 17,5Hz og 3Hz , 6a-CH) , 3,96 (2H, d, J
8Hz, CHCH2N), 4,17 (2H, q, J 8Hz, CH_2CH3) , 4,43 (2H, s, NCH_2-C6H5), 4,92 (1H, d, J 1,5Hz, 3-CH), 4,67 (1H, bt, J 8Hz, 8-CH), 5,17 (2H, s, CO.O.CH_C,Hc), 5,53 (lH, d, J 3Hz, 5-CH), 7,23,
7,30 (10H, 2 x s, Ar-H).
Eksempel 31
Metyl- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanathydrogen- L- malat
218 mg mety1-9-N-benzyloksykarbonyl-N-benzylaminodeoksyklavulanat i 15 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann ble hydrogenert ved N.T.P. i nærvær av L-éplesyre (67 mg) og 10 % palladium på karbon (73 mg) i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet. Triturering med propan-2-ol/eter ga det salt som er angitt i tittelen, i form av et Off-
v maks J
white fast stoff. yj (nujol) 1800, 1745, 1695, 1625 cm<-1>.
Eksempel 32
Ety1- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanathydrogen- L- malat
En løsning som inneholdt 140 mg ety1-9-N-benzyloksykarbonyl-N-benzylaminodeoksyklavulanat og 42 mg L-eplesyre i 15 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon (45 mg) ved N.T.P. i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket med vann og filtratet inndampet. Triturering av resten med propan-2-ol/eter ga produktet i form av off-white fast stoff. V maks (Nujol) 1800, 1745, 1695, 1630 cm"<1>.
Eksempel 33
BenzyloksykarbonyImety1- 9- N- benzyloksykarbony1- N- benzylamino-deoksyk lavulanat
428 mg 9-N-benzyloksykarbonyl-N-benzylaminodeoksyklavulansyre ble suspendert i 15 ml dimetylformamid, og 3 dråper vann ble tilsatt; 343 mg benzylbromacetat ble tilsatt til den resulterende løsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Tynnsjiktkromatografi viste at reaksjonen var fullstendig, løsningsmidlet ble fjernet og resten kromatografert på silikagel, under eluering med etylacetat/cykloheksan (1:1). De kombinerte fraksjoner ble inndampet i vakuum slik at man fikk en farveløs olje (384 mg). Rf (Si02:etylacetat:cykloheksan, 1:1) = 0,71;
fa]20 = + 12,2° (C 1,16;MeOH); V , (film) 1805, 1750 (b),
D maks
1705 (sh) , 1690 cm ; 0 (CDClg) 2,86 (1H, d, J -17,5Hz, 6/3-CH) , 3,38 (1H, dd, J 17,5 og 3Hz, 6a-CH), 3,94 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2).
4,44 (2H, s, NCH2Ph) , 4,65 (2H, s, C02CH_2C02) , 4,74 (lH, bt ,
delvis formørket av signal ved 4,65), 5,04 (lH, d, J, 1,5Hz,
3-CH), 5,15 (4H, s, NC02CH2Ph og CH2C02CH2Ph), 5,52 (lH, d,
J 3Hz, 5-CH), 7,22, 7,29 (15H, 2 x s, aromatisk -H) .
Eksempel 34
2- hydroksyety1- 9- N- benzyloksykarbonyl- N- benzylaminodeoksyklavulanat
860 mg 2-jodetanol ble tilsatt til en løsning av 428 mg litium-9-N-benzyloksykarbonyl-N-benzylaminodeoksyklavulanat i 15 ml dimetylformamid og 3 dråper vann. Løsningen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, under eluering
med etylacetat/cykloheksan, 1:1. Produktet ble oppnådd i form
av en farveløs olje. Rf (Si02:etylacetat:cykloheksan, 1:1) =
0,29;"V mav Ks (film) 1800, 1745, 1700 cm<-1>.
Eksempel 35
Metyl- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat- hydrogensuksinat
109 mg mety1-9-N-benzyloksykarbonyi-N-benzylaminodeoksyklavulanat ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran/metanol og hydrogenert ved N.T.P. over 10 % palladium på karbon (38 mg). Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet fordampet slik at man fikk produktet i form av en gummi. V , (film) 1800, 1740,
i maK s
1695, 1615 cm" .
Eksempel 36
Metyl- 9- N- benzylaminodeoksyklavulanat- hydrogen- L- tartrat
87 mg mety1-9-N-benzyloksykarbony1-N-benzylaminodeoksyklavulanat i 10 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i nærvær av 30 mg (+)-vinsyre og 10 % palladium på karbon (30 mg) i 1/2 time. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", katalysatoren ble vasket med vann, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Triturering av inndampningsresten med aceton/eter ga produktet i form av et hvitt, fast stoff. \Jmaks (Nujol) 1797, 1743, 1700, 1620 cm"1.
Eksempel 3 7
Preparater
a. 100 mg steril 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre kan opp-løses i 5 ml sterilt vann for injeksjon og gi en injiserbar løsning. b. 100 mg steril 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre og sterilt natrium-amoxycillin ekvivalent med 250 mg ren, fri syre kan oppløses
i 8 ml sterilt vann for injeksjon slik at man får en injiserbar løsning. c. 50 mg steril 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre og sterilt natrium-amoxycillin ekvivalent med 250 mg ren, fri syre kan oppløses i 5 ml sterilt vann for injeksjon, slik at man får en injiserbar løsning.
Lignende preparater kan fremstilles som inneholder 9-N-(4-acetamidobenzyl)aminodeoksyklavulansyre, 9-N-(4-hydroksy-benzylamino)-deoksyklavulansyre eller 9-N-(4-metoksybenzyl)-aminodeoksyklavulansyre istedenfor 9-N-benzylaminodeoksyklavulansyre.
Demonstrasjon 1
In- vitro aktivitet
MIC-verdiene for ampicillin alene og i 1^ug/ml eller
5^ug/ml av forbindelsene fra eksemplene ble bestemt ved mikro-titer-metoden. Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell.
In- vivo- aktivitet
Den synergistiske effekt ved forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen hos dyr vises ved ko-administrering av forbindelsen fra eksempel 2 og amoxycillin (i form av natriumsaltet) til forsøksdyr infisert med E. coli JT 39. Denne mikroorganisme produserer betydelige mengder
av en /3-laktamasé som nedbryter amoxycillin og således reduserer dets antibakterielle effektivitet in-vivo. Imidlertid, hvis forbindelsen fra eksempel 2 administreres til forsøksdyret på samme tid som amoxycillin, tillater inhibering av /3-laktamasen amoxycillinet å utvise sin antibakterielle aktivitet. Følgende resultater ble oppnådd da amoxycillin alene eller sammen med forbindelsen fra eksempel 2 eller natriumklavulanat ble administrert sub-kutant til mus som var infisert med E. coli JT 39:
(Natrium-amoxycillin ble fremstilt ved oppløsning av amoxycillin-trihydråt i en natriumkarbonat/natriumbikarbonat-puffer).
Forbindelsen fra eksempel 2 var også effektiv med hensyn til å beskytte amoxycillin mot /3-laktamasen. fra E. coli JT 39 in-vivo ved administrering oralt, men var mindre effektiv pr. gitt vekt enn ved administrering'sub-kutant.
Forbindelsen fra eksempel 2 ble ikke observert å produsere toksiske effekter under visse tester.
Demonstrasjon 2
Demonstrasjon av effektivitet som synergist
Følgende tilnærmede CD^Q-verdier ble oppnådd for amoxycillin i nærvær av forbindelsene fra visse eksempler ved administrering sub-kutant 1 og 5 timer etter infeksjon mot en peritoneal infeksjon som skyldtes E. coli JT 39.
Demonstrasjon 3
Demonstrasjon av effektivitet som anti- bakterielt middel
Mus ble infisert med Staphylococcus aureus Russell, (lårskade med 0,2 ml im) og ble deretter dosert sub-kutant ved 1,3 og 5 timer etter infeksjonen med en løsning av test-forbindelsen. Følgende resultater ble oppnådd:
LD,-Q for 9-N-benzy laminodeoksyklavulansyre hos mus er høyere enn 1000 mg/kg etter intra peritoneal injeksjon og høyere enn 500 mg/kg ved sub-kutan administrering.

Claims (48)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
eller en ester derav, hvor er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 5 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 5 eller 6 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller en andel med sub-formel (a):
hvor R2 er et hydrogen-, fluor-, klor- eller brom-atom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, en acyloksylgruppe med 1-3 karbonatomer, hydroksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe som inneholder 1-3 karbonatomer i alkoksydelen, eller en gruppe -N(R5 )CO.Rg, -N(R5 )S02 R6 , -C0-NRj -Rg. hvor R,- er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe, og R^ er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe; R^ er et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyloksygruppe med 1-3 karbonatomer; ogR^ er et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en alkylgruppe méd 1-3 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer ; karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse av formel (X):
eller en ester derav, hvor er som definert med hensyn til formel (II) og R7 er en gruppe av sub-formel (a) som definert med hensyn til R^ ; og deretter, om ønskes, forestring av zwitterionet som ble produsert ved hydrogenering av forbindelsen av formel (X) eller av en hydrogenolyserbar ester derav; eller deretter, om ønskes, acylering av zwitterionet som ble produsert ved hydrogenering av forbindelsen av formel (X) eller en hydrogenolyserbar ester derav, med en forbindelse av formel (XII):
hvor R7 er som definert med hensyn til formel (X) og Y er en lett forskyvbar gruppe, for dannelse av en forbindelse av formel (XI):
hvor R^ og R^ er som definert med hensyn til formel (X), og deretter forestring av forbindelsen av formel (XI) og utsettelse av den således dannede ester for hydrogenering for å gi den ønskede ester av forbindelsen av formel (II).
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som definert i krav 1 eller et salt eller en ester derav, karakterisert ved å hydrogenere en forbindelse.av formel (X) som definert i krav 1 eller en ester derav; og deretter, om ønskes, forestring av zwitterionet som ble produsert ved hydrogeneringen av en forbindelse av formel (X) eller en hydrogenolyserbar ester derav.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 for fremstilling av en forbindelse av formel (I I) som definert i krav 1, karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse av formel (X) som definert i krav i eller en hydrogenolyserbar ester derav.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at den utføres på en benzyl- eller substituert benzylester av en forbindelse av formel (X).
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at den utføres på benzylesteren av en forbindelse av formel (X).
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at den utføres på en 4-metoksybenzylester av en forbindelse av formel (X).
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av. kravene 1-6, karakterisert ved at R^ er en fenylgruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R^ er en substituert fenylgruppe og R^ er en likeledes substituert fenylgruppe.
9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at R^ er en gruppe av sub-formel . (b):
hvor R2 er et hydrogen- , fluor-, klor- eller bromatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer, en acyloksygruppe med 1-3 karbonatomer, en hydroksylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe som inneholder 1-3 karbonatomer i alkoksydelen; R^ er et hydrogen-, fluor-eller kloratom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyloksylgruppe med 1-3 karbonatomer; og R^ er et hydrogen-, fluor- eller klor-atom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer.
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 - 8 , tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formlene (III) - (VII):
og estere derav, hvor , R^°9 R4 er som definert i krav 9, Q er et hydrogen-, fluor- eller klor-atom eller en metyl-, metoksyl-, etyl- eller etoksylgruppe, Q er et hydrogen-, fluor-eller klor-atom eller en metyl-, etyl-, metoksyl-, etoksyl-eller hydroksylgruppe og R,- og R^ er som definert for formel (II).
11.v Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-10, tilpasset for fremstilling av et zwitterion.
12. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-10, tilpasset for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (II).
13. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 -10, tilpasset for fremstilling av et. syreaddisjonssalt av en ester av en forbindelse av formel (II).
14. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-7 og 11 -13, karakterisert ved at er et hydrogenatom.
15. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-7 og 11 -13, karakterisert ved at R-^ er en alkylgruppe med opp til 5 karbonatomer.
16. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-7 og 11 -13, karakterisert ved at R-^ er en hydroksyalkylgruppe med opp til 5 karbonatomer.
17*. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-13, karakterisert ved at R^ er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor-eller bromatom eller en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med opp til 3 karbonatomer.
18. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 - 10 og 12 - 17, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (VIII) eller (IX):
hvor R^ er som definert i krav 1, 8, 9 eller 14 - 17 eller CE^ R^ er en gruppe som definert for 9-N-substituenten i formlene (III) - (VII) som definert i krav 10; er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som eventuelt er substituert med en alkoksyl- eller acyloksylgruppe med 1-7 karbonatomer; A2 er en alkenyl- eller alkynylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor-, brom-atom, en nitrogruppe eller en alkyl- eller alkoksylgruppe med opp til 4 karbonatomer; og A3 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor-, brom-atom, en nitrogruppe eller alkyl- eller alkoksylgruppe med opp til 4 karbonatomer.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, tilpasset for fremstilling av en metyl-, etyl-, n-propyl, n-butyl, allyl, CH2 -C=CH, metoksymetyl, acetoksymetyl, propionoksymety1, pivaloyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, metoksykarbonyloksyety1, etoksykarbonyloksyetyl, dimetoksyftalidyl, benzyl, metoksybenzyl, etoksybenzyl, nitrobenzyl eller klorbenzylester..
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at A^ er metyl, metoksymetyl, acetoksymetyl, acetdksyetyl, ftalidyl, etoksykarbonyloksymetyl eller a-etoksykarbonyloksyety1. 2.1.
Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at A2 er en fenyl- eller 4-metoksyfenylgruppe.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 18 eller 21, karakterisert ved at A^ er et hydrogenatom.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at A^ er en gruppe av sub-formlene (c), (d) eller (e) :
hvor A,- er et hydrogenatom eller en metylgruppe og A^ er en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenyl- eller benzy1-gruppe hvor hver kan være substituert med en eller to alkyl-eller alkoksylgrupper med opp til 3 karbonatomer eller med et fluor-, klor- eller bromatom eller en nitrogruppe; eller A,- er knyttet til A^ slik at de danner resten av en usubstituert mettet 5- eller 6-leddet heteroalicyklisk ring eller en orto-fenylengruppe som kan være substituert med en eller to alkyl- eller alkoksylgrupper med opp til 3 karbonatomer eller med et fluor-, klor- eller bromatom eller en nitrogruppe.
24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, tilpasset for fremstilling av et syreaddisjonssalt.
25. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-24, karakterisert ved at den ut-føres i nærvær av en palladium-katalysator.
26. Fremgangsmåte som angitt.i krav 25, karakterisert ved at det som katalysator anvendes palladium på karbon, palladium på bariumsulfat eller palladium på kalsiumkarbonat .
27. Fremgangsmåte som angitt i krav 25, karakterisert ved at det som katalysator anvendes palladium på karbon.
28. Fremgangsmåte som angitt i krav 27, karakterisert ved at det anvendes en katalysator som inneholder 5 - 30 % palladium.
29. Fremgangsmåte som angitt i krav 27, karakterisert ved at det anvendes en katalysator som inneholder 20 - 30 % palladium.
30. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-29, karakterisert ved at det anvendes 1 - 6 atmosfærer hydrogentrykk.
31. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-28, karakterisert ved at det anvendes 3-5 atmosfærer hydrogentrykk og en katalysator som inneholder 5 - 10 % palladium på karbon.
32. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-28, karakterisert ved at det anvendes 1-3 atmosfærer hydrogentrykk og en katalysator som inneholder 20 - 30 % palladium på karbon.
33. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene l-32, karakterisert ved at hydrogeneringen utføres ved 0 til 30°C.
34. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at det anvendes en temperatur på 12 - 25°C.
35. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-34, karakterisert ved at hydrogeneringen utføres i etanol, n-propanol, iso-propanol, tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat eller blandinger av de nevnte løsningsmidler eller i de nevnte løsningsmidler i nærvær av vann.
36. Fremgangsmåte som angitt i krav 35, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes vandig tetrahydrofuran.
37. Fremgangsmåte som angitt i krav 35, karakterisert vedat det som løsningsmiddel anvendes en blanding av iso-propanol, tetrahydrofuran og vann.
38. Fremgangsmåte for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (II) som definert i krav 1, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (II) med et forestringsmiddel.
39. Fremgangsmåte for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (II) som definert i krav 1, karakterisert ved hydrogenering av en tilsvarende ester av en forbindelse av formel (XI) som definert i krav 1.
40. Fremgangsmåte som angitt i krav 39, karakterisert ved at det anvendes en ester som har formel (VIII) som definert i krav 18.
41. Fremgangsmåte for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (XI ) som definert i krav 1, karakterisert ved forestring av forbindelsen av formel (XI) eller et salt derav.
42. Fremgangsmåte for fremstilling av en ester av en forbindelse av formel (XI) eller et salt derav, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (X) som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (XII) som definert i krav 1.
43. Fremgangsmåte som angitt i krav 42, karakterisert ved at Y er et klor- eller bromatom eller en OR^ -gruppe hvor R^ er som definert i krav 1.
44. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-43, vesentlig som beskrevet i hvilket som helst av eksemplene 1 - 36.
45. Fremgangsmåte for fremstilling av et synergistisk farmasøytisk preparat som omfatter å sammenføre et penicillin eller cefalosporin og en forbindelse av formel (II ) eller en ester derav som definert i krav 1.
46. Fremgangsmåte som angitt i krav 45, karakterisert ved at forbindelsen av formel (II) er en forbindelse av formel (III), (IV), (V), (VI) eller (VII) som definert i krav 10.
47. Fremgangsmåte som angitt i krav 45 eller 46 , karakterisert ved at penicillinet eller cefalosporinet er ampicillin, amoxycillin, carbenicillin, ticarcillin, cefazolin eller cefaloridin.
48. Fremgangsmåte som angitt i krav 47, karakterisert ved at penicillinet eller cefalosporinet er i form av et natriumsalt.
NO781372A 1977-04-22 1978-04-19 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler NO781372L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB16764/77A GB1604822A (en) 1977-04-22 1977-04-22 N-monosubstituted-9-amino-9-deoxyclavulanic acid derivative
GB3707277 1977-09-06
GB5022977 1977-12-02
GB5386677 1977-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO781372L true NO781372L (no) 1978-10-24

Family

ID=27448369

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781372A NO781372L (no) 1977-04-22 1978-04-19 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler
NO802686A NO802686L (no) 1977-04-22 1980-09-10 Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
NO802682A NO802682L (no) 1977-04-22 1980-09-10 Fremgangsmaate for fremstilling av et synergistisk farmasoeytisk preparat.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802686A NO802686L (no) 1977-04-22 1980-09-10 Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
NO802682A NO802682L (no) 1977-04-22 1980-09-10 Fremgangsmaate for fremstilling av et synergistisk farmasoeytisk preparat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4435565A (no)
JP (1) JPS53132593A (no)
AR (1) AR221051A1 (no)
AT (1) AT357673B (no)
BE (1) BE866276A (no)
CA (1) CA1102810A (no)
DE (1) DE2817085A1 (no)
DK (1) DK171678A (no)
ES (1) ES469051A1 (no)
FI (1) FI65253C (no)
FR (1) FR2387986A1 (no)
GB (1) GB1604822A (no)
GR (1) GR65296B (no)
IE (1) IE46623B1 (no)
IL (2) IL54535A0 (no)
IT (1) IT1105353B (no)
LU (1) LU79494A1 (no)
NL (1) NL7804273A (no)
NO (3) NO781372L (no)
NZ (1) NZ187018A (no)
PT (1) PT67924B (no)
SE (3) SE7804485L (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005014A1 (en) * 1978-04-22 1979-10-31 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, preparation and compositions
EP0007717B1 (en) * 1978-07-29 1982-08-11 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them
EP0008884B1 (en) * 1978-09-09 1983-08-17 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions
ATE5143T1 (de) * 1978-09-09 1983-11-15 Beecham Group Plc Clavulansaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
EP0010369B1 (en) * 1978-10-25 1983-07-20 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA804670B (en) * 1979-08-03 1981-07-29 Beecham Group Ltd Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
EP0062407A1 (en) * 1981-03-10 1982-10-13 Beecham Group Plc Therapeutic compounds containing beta-lactams
US5566055A (en) * 1995-03-03 1996-10-15 Parker-Hannifin Corporation Shieled enclosure for electronics
WO2002093996A1 (en) 2001-05-10 2002-11-21 Parker Hannifin Corporation Manufacture of electronics enclosure having a metallized shielding layer
DE60206489T2 (de) 2001-05-11 2006-07-13 Parker-Hannifin Corp., Cleveland Gezahnte Dichtung für EMI-Abschirmungsanwendungen mit niedrigen Verpressungskräften
US6809254B2 (en) 2001-07-20 2004-10-26 Parker-Hannifin Corporation Electronics enclosure having an interior EMI shielding and cosmetic coating
US20030091777A1 (en) * 2001-08-14 2003-05-15 Peter Jones Clean release tape for EMI shielding
WO2003030610A1 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Parker Hannifin Corporation Emi shielding gasket construction
JP6169040B2 (ja) 2014-05-12 2017-07-26 東京エレクトロン株式会社 プラズマ処理装置の上部電極構造、プラズマ処理装置、及びプラズマ処理装置の運用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU503489B2 (en) 1975-10-13 1979-09-06 Beecham Group Limited Substituted aminodeoxy clavulanic acid
GB1585124A (en) * 1976-06-04 1981-02-25 Glaxo Lab Ltd Clavulanic acid derivatives
NZ187013A (en) 1977-04-27 1985-04-30 Beecham Group Ltd 9-amino-9-deoxy-clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI65253C (fi) 1984-04-10
AR221051A1 (es) 1980-12-30
FR2387986B1 (no) 1980-10-31
FI65253B (fi) 1983-12-30
SE7804485L (sv) 1978-10-23
IL63083A0 (en) 1981-09-13
BE866276A (fr) 1978-10-23
FI781201A (fi) 1978-10-23
ES469051A1 (es) 1980-01-16
IE46623B1 (en) 1983-08-10
IT1105353B (it) 1985-10-28
NO802686L (no) 1978-10-24
DK171678A (da) 1978-10-23
ATA292078A (de) 1979-12-15
SE8305160D0 (sv) 1983-09-23
LU79494A1 (fr) 1978-09-29
GB1604822A (en) 1981-12-16
AT357673B (de) 1980-07-25
JPS53132593A (en) 1978-11-18
CA1102810A (en) 1981-06-09
SE8305160L (sv) 1983-09-23
US4435565A (en) 1984-03-06
SE8305161L (sv) 1983-09-23
SE8305161D0 (sv) 1983-09-23
PT67924A (en) 1978-05-01
NL7804273A (nl) 1978-10-24
GR65296B (en) 1980-08-01
NZ187018A (en) 1985-04-30
PT67924B (en) 1979-11-14
IT7849037A0 (it) 1978-04-24
NO802682L (no) 1978-10-24
IE780792L (en) 1978-10-22
FR2387986A1 (fr) 1978-11-17
IL54535A0 (en) 1978-07-31
DE2817085A1 (de) 1978-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4232005A (en) Antibacterial agents
NO781372L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle midler
US4263302A (en) Quinolinecarboxylic acid substituted penicillins and pharmaceutical compositions containing the same
US4228174A (en) Clavulanic acid ethers
Kamachi et al. Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use
US4258050A (en) Antibacterial agents
US4548815A (en) Antibacterial agents
US4343806A (en) Benzylamino clavulanates and their production
US4359473A (en) α-Amino deoxy clavulanic acid antibacterial agents
US4426389A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
NZ194535A (en) Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions
EP0008884B1 (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions
CA1137479A (en) Clavulanic acid derivatives, preparation and use
CA1118349A (en) Anti-bacterial agents
US4343807A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
US4511512A (en) Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate
EP0023093B1 (en) Penicillanic acid derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions with a penicillin or cephalosporin
US4409207A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
DK144066B (da) Analogifemgangsmaade til fremstilling af deoxyclavulansyrederivater
US4539202A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
NO801977L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater
NO783180L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyre-etere
GB2052981A (en) Penicillanic acid derivatives as beta -lactamase inhibitors
EP0007717A1 (en) Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them
NO783132L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyreaminoetere