FI65253C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 9-aminodeoxi-clavulansyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 9-aminodeoxi-clavulansyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65253C FI65253C FI781201A FI781201A FI65253C FI 65253 C FI65253 C FI 65253C FI 781201 A FI781201 A FI 781201A FI 781201 A FI781201 A FI 781201A FI 65253 C FI65253 C FI 65253C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- benzyl
- formula
- evaporated
- water
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 117
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 67
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 31
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 31
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 29
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 15
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 14
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 14
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 7
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 229940016273 amoxicillin 50 mg Drugs 0.000 description 6
- DADQTDAEJJZHDV-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O.CCCCO DADQTDAEJJZHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 5
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QOWJMYDBBXGGEM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(benzylamino)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 QOWJMYDBBXGGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZANIAXZVKHZNH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxymethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COCCl)C=C1 ZZANIAXZVKHZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWWEWUMDPELDN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UDWWEWUMDPELDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVJHNMWPMJPEFT-UHFFFAOYSA-N 4-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 TVJHNMWPMJPEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000031462 Bovine Mastitis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPHNWQCZGSVLI-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)C1=CC=CC=C1)Br.I Chemical compound C(C(=O)C1=CC=CC=C1)Br.I PLPHNWQCZGSVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSYKBBDGHQMKSC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N=C=NC1CCCCC1.C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C Chemical compound C1(CCCCC1)N=C=NC1CCCCC1.C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O)C HSYKBBDGHQMKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100008637 Caenorhabditis elegans daf-19 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000203494 Lens culinaris subsp culinaris Species 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001444177 Tetrao Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- XIXYJCCQFKSBHG-UHFFFAOYSA-L lithium sodium hydrogen carbonate Chemical compound C([O-])([O-])=O.[Na+].C(O)(O)=O.[Li+] XIXYJCCQFKSBHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PHIOLPRORSUAGJ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 PHIOLPRORSUAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRPWRHFPWEBHP-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 XIRPWRHFPWEBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVDVCSGIUHGPB-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 JUVDVCSGIUHGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZSRGKJZKOZRP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 SXZSRGKJZKOZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUBICZIDUTTNJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 WZUBICZIDUTTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIYMPNQHPOHSK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methylphenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 DEIYMPNQHPOHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004175 ponceau 4R Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
RSrTI ΓΒΐ (11.KUULUTUSJULKAISU ,COC7 jjgSjft lBJ ( ) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6525 3 C (45) '-r.w i = - --7 10 04 193¾ patent rreiielat ^ y ^ (51) K*.ik.3/int.a.3 C 07 D 498/04 SUOM I — FI N LAN D (21) Ptt*nttlh«k*flHi* —P»t««»i»etcnln| 781201 (22) Hmk*mt*pihri—AmBknlngadag 19.0U.78 (23) AlkupUvt —GIMgh*t*daf 19. OU. 78 (41) Tullut JulklMkal — Bllvlt offwitlig 23.10. JÖ
Patentti- j* rekisterihallituf /44^ NlhtiMUcripanon jm kuuLJulkaliun pvm. — on 1? flo
Patent- och registerstyrelsen AwMm uttagd och uti.«krtft«n pubikarad 3 (32)(33)(31) Pyydetty etuotkeu* —Begird priority 22. OU. 77 O6.09.77, 02.12.77, 23.12.77 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 1676U/77, 37072/77, 50229/77, 53866/77 (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford,
Middlesex, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) Irene Stirling, Reigate, Surrey, Brian Peter Clarke, Kingsvood, Surrey, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä bakteerinvastaisesti vaikuttavien 9-aminodeoksi-klavulaani-happojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriellt verksamma 9-aminodeoxi-clavulansyraderxvat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää bakteerinvastaisesti vaikuttavien 9-aminodeoksi-klavulaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
H
N
_V/Ox .CH^-NH-CH -R
I W (II)
J-N~V
O \ co2a tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa A on vetyatomi tai alkyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu alkoksilla, fenyylillä, bentsoyylillä tai bentsyyliok-silla, jolloin fenyyliryhmät voivat olla substituoidut halogeenilla, nitrolla tai alkoksilla, ja on vetyatomi, 1-5 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-5 hiiliatomia sisältävä hydrok-sialkyyliryhmä, tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla fluorilla, kloorilla, alkyylillä, alkoksilla, hydroksilla tai alkanoyyliaminolla.
2 65253
Suomalaisessa patenttihakemuksessa n:o 762895 (ks. myös BE-patent-tia n:o 847044 ja DE-hakemusjulkaisua n:o P 2646003.7) on esitetty mm. sellaiset yhdisteet, joilla on kaava H /CH2X1 I >=* xch2x o'
co2H
ja niiden esterit, jossa kaavassa X^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, hydroksialkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia ja mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, ja X2 on mahdollisesti substitu-oitu fenyyliryhmä, ja tällaisten yhdisteiden on esitetty olevan bakteereja tappavia aineita ja β-laktamaasi-inhibiittoreita.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita β-laktamaasi-inhi-biittoreita, jotka vahvistavat penisilliinien ja kefalosporiinien tehokkuutta, ja niillä on myös sellaisinaan bakteereja tappavia ominaisuuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan II mukaisilla yhdisteillä on osoittautunut olevan huomattavasti paremmat farmakologiset ominaisuudet kuin edellä esitetyn kaavan I mukaisilla yhdisteillä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voivat esiintyä amfoteerisessa muodossa, jolla on kaava H\ © νγ^Ο CH2-NH2~CH2-R1 I (iia) f—'"~\ 0 co2 ® jossa merkitsee samaa kuin kaavassa II. Nämä amfoteeriset yhdisteet ovat erityisen edullisia, koska ne ovat yleensä kiteisiä ja niillä on suurempi stabiilisuus kuin aikaisemmin esitetyillä β-laktamaasi-inhibiittoriamiineilla, kuten sellaisilla, joilla on kaava I.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden esterit voivat esiintyä vapaan emäksen muodossa tai happoadditiosuolan muodossa.
3 65253
Erityisen edullisia ryhmiä ovat metyyli-, etyyli-, hydroksi-metyyli-, 2-hydroksietyyli-, isopropyyli- ja fenyyliryhmät.
Eräs sellainen kaavan (II) mukainen yhdiste, jolla on osoittautunut olevan erittäin hyvä synergistinen aktiivisuus in vivo, on sellainen, jolla on kaava H' -=v ^/0 ch2-nh-ch2^J> (iv) )—νλ
C02H
Tämä yhdiste kykenee parantamaan penisilliinien, kuten ampisil-liinin tai amoksisilliinin, sekä kefalosporiinien tehokkuutta erilaisia gram-negatiivisten bakteerien β-laktamaasia muodostavia kantoja vastaan, kuten Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis yms., ja erikoisesti gram-positiivisten bakteerien, kuten Staphylococcus aureus β-laktamaasia muodostavia kantoja vastaan annosteltuna oraalisesti ja erikoisesti injektion muodossa. Kaavan IV mukaisilla yhdisteillä on myös edullisen alhainen akuuttinen myrkyllisyys, esim. yhtään kuolemantapausta ei eläimissä ole voitu todeta annosteltaessa tätä synergististä ainetta terapeuttisissa määrissä. Lisäksi tällaiset yhdisteet ovat tehokkaita kun niitä käytetään yksinään käsiteltäessä infektioita, jotka aiheutuvat Staphylococcus aureuksen β-laktamaasia muodostavista, samoin kuin β-laktamaasia muodostamattomista kannoista. Niinpä esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste on todettu tehokkaammaksi kuin ampisilliini, kloksasilliini tai kefatsoliini käsiteltäessä määrättyjä infektioita, jotka aiheuttaa Staphylococcus aureus Russell.
Edullisia ryhmiä A ovat esim. metyyli, metoksimetyyli, bentsyyli ja 4-metoksibentsyyli.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden esterit voivat haluttaessa esiintyä happoadditiosuolojensa muodossa. Se happo, jota käytetään suolan muodostamiseksi, on sopivimmin farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat mm. sellaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen, kuten kloorivety-, fosfori-, rikki-, metaani- 4 65253 sulfoni-, tolueenisulfoni-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, propioni-, meripihka-, yms. suolat. Sopivimmin happoadditiosuola muodostetaan kiinteäksi ja edullisesti kiteiseen kiinteään muotoon.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä kiteinen muoto voi olla solva-toitu, esim. hydratoitu.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) hydrataan yhdiste, jolla on kaava
Hv z' ch2-Ri Λγ/Ο ch2-n (X)
I \=/ CH -R
)—N 0 '' co2a jossa A ja merkitsevät samaa kuin kaavassa II, tai A merkitsee hydraamalla poistettavissa olevaa esteriryhmää, ja R? on fenyyli-ryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla fluorilla, kloorilla, alkyylillä, alkoksilla, hydroksilla tai al-kanoyyliaminolla, tai b) hydrataan yhdiste, jolla on kaava H CO-O-CH-R^ \ / '
/ CH„-N
' \=/ XCH--R (XI) o co2a jossa A, R^ ja merkitsevät samaa kuin kaavassa X, ja haluttaessa esteröidään menetelmällä a) tai b) saatu amfoteerinen yhdiste kaavan II mukaisten esterien saamiseksi, ja haluttaessa uutetaan saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tässä yhteydessä termi "hydraamalla poistettavissa oleva esteri-ryhmä" tarkoittaa esteriryhmää, joka hydrattaessa lohkeaa niin, että muodostuu peruskarboksyylihappo.
Hydraus suoritetaan tavallisesti transitiometallikatalyytin läsnäollessa.
5 6525 3
Katalyyteistä olemme pitäneet edullisimpana palladiumia, jota voidaan käyttää esim. hiilellä, bariumsulfaatilla, kalsiumkarbonaa-tilla yms. olevan palladiumin muodossa.
Edullisin katalyytti on hiilellä oleva palladium (nimitetään joskus puuhiilellä oleva palladium), jolloin palladiumin määrä on esimerkiksi 5, 10, 20 tai 30 %. Mitä suurempi palladiumpitoisuus katalyytissä on, sitä alhaisempaa katalyytin kokonaispainoa voidaan käyttää, jolloin vältetään mahdolliset tuotteen hiileen absorboitumisesta aiheutuvat haitat.
Reaktiossa voidaan käyttää vedyn alhaista, kohtalaista tai korkeata painetta, esim. 1-6 ilmakehää. Käytetyn katalyytin sisältäessä alhaisemman palladium-prosenttimäärän (esim. 5 tai 10 %) saadaan yleensä halutun tuotteen parempia saantoja käytettäessä vetypai-netta noin 3-5 ilmakehää, esimerkiksi noin 4 ilmakehää. Käytetyn katalyytin sisältessä suuremman prosenttimäärän palladiumia (esim. 20 tai 30 %), voidaan halutun tuotteen hyviä saantoja saada myös käytettäessä vedyn alhaista tai kohtalaista painetta, esimerkiksi 1-2 ilmakehää. Olemme todenneet sopivaksi käyttää vedyn atmosfääristä tai hieman sen ylittävää painetta yhdessä suuremman palladiumpa toi suuden omaavan katalyytin kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti kohtuullisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0-30°C, ja edullisesti 12-25°C. Yleensä on sopivaa suorittaa reaktio ympäristön lämpötilassa.
Sopivia liuottimia hydrauksen suorittamiseksi ovat etanoli, n-pro-panoli, isopropanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, etyyliasetaatti tai tällaisten liuottimien seokset tai tällaiset liuottimet veden läsnäollessa. Eräs edullinen liuotin on vesipitoinen tetrahydro-furaani. Eräs toinen edullinen liuotin on isopropanolin, tetrahydrof uraanin ja veden seos.
Kun on substituoitu fenyyliryhmä, niin tällöin R? on sopivasti samalla lailla substituoitu fenyyliryhmä tai substituoimaton fenyyliryhmä .
Kaikkein sopivimmin R^ on fenyyliryhmä.
65253
On edullista suorittaa hydrausreaktio käyttäen kaavan X mukaisen yhdisteen hydraamalla poistettavissa olevaa esteriä niin, että hydrauksessa muodostuu kaavan II mukainen vapaa happo. Tällainen hydrausreaktio tapahtuu ainakin osittain kaavan X mukaisen vapaan hapon välityksellä. Edullisia hydraamalla poistettavissa olevia estereitä ovat bentsyyli-, metoksibentsyyli-, nitrobentsyyli-(esimerkiksi p-nitrobentsyyliesteri), klooribentsyyli- ja bromi-bentsyyliesterit. Erittäin sopivia hydraamalla poistettavissa olevia estereitä ovat bentsyyli- ja p-metoksibentsyyliesterit.
Kun hydraus suoritetaan käyttäen kaavan XI mukaisia estereitä, on edullinen esteri C^_4-alkyyliesteri, erikoisesti metyyli- ja etyyliesteri.
Tuote voidaan yleensä erottaa reaktioseoksesta suodattamalla pois kiinteät aineet (katalyytti, joka on pestävä hyvin tuotteen poistamiseksi) ja haihduttamalla sitten pois liuotin, edullisesti alipaineessa, jolloin saadaan raakatuote. Lisäpuhdistus voidaan toteuttaa käyttämällä sellaisia tavanomaisia menetelmiä kuin kroma-tografiaa selluloosapatsaassa tai jotain muuta kiinteässä faasissa tapahtuvaa elutoimista käyttäen C^_^-alkanolia, mahdollisesti veden ja mahdollisesti myös tetrahydrofuraanin läsnäollessa. Haihdutettaessa yhdistetyt aktiiviset fraktiot (identifioidaan vesipitoisen kaliumpermanganaattisuihkun avulla, tie) saadaan haluttu yhdiste puhtaassa muodossa. Haluttu yhdiste saadaan tavallisesti kiteisessä muodossa (ellei se ole suolaa muodostamaton esteri). Hankaamista etanolin, isopropanolin yms. C^_(j-alkanolin tai jonkin muun tavanomaisen liuottimen, kuten ketonin, eetterin tai esterin tai jonkin muun tavanomaisen liuottimen (esimerkiksi 1-6 hiiliatomia ja so-pivimmin 1-4 hiiliatomia sisältävän) kanssa voidaan myös käyttää kiteytymisen edistämiseksi. Uudelleenkiteyttämistä etanolista yms. voidaan myös käyttää. Tällaisissa menetelmissä käytetty liuotin voi edullisesti olla kostea.
Amfoteerisia yhdisteitä voidaan saada suursaantoreaktioista lisäämällä C^_4~alkanolia, kuten kylmää etanolia tai sen kaltaista, raakatuotteeseen.
Alhaisemman saannon antavien reaktioiden raakatuote voi sisältää huomattavasti epäpuhtauksia niin, että voi olla edullista pestä 65253 raakatuote liuottamalla se veteen sekoittamattomaan orgaaniseen liuottimeen ja uuttamalla sitten veteen. Vesifaasin haihduttaminen, joka tapahtuu edullisesti suurtyhjössä, aikaansaa sitten puhtaamman tuotteen, joka voidaan puhdistaa edelleen haluttaessa edellä kuvatulla tavalla.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden estereillä, jotka eivät ole suola-muodossa, on taipumus olla öljymäisessä muodossa niin, että usein käsiteltävyyden mukavuuden kannalta on edullista muuttaa ne kiinteiksi happoadditiosuoloiksi esimerkiksi reaktion avulla yhden happo-ekvivalentin kanssa. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan X tai XI mukaisen yhdisteen esteri, jota ei voida poistaa hydraamalla, hydrata 1 ekvivalentin happoa läsnäollessa, eli tällaiset esterit voidaan hydrata niiden happoadditiosuolojen muodossa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan hydrata niiden happoadditio-suolojen muodossa voimakkaan hapon avulla, mutta tämä ei ole edullinen keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamismuoto.
Kaavan II mukainen amfoteerinen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan II mukaiseksi esteriksi liuottamalla tai suspendoi-malla liuottimeen, kuten dimetyyliformamidiin, heksametyylifos-foramidiin, dikloorimetaaniin, etyyliasetaattiin tai johonkin muuhun ei-esteröityvään liuottimeen ja esteröimällä siinä. Sopivat lämpötilat tällaista reaktiota varten ovat alueella noin 0-25°C. Sopivia esteröimisreagensseja ovat mm. reaktiokykyiset halogenidit ja niiden ekvivalentit alkyylioksoniumsuolat yms.
Käytettäessä sellaista reagenssia kuin reaktiokykyistä jodidia, kloridia, bromidia, tosylaattia, mesylaattia tai vastaavaa yhdistettä, on muodostunut suola yleensä sopiva käytettäväksi keksinnön mukaisessa seoksessa. Vaihtoehtoisesti tämä suola voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi tai joksikin muuksi suolaksi. Alkyylioksonium-suolaa käytettäessä on edullista muuttaa saatu tetrafluoriboraatti vapaaksi emäkseksi tai joksikin muuksi suolaksi. Erilaiset edellä mainitut suolat voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi neutraloimalla, esimerkiksi saattamalla suolan vesiliuos kosketuksiin orgaanisen faasin kanssa, neutraloimalla suola, lisäämällä emästä ja uuttamalla vapautunut amiini orgaaniseen faasiin. Tämä amiini voidaan suolata sitten uudelleen saattamalla reagoimaan jonkin sopivan hapon, 65253 8 esimerkiksi kuivan orgaanisen liuottimen kanssa. Yleensä on edullista, ettei tässä menetelmässä käytetä enempää kuin 1 ekvivalenttia happoa. Alunperin muodostettu suola voidaan muuttaa vaihtoehtoiseksi suolaksi käyttämällä ioninvaihtomateriaalia, esimerkiksi johtamalla suolan vesiliuos anioninvaihtokerroksen lävitse, joka on halutun suolan muodossa, esimerkiksi kloridina.
Suolat voidaan tavallisesti saada kiinteässä muodossa liuottamalla selvästi polaariseen orgaaniseen liuottimeen (kuten etanoliin, tetra-hydrofuraaniin yms.) ja seostamalla sitten käyttäen ei-polaarista liuotinta, kuten dietyylieetteriä, sykloheksaania yms.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden esterien suoloja voidaan normaalisti saada kiteisessä muodossa tavanomaisilla menetelmillä, kuten hankaa-malla (tai kiteyttämällä tai kiteyttämällä uudelleen) sopivan orgaanisen liuottimen, kuten eetterin, asetonin, asetonitriilin, tetra-hydrofuraanin yms. avulla.
Kaavan II mukainen esteri voidaan myöskin valmistaa saattamalla kaavan II mukaisen hapon happoadditiosuola reagoimaan alkoholin kanssa kondensaatiota edistävän aineen läsnäollessa.
Sopivia kondensaatioita edistäviä aineita, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä, ovat karbodi-imidit, kuten disykloheksyyli-karbodi-imidi, ja niiden vastaavat kemialliset ekvivalentit.
Happoadditiosuola voidaan muodostaa in situ tai se voi olla esimuo-dostettu. Käytetty happo on tavallisesti voimakas happo, kuten metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo yms. tai trifluori-etikkahappo yms.
Reaktiot toteutetaan normaalisti inertisessä orgaanisessa liuotti-messa. Kun muodostettu esteri on nestemäisen alkoholin esteri, on sopivaa käyttää tätä alkoholia liuottimena tai liuotinjärjestelmän osana. Esteröiminen toteutetaan yleensä kohtuullisessa lämpötilassa, kuten 0-35°C, esimerkiksi noin 10-25°C. Reaktio suoritetaan sopivasti ympäristön lämpötilassa.
Kaavan XI mukainen esteri voidaan valmistaa esteröimällä kaavan XI mukainen happo tai sen suola.
9 65253
Sopiviiranin tämä esteröiminen suoritetaan saattamlla kaavan XI mukaisen hapon suola reagoimaan reaktiokykyisen halogenidin tai sen kemiallisen ekvivalentin kanssa.
Sopivia kaavan XI mukaisen hapon suoloja ovat litium-, natrium-, kalium- yms. suolat. Sopivia esteröimisaineita ovat reaktiokykyi-set kloridit, bromidit, jodidit, happoanhydridit, tosylaatit, mesylaatit yms.
Esteröiminen voidaan toteuttaa tavanomaisessa orgaanisessa liuot-timessa, kuten asetonissa, dimetyyliformamididssa yms. Reaktio toteutetaan tavallisesti tavanomaisessa lämpötilassa, kuten 0-35°C, esim. 10-25°C. Reaktio toteutetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa.
Kaavan XI mukainen happo voidaan myös esteröidä suorittamalla reaktio alkoholin kanssa kondensaatiota edistävän reagenssin, kuten karbodi-imidin, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin tai sen kemiallisen ekvivalentin, läsnäollessa. Tällaiset reaktiot voidaan toteuttaa olosuhteissa, jotka ovat samanlaisia kuin edellä kuvatut kysymyksen ollessa samantyyppisistä reaktioista, jotka suoritetaan käyttäen kaavan II mukaisen hapon happoadditiosuolaa.
Kaavan XI mukainen happo tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen happo tai sen suola reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava y-co-o-r7 (XII) jossa kaavassa on määritelty kaavan X yhteydessä ja Y on helposti korvattavissa oleva ryhmä.
Edullisia ryhmiä Y ovat klooriatomi ja kemiallisesti ekvivalent-tiset atomit tai ryhmät, kuten bromiatomi tai OR^-ryhmä yms.
Eräs edullinen kaavan XII mukainen yhdiste on bentsyyliklorofor-maatti.
Reaktio voidaan toteuttaa tavanomaisissa asyloimisolosuhteissa, esimerkiksi ei-asyloituvassa orgaanisessa Liuottimessa, kuten 65253 10 r asetonissa, happoa sitovan aineen, kuten litiumbikarbonaatin natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin yms. läsnäollessa tavanomaisessa lämpötilassa, kuten 10-30°C, esim. noin 0-10°C.
Olemme todenneet sopivaksi toteuttaa asylointi käyttäen kaavan II mukaisen hapon suolaa- kuten alkalimetallisuolaa, ja erikoisesti litiumsuolaa.
Kaavan (X) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa menetelmillä, jotka on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa n:o 762895, tai vastaavilla menetelmillä.
Kaavan II mukaisia uusia yhdisteitä voidaan nimetä deoksiklavu-laanihapon johdannaisiksi, jolla hapolla on kaava H. 9 O . yCH3 6 15 ty==/ (XIII) 7 O/ 8 0 ' \ co2h Täten tässä järjestelmässä aminosubstituentti on kiinnittyneenä 9-hiiliatomiin.
Keksinnön mukainen menetelmä soveltuu seuraavien yhdisteiden valmistukseen: 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(2-metoksibentsyyli) aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(3-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(4-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(4-hydroksibentsyyli) cuninodeoksiklavulaanihappo 9-N-(3-hydroksibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(4-hydroksi-3-metoksibentsyyli) aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(3-hydroksi-4-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(2-fluoribentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(3-fluoribentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(4-fluoribentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(2-me tyy1ibentsyy1i)aminodeoks iklavulaanihappo 9-N-(3-metyylibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 652 5 3 9-N-(4-metyylibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(2 - asetamidobentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(3 - asetamidobentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(4 - asetamidobentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(4-propionamidobentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(4-klooribentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N- (2-hydroksietyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-etyyliaminodeoksiklavulaanihappo 9-N-(2-hydroksipropyyli)aminodeoksiklavulaanihappo 9-N-propyyliaminodeoksiklavulaanihappo.
Keksinnön mukaisesti voidaan myöskin valmistaa edellä olevien yhdisteiden estereitä, jotka esterit voivat olla happoadditio-suolojen muodossa. Sopivia estereitä ovat mm. seuraavat: metyyli, etyyli, metoksimetyyli, bentsoyylimetyyli, bentsyyli ja 4-metoksibentsyyli.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin. Kaavan II mukainen yhdiste voi olla seoksessa ainoana terapeuttisena aineena tai yhdessä muiden terapeuttisten aineiden, kuten penisilliinin tai kefalosporiinin, kanssa. Käytettäessä myös penisilliiniä tai kefalosporiinia aikaansaadaan huomattavia etuja, koska saadulla seoksella on parantunut tehokkuus (synergistisyys).
Sopivia penisilliinejä, joita voidaan käyttää seoksissa, ovat bentsyylipenisilliini, fenoksimetyylipenisilliini, karbenisilliini, atsidosilliini, propisilliini, ampisilliini, amoksisilliini, epi-silliini, tikarsilliini, syklasilliini, pirbenisilliini, atslo-silliini, metslosilliini, selbenisilliini ja muut tunnetut penisilliinit ja niiden esiyhdisteet, kuten niiden in vivo hydrolysoituvat esterit, kuten ampisilliinin, bentsyylipenisilliinin tai amoksisilliinin asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, a-etoksikarbonyylioksietyyli- tai ftalidyyliesterit, ja penisilliinien aldehydi- ja ketoniadditiotuotteet, jotka sisältävät 6-a-aminoasetamidi-sivuketjun (kuten hetasilliinin, metampisilliinin ja amoksisilliinin analogiset johdannaiset) tai karbenisilliinin ja tikarsilliinin α-esterit, kuten niiden fenyyli- tai indanyyli-α-esterit.
05253 12
Sopivia kefalosporiineja, joita voidaan käyttää seoksissa, ovat mm. kefatritsiini, kefaloridiini, kefalotiini, kefatsoliini, kefaleksiini, kefasetriili, kefalomandoli-naftaatti, kefapiriini, kefardiini, 4-hydroksikefaleksiini, kefaparoli, kefaglysiini ja muut tunnetut kefalosporiinit tai niiden esiyhdisteet.
Tällaisia yhdisteitä käytetään usein suolan, hydraatin yms. muodossa.
Erittäin edullisia penisilliinejä, joita voidaan käyttää seoksissa, ovat ampisilliini, amoksisilliini, karbenisilliini ja tikarsillii-ni. Näitä penisilliinejä voidaan käyttää farmaseuttisesti sopivina suoloina, kuten natriumsuolana. Vaihtoehtoisesti voidaan ampisil-liiniä tai amoksisilliiniä käyttää amfoteeristen hienojen osasten muodossa (yleensä ampisilliinitrihydraattina tai amoksisilliini-trihydraattina) injektoitavissa suspensioissa, esim. siten kuin edellä on kuvattu keksinnön mukaisesti yhdisteestä puheen ollessa.
Edullisin penisilliini, jota voidaan käyttää synergistisessä seoksessa, on amoksisilliini, esim. sen natriumsuola tai trihydraatti.
Erittäin sopivia kefalosporiineja, joita voidaan käyttää seoksissa, ovat kefaloridiini ja kefatsoliini. Tällaisia kefalosporiineja voidaan käyttää farmaseuttisesti sopivan suolan, esim. natrium-suolan muodossa.
Käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä yhdessä kefalosporiinin tai penisilliinin kanssa, voi sen suhde penisilliiniin tai kefalo-sporiiniin vaihdella laajoissa rajoissa, esim. alueella 10:1-1:10, kuten noin 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 tai 1:6 (p/p puhtaasta vapaasta antibiootista laskettuna). Suun kautta annosteltavat seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä, sisältävät tavallisesti suhteellisesti enemmän synergististä ainetta kuin vastaavat injektoitavat seokset, esim. suhde suun kautta nautittavassa seoksessa voi olla noin 3:1-1:1, kun taas vastaavassa injektoitavassa seoksessa suhde voi olla noin 1:1-1:3 (keksinnön mukainen yhdiste penisilliini tai kefalosporiini).
Keksinnön mukaisen yhdisteen määrä kussakin annosyksikkömuodossa on tavallisesti välillä 25 ja 100 mg ja tavanomaisimmin välillä i 13 65253 50 ja 500 mg, esimerkiksi noin 62,5, 100, 125, 150, 200 tai 250 mg. !
Edellä kuvattuja seoksia voidaan käyttää käsiteltäessä infektioita esim. hengitysteissä, virtsateissä ja ihmisten pehmeissä kudoksissa, sekä nautakarjan mastitista käsiteltäessä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annostellaan tavallisesti 50-1000 mg vuorokaudessa, mutta tavanomaisimmin 100-750 mg, esimerkiksi 1-6 annoksena, ja kaikkein tavallisimmin 2, 3 tai 4 annoksena.
Penisilliiniä tai kefalosporiinia on synergistisessä seoksessa tavallisesti läsnä suunnilleen määrä, jossa sitä voidaan sopivasti käyttää, ja tämä määrä on yleensä noin 62,5-1000 mg annosta kohden, tavallisesti noin 125, 250 tai 500 mg annosta kohden.
Tavallisesti käsiteltävä infektio aiheutuu jostain kannasta j
Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli,
Proteus sp. yms. Se organismi, jonka oletamme olevan kaikkein helpoimmin käsiteltävissä keksinnön mukaisen yhdisteen bakteereja tehokkaasti tappavalla määrällä, on Staphylococcus aureus.
Muita mainittuja organismeja voidaan helpoimmin käsitellä käyttämällä synergistisesti tehokasta määrää keksinnön mukaista yhdistettä ja penisilliiniä tai kefalosporiinia. Näiden aineosien annostelu voi tapahtua erikseen, mutta yleensä pidämme edullisempana käyttää sellaista seosta, joka sisältää sekä synergis-tistä ainetta että penisilliiniä tai kefalosporiinia.
Seuraavassa kuvataan välituotteiden valmistamista (valmistusesi- !
merkit 1-17, 22 ja 23 kuvaavat kaavan X mukaisten välituotteiden J
valmistamista ja valmistusesimerkit 18-21 kuvaavat näiden välituotteiden valmistuksessa lähtöaineena käytettävien yhdisteiden valmistamista) ja keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista (esimerkit 1-36). Jäljempänä olevat koetulokset (demonstraatiot 1-3) kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta.
14 6 5 2 5 3
Valmistusesimerkki 1
Bentsyyli-9-(N-bentsyyli-N-2-hydroksietyyli)aminodeoksiklavula-naatti
Klavudieenibentsyyliesteriä (0,5 g) asetonitriilissä (10 ml) jäähdytettiin lämpötilaan 0°C, lisättiin N-bentsyyli-2-hydroksietyyli-amiinia (0,36 g) ja reaktioseosta sekoitettiin 2 1/2 tuntia. Lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja seos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Jäännöstä käsiteltiin patsaskromatograafisesti käyttäen elutoimisaineena etyyliasetaattia. Tuotteella, joka erotettiin alhaisella saannolla, oli seuraava ip-spektri (nestekalvo) 3400 (leveä, -OH), 1800 (β-laktaami C=0), 1740 (esteri C=0), 1700 (C=C), 1695 cm ^ (aromaattiset protonit).
Valmistusesimerkki 2 p-Metoksibentsyyli-9-(N-bentsyyli-N-2-hydroksietyyli) aminodeoksi-klavulanaatti p-Metoksibentsyyli-triklooriasetyyliklavulanaattia (5,37 mM) kuivassa dimetyyliformamidissa (75 cm3) käsiteltiin lämpötilassa -10°C N-bentsyyli-N-2-hydroksietyyliamiinilla (1,55 cm·*) ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 5 h. Seos kaadettiin etyyliasetaattiin (150 cm*) ja pestiin vedellä (3 x 100 cm ), kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (0,38 g); Rf (SiC^/etyyliasetaatti:sykloheksaani; 1:1) = 0,13 v(kalvo) 3400, 1810, 1750, 1620 cm-1.
Valmistusesimerkki 3
Bentsyyli-9-(N-bentsyy1i-N-etyyli)aminodeoksiklavulanaatti Bentsyylitriklooriasetyyliklavulanaattia (9,2 mM) kuivassa dimetyyliformamidissa (30 cm·*) käsiteltiin lämpötilassa -60°C N-bentsyyli-etyyliamiinilla (2,74 cm ) ja sekoitettiin 3 1/2 h tässä lämpötilassa. Seos kaadettiin etyyliasetaattiin (150 cm*) ja pestiin vedellä (3 x 100 cm·*) , kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (4,43 g). Rf (SiC>2/etyyliasetaatti: sykloheksaani; 1:1) 0,3; v(kalvo) 1804, 1750 cm”^.
Valmistusesimerkki 4
Bentsyyli-9-(N-bentsyyli-N-isopropyyli)aminodeoksiklavulanaatti Klavudieenibentsyyliesteriä (0,5 g) asetonitriilissä (10 ml) jäähdytettiin jäävedessä. Lisättiin N-isopropyylibentsyyliamiinia (0,39 g; 1,3 moolia) samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 3 h. Lisättiin |i 65253 etyyliasetaattia (100 ml) ja liuos haihdutettiin alhaiseen tilavuuteen tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin patsaskromatograafisesti piioksidigeelin avulla käyttäen elutoimisaineena sykloheksaania ja etyyliasetaattia. Tuote elutoitiin reagoimattoman dieenin poistamisen jälkeen.
Valmistusesimerkki 5
Bentsyyli-9-(N,N-dibentsyyli)aminodeoksiklavulanaatti Bentsyylidiklooriasetyyli-klavulanaattia (0,8 g) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin ja jäähdytettiin lämpötilaan 0°C, käsiteltiin dibentsyyliamiinilla (768^ul; 0,004 moolia) kuivassa dime-tyyliformamidissa (4 ml) 15 minuutin kuluessa ja lämpötila pidettiin arvossa 0°C. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0° 2 1/2 tuntia ja huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja liuos pestiin vedellä (3 x 25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, öljy puhdistettiin nopean asteettaisen eluu-tion avulla piioksidigeelissä käyttäen elutoimisliuottimena etyyli-asetaatti/sykloheksaania (saanto 0,33 g). (SiOj/etyyliasetaatti: sykloheksaani 1:1) = 0,76. v(kalvo) 1810, 1755, 1700; 6(CDC13) 2,80 (1H, d, J 16 Hz, 68-CH) 3,05 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 3,17-3,37 (1H, m, 6a-CH) 3,32 (4H, s, 2 x NCH2CgH5) , 4,59 (1H, t, J 7 Hz, 8-CH), 4,90 (1H, s, 3-CH), 5,03 (2H, s, OCH2C6H5) 5,57 (1H, d, J 3 Hz, 5a-CH), 7,20 (15H, s, 3 x CgHg).
Valmistusesimerkki 6
Bentsyyli-9-(Ν,Ν-dibentsyyli)aminodeoksiklavulanaatti Klavudieenibentsyyliesteriä (271 mg) kuivassa asetonitriilissä (4 ml) käsiteltiin lämpötilassa 0°C dibentsyyliamiinilla (197 mg) kuivassa asetonitriilissä (2 ml) 5 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C 2 tuntia ja huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja fraktioitiin piioksidigeelillä, jolloin saatiin haluttu tuote, joka puhdistettiin kromatograafisesti.
Valmistusesimerkki 7
Bentsyyli-9-/TT-bentsyyli-N- (dl- 2 -hydroks ipr opy y 1 i|7 am i nod eok s ik 1 a -vulanaatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (0,8 g) kuivassa dimetyyli-formamidissa (20 ml) jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja siihen lisät 65253 16 tiin hitaasti liuos, jossa oli dl-l-bentsyyliamino-propan-2-olia (0,65 g) kuivassa dimetyyliformamidissa. Sekoittamista jatkettiin 4 tuntia lämpötilassa 0°C. Muodostui polaarisempi aineosa (ohut-kerroskromatografia), sitä käsiteltiin valmistustavassa 5 kuvatulla tavalla ja se puhdistettiin kromatograafisesti halutun tuotteen saamiseksi (0,16 g).
Valmistusesimerkki 8
Bentsyyli-9-/N-bentsyyli-N- (dl-2-hydroksipropyylij_7aminodeoksi-klavulanaatti
Bentsyylitriklooriasetyyliklavulanaattia (2,5 g; 5,8 mm) kuivassa dimetyyliformamidissa (50 cm·*) käsiteltiin lämpötilassa -10° N-bent-syyli-N-(dl-2-hydroksipropyyli)amiinilla (1,9 ekvivalenttia) dimetyyliformamidissa (20 cm^) tipottain. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa -10° 4 1/2 tuntia, se kaadettiin kylmään (0°) etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestiin sitten vedellä (5 x 75 cm^). Kuivaamisen jälkeen johdettiin etyyliasetaattiliuos halkaisijaltaan 1/2 x 2 1/2 cm:n piioksidigeelipatsaan lävitse ja elutoitiin etyyli-asetaatilla (75 cm ) siksi, kunnes eluaatti ei enää värjäytynyt.
O
Etyyliasetaattiliuos uutettiin laimealla etikkahapolla (3 x 50 cm ), vesipitoiset uutteet yhdistettiin ja niitä käsiteltiin natriumbikarbonaatilla tuoreen etyyliasetaatin (80 cm^) läsnäollessa samalla voimakkaasti sekoittaen siksi, kunnes vesifaasin pH-arvo oli 8. Etyyliasetaattifaasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote keltaisena öljynä (700 mg). R^ (SiC^/etyyliasetaatti: sykloheksaani 1:1) = 0,28; toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla; vmafcs U®r) 3410 (leveä), 1795, 1740, 1700 cm"1; ö/TCD3)2C07 0,98 (3H, d, J 6 Hz, CHCH-j) , 2,28, 2,30 (2H, 2 x d, J 6 Hz, NCH2-CH(OH)), 2,91, 2,94 (1H, 2 x d, J 17 Hz, 68-CH), 3,15 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 3,2-3,9 (5H, m, NCH2C6H5> -CH2CH(OH)CH3, 6a-CH, CHOH), 4,72 (1H, t, J 7 Hz, 8-CH), 5,06 (1H, s, 3-CH).
Valmistusesimerkki 9
Bentsyyli-9-N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavula-naatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (4,8 g; 12 mM) dimetyyliformamidissa (50 ml) lämpötilassa 0° käsiteltiin N-bentsyyli-N-4-metoksibentsyyliamiinilla (5,2 g; 1,9 ekvivalenttia) tipottain. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 0° 1 tuntia ja sitten lämpötilassa 20° 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten kylmään (0°) 65253 17 etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (3 x 75 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 x 75 ml). Etyyliasetaattifaasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,6 g värillistä öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidi-geelissä ja elutoitiin etyyliasetaatti-sykloheksaanilla 1:1. Fraktiot, jotka sisälsivät otsikossa mainitun yhdisteen, otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin bentsyyli-9-/N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli) amino7deoksiklavlanaattia (2,24 g) värittömänä öljynä. Rf (Si02/etyyliasetaatti:sykloheksaani 1:1) = 0,70.
v(kalvo) 1805, 1750, 1690, 1610, 1510, 1300, 1250, 1175, 740, 700 cm ^.
6(CDC13) 2,87 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH) , 3,10 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,33 (1H, dd, J 17 Hz ja 3 Hz, 6a CH), 3,38, 3,43 (4H, 2 x s, NCH2C6H5 ja NCH2C6H4OCH3), 3,70 (3H, s, OCH3), 4,71 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 5,00 (1H, s, 3 CH), 5,10 (2H, s, OCH2C6H5), 5,51 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 6,75 (2H, d, J 8 Hz, aromaattiset, orto-metoksyyli), 7,09-7,20 (12 H, m, aromaattiset, meta-metoksyyli ja 2 x CgH^).
Valmistuaesimerkki 10
Bentsyyli-9-/N-bentsyyli-N-(4-fluoribentsyyli27aminodeoksiklavula-naatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanattia (8,5 g; 21 mM) dimetyyli- formamidissa (75 cm^) käsiteltiin lämpötilassa 0° tipottain N- bentsyyli-N-4-fluoribentsyyliamiinilla (8,1 g; 1,9 ekvivalenttia).
Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 0° 1 tunti ja lämpötilassa 20° 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kylmään (0°) etyyliasetaat-3 tiin (150 cm ) 3a orgaaninen kerros pestiin sitten vedellä (3 x
O O
75 cm ) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (4 x 75 cm ). Etyyliase-taattifaasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 10 g värillistä öljyä. 3 g tätä raakatuotetta käsiltetiin kromatograaf isesti piioksidigeelillä ja elutoitiin etyyliasetaatti-syklo-heksaanilla 1:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin bentsyyli-9-/N-bent syy li-N- (4-f luoribentsyyli2_7aminodeoksiklavula-naattia (1 g) värittömänä öljynä. Rf (Si02/etyyliasetaatti:sykloheksaani; 1:1) = 0,70, toteaminen suoritettiin käyttäen kaliumper-manganaattisuihkua.
v(kalvo) 1805, 1750, 1690, 1508, 1305, 1220, 820, 740, 700 cm"1.
6 (CDC13) 2,90 (1H, d, J 17 Hz, 6β CH), 3,09 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 65253 18 3,38 (1H, dd, J 17 Hz ja 3 Hz, 6a CH) , 3,39, 3,42 (4H, 2 x s, NCM2“C6H5 3a NCH2C6H4F), 4,70 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 5,02 (1H, s, 3-CH), 5,12 (2H, s, OCH^CgHs), 5,54 (1H, d, J 3 Hx, 5a CH), 6,80 7,25 (14H, m, 2 x CH2C6H5, ja CH2CgH4F).
Valmistusesimerkki 11
Bentsyyli-9-/N-bentsyyli-N-(4-metyylibentsyylil7a^inodeoksiklavula-naatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (8,5 g; 21 mM) dimetyyli-formamidissa (75 cm·^) käsiteltiin lämpötilassa 0° N-bentsyyli-N-(4-metyylibentsyyli)amiinilla (8,40 g; 1,9 ekvivalenttia), joka lisättiin tipottain, ja tämän jälkeen sekoitettiin 1 tunti lämpötilassa 0° ja 3 tuntia lämpötilassa 20°. Reaktioseos kaadettiin kylmään (0°) etyyliasetaattiin (150 cm3) ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 75 cm ) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (4 x 75 cm·3) . Etyyli-asetaattifaasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 11 g värillistä öljyä. 1 g tätä raakatuotetta käsiteltiin kromato-graafisesti piioksidigeelillä ja elutoitiin etyyliasetaatti:syklo-heksaanilla 1:1. Fraktiot, jotka sisälsivät otsikossa mainitun yhdisteen, otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 250 mg (25 %) väritöntä öljyä. Rf (Si02/etyyliasetaatti:syklo-heksaani 1:1) = 0,70, toteaminen suoritettiin kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla. Muita fraktioita, jotka sisälsivät otsikossa mainittua yhdistettä noin 80 %:n puhtaudessa, otettiin myös talteen, saanto 0,6 g.
v(kalvo) puhtainta tuotetta: 1805, 1750, 1690, 1510, 1495, 1450, 1300, 1230, 1175, 1120, 1080, 1040, 1020, 965, 890, 800, 740, 700 cm 3.
6(CDC13) 2,28 (3H, s, -CgH4CH3), 2,88 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH), 3,10 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,35 (1H, dd, J 17 Hz ja 3 Hz, 6a CH), 3,42 (4H, s, NCH2C6H5 ja NCH2CgH4CH3), 4,71 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 5,00 (1H, s, 3 CH), 5,10 (2H, s, OCH2CgH5), 5,52 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 6,95 - 7,27 (14 H, m, 2 x CH2C6H5 ja CH2CgH4CH3).
Valmistusesimerkki 12
Bentsyyli-9-/N-bentsyyli ~{4-bentsoksi-3-metoksibentsyyli)bentsyyli/-aminodeoksiklavulanaatti
Bentsyylidiklooriasetyyli-klavulanaattia (1,9 g; 4,7 mM) kuivassa dimetyyliformamidissa (50 cm^) käsiteltiin lämpötilassa 0°C N-bent- 19 65253 syyli-N(4-bentsoksi-3-metoksibentsyyli) amiinilla (3 g; 1,9 ekvivalenttia) , jota lisättiin tipottain. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 0°C 1 tunti ja sitten lämpötilassa 20°C 5 tuntia. Reak-tioseos kaadettiin sitten kylmään (0°) etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (3 x 75 cm3) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 x 75 cm3). Etyyliasetaattifaasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelillä ja elutoitiin etyyli-asetaatti-sykloheksaanilla 1:1. Fraktiot otettiin talteen, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste. Raakatuote haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin bentsyyli-9-/N-bentsyyli-N-(4-bentsoksi-3-metoksibentsyylij_7aminodeoksiklavulanaattia (0,1 g) värittömänä öljynä. Rf (Si02/etyyliasetaatti:sykloheksaani 1:1) = 0,70. v(kalvo) 1800, 1750, 1675, 1590, 1510, 1450, 1380, 1300, 1260, 1225, 1160, 1140, 1080, 1015, 805, 740, 700 cm"1.
&(CDC13) 2,90 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH) , 3,03 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,37 (1H, dd, J 17 ja 3 Hz, 6a CH), 3,37, 3,42 (6H, 2 x s, NCH2C6H5 ja NCH2C6H3 OCH3, OCH2C6H5), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,72 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 5,01 (1H, s, 3 CH), 5,54 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 6,70- 7,34 (18H, m, 3 x C^CgHg ja 2 protonia orto-asemassa CH2:n suhteen ch2(c6h3)(och3)och2c6h5.
Valmistusesimerkkl 13
Bentsyyli-9-/N-(4-bentsyylioksibentsyyli)-N-bentsyyli/-aminodeoksi-klavulanaatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (7,2 g; 18 mil) kuivassa dimetyyliforraamidissa (75 cm3) käsiteltiin lämpötilassa 0° N-(4-bentsoksibentsyyli)-N-bentsyyliamiinilla (1,9 ekvivalenttia) ja sekoitettiin lämpötilassa 0° 3 tuntia, kaadettiin sitten etyyliase-
O
taattiin (150 cm ) ja pestiin vedellä (5 x 50 cm3) ja suolaliuok-
O
sella (3 x 50 cm ), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidilla ja elutoitiin etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 1:1. Fraktiot otettiin talteen ja ne sisälsivät otsikossa mainittua yhdistettä (toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla). R^ (Si02 etyyliasetaatti/-sykloheksaani 1:1) = 0,81. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin öljyksi, jolloin saatiin noin 70 % puhdasta materiaalia = 2,7 g, ja puhtaat fraktiot otettiin talteen spektroskooppista käsittelyä varten.
65253 20 v(kalvo) 1800, 1745, 1690, 1600, 1595, 1510, 1450, 1380, 1300, 1230, 1170, 1129, 1080, 1045, 1020, 830, 740, 700 cm-1; ö(CDCl3) 2,87 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH) , 3,09 (2H, d, J 7 Hz 9 CH2), 3,33 (2H, dd, J 17 Hz ja 3 Hz, 6a CH), 3,37, 3,42 (4H, 2 x s, NCH2C6H5 ja NCH2C6H4OCH2C6H5), 4,70 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 4,97 (3H, leveä S, C6H4OCH2C6H5 ja 3 CH), 5,10 (2H, S, C02CH2C6H5), 5,51 (1H, d, J 3Hz, 5a -CH), 6,80 (2H, d, J 9 Hz aromaattiset protonit orto-ase-massa bentsyylioksin suhteen), 7,0 - 7,30 (17 H, m, N-CH2CgH5, OCH2CgH5, C02CH2CgH5, aromaattiset protonit meta-asemassa bentsyylioksin suhteen).
Valmistusesimerkki 14
Bentsyyli-9-/ (N-3,4-dimetoksibentsyyli) -N-bentsyyliamino7~cleoksi-klavulanaatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (6,56 g; 16 mM) kuivassa dimetyyliformamidissa (50 cm3) käsiteltiin lämpötilassa 0° N-(3,4-dimetoksibentsyyli)-N-bentsyyliamiinilla (8 g; 1,9 ekvivalenttia) 30 cm3:ssä dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 0° ja sitten 2 tuntia lämpötilassa 10°. Seos kaadettiin sitten kylmään etyyliasetaattiin (150 cm3) ja pestiin vedellä (5 x 50 cm3) 3 ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 x 50 cm ), kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäistä tuotetta 10,1 g. 1,2 g tätä raakatuotetta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelillä, elutoitiin etyyliase-taatti/sykloheksaanilla 1:1. Otsikossa mainittua yhdistettä olevat fraktiot otettiin talteen. = 0,74 (Si02/etyyliasetaatti:syklo-heksaani 1:1) todettiin kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,35 g öljymäistä tuotetta, v(kalvo) 1804, 1750, 1690, 1510, 1480, 1305, 1260, 1235, 1175, 1155, 1145, 1120, 1030, 1015, 807, 740, 700 cm"1.
6(CDCI3) 2,91 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH), 3,12 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,38 (1H, dd, J 17 Hz ja 3 Hz, 6a -CH), 3,39, 3,43 (4H, 2 x s, 2 x NCH2), 3,83 (6H, S, 2 x OCH3), 4,73 (1H, dt, J 7 Hz ja < 1 Hz, 8 CH), 5,01 (1H, d, J < 1 Hz, 3~CH), 5,12 (2H, s, OCH2C6H5), 5,55 (1H, d, J 3 Hz, 5a -CH), 6,73-6,83 (3H, m, aromaattiset protonit orto-asemassa CH2:n suhteen), 7,23 (10H, m, 2 x CgH^-) .
Valmistusesimerkki 15
BentsyyH-9-/N-(4-asetyyliaminobentsyyli)-N-bentsyyli/aminodeoksi-klavulanaatti 65253
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (4,4 g; 11 mM) kuivassa dimetyyliformamidissa (50 cm^) käsiteltiin lämpötilassa 0° N-(4-asetamidobentsyyli)bentsyyliamiinilla (5,3 g; 1,9 ekvivalenttia)
O
20 emeissä dimetyyliformamidia, ja tämä lisättiin tipottain samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 4 tuntia lämpötilassa 0°, seos 3 kaadettiin etyyliasetaattiin (200 cm ) ja pestiin vedellä (5 x 50 cm3) ja suolaliuoksella (3 x 50 cm3), kuivattiin (vedetön magnesium-sulfaatti) ja haihdutettiin vaahtomaseksi aineeksi. Tätä raakatuo-tetta käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidilla, elutoitiin etyyliasetaatti-sykloheksaanilla 1:1 ja vähitellen pelkällä etyyliasetaatilla. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen (toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla). (Si02/etyyliasetaatti-sykloheksaani 1:1) = 0,30. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto-maista tuotetta 2,51 g. v(Nujol Mull) 3300, 1800, 1745, 1690, 1665, 1600, 1530, 1510, 1450, 1410, 1370, 1310, 1260, 1170, 1120, 1040, 1015, 740, 700 cm-1. δ(CDCI3) 2,10 (1H, S, CH3CONH), 2,91 (1H, d, J 17 Hz, 6B CH) , 3,10 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,37 (1H, dd, J 17 ja 3 Hz, 6a CH), 3,40, 3,43 (4H, 2 x s, 2 x NCH2), 4,69 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 4,98 (1H, s, 3 CH), 5,11 (2H, s, C02CH2C6H5) , 5,33 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 7,12-7,41 (15H, m, 2 x C6H5, CH2C6H4 -P-NHCOCH3, CONH).
Valmistusesimerkki 16
Bentsyyli-9-/N-(2-fluoribentsyyli)-N-bentsyyli7aminodeoksiklavula-naatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (8 gj 0,02 M) kuivassa dimetyyliformamidissa (100 cm^) käsiteltiin lämpötilassa 0° lisäämällä tipottain N-(2-fluoribentsyyli)bentsyyliamiinia (1,9 ekviva-
O
lenttia) dimetyyliformamidissa (30 cm ) ja sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 0° ja sitten 2 tuntia lämpötilassa 20°. Seos kaadettiin
O
etyyliasetaattiin (200 cm ) ja pestiin vedellä (4 x 50 cm3) ja kyl-
O
lästetyllä suolaliuoksella (5 x 50 cm^), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi, saanto 10 g. 2 g tätä raakatuotetta käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidilla ja elutoitiin etyyliasetaatti/syklohekftaanilla (1:2). Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen. R^ (Si02/etyyliase-taatti-sykloheksaani 1:1) on = 0,78 (toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla). Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, saanto 0,4 g.
65253 22 v(kalvo) 1800, 1745, 1690, 1490, 1450, 1305, 1230, 1180, 1120, 1045, 1020, 760, 700 cm”1. δ(CDC13) 2,94 (1Η, d, J 17 Hz, 6β CH) , 3,13 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,41 (1H, dd, J 17 ja 3 Hz, 6a CH), 3,50, 3,55 (4H, 2 x s, 2 x NCH2), 4,75 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 5,02 (1H, s, 3 CH) , 5,14 (2H, s, CC^CH-gCgHg) , 5,58 (1H, d, J 3 Hz, 5a - CH), 6,94 - 7,47 (4H, m, CHgCgH^F), 7,24, 7,26 (10 H, 2 x s, 2 x CH2C6H5) .
Valmistueesimerkki 17
Bentsyyli-9-/N-(2-metoksibentsyyli)-N-bentsyyli/aminodeoksiklavula-naatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (21 mM) kuivassa dimetyyli-
O
formamidissa (70 cm ) käsiteltiin lämpötilassa 0° N-2-metoksibent-syyli-N-bentsyyliamiinilla (1,9 ekvivalenttia) dimetyyliformamidis-sa (30 cin ) ja sekoitettiin 3 1/2 tuntia lämpötilassa 0° ja sitten 1 1/2 tuntia lämpötilassa 20°. Seos kaadettiin etyyliasetaattiin 3 3 (200 cm ) ja pestiin vedellä (5 x 50 cm ) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 x 50 cm·*) , kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen tuote, 13 g. 5 g tätä raakatuotetta käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidilla ja alutoitiin etyyliasetaatti:sykloheksaanilla (1:1). Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen. (Si02:etyyli-asetaatti:sykloheksaani 1:1) = 0,74. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä 1,2 g. v(kalvo) 1805, 1745, 750, 700 cm”1. 6(CDCl3) 2,93 (1H, s, J 17 Hz, 6β CH), 3,17 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,40 (1H, dd, J 17 ja 3 Hz, 6a CH), 3,54. 3,57 (4H, 2 x s, 2 x NCH2), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,86 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH) , 5,02 (1H, s,~3 CH) , 5,14 (2H, s,-C02CH2CgH5), 5.57 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 6,75 - 7,45 (14H, m, 2 x CH2CgH5, CH2CgH4OCH3).
Valmlstugesimerkki 18
Bentsyylitriklooriasetyyliklavulanaatti
Bentsyyliklavulanaattia (5,78 g; 20 mmoolia) kuivassa metyleeni-kloridissa (100 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -30°C ja käsiteltiin pyridiinillä (1,61 ml). Triklooriasetyylikloridia (2,23 ml; 20 mmoolia) kuivassa metyleenikloridissa (10 ml) lisättiin sitten tipottain 10 minuutin kuluessa. 10 minuutin pituisen seisottamisen jälkeen lämpötilassa -30°C kaadettiin reaktioseos laimeaan kloorivetyhap-poon (100 ml; 2 M). Orgaaninen faasi pestiin vedellä, natriumbikarbo-naattiliuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, joi- 23 6525 3 loin tuote saatiin öjynä, 7,81 g (90 %). vmakg (kalvo) 1800, 1750 ja 1680 cm-1.
Valmistusesimerkki 19
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaatti
Bentsyyliklavulanaattia (20,2 g; 70 mM) dikloorimetaanissa (100 cmJ) käsiteltiin kuivalla pyridiinillä (1 ekvivalentti) ja jäähdytettiin lämpötilaan -20°. Sitten lisättiin tipottain diklooriasetyyliklori- 3 dia (10,3 g; 1 ekvivalentti) dikloorimetaanissa (20 cm ) ja reaktio-seosta sekoitettiin 20 min. Seos pestiin vedellä (5 x 100 cm ) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 x 100 cm ), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, saanto 27,5 g (98 %). v(kalvo) 1800, 1745, 1690, 1295, 1170, 1120, 1085, 1042, 1020, 1000, 955, 890, 815, 742, 700 cm-1. δ (CDCl-j) 3,05 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH) , 3,50 (1H, dd, J 17 ja 3 Hz, 6a CH), 4,82 (3H, s, 8 CH ja 9 CH2), 5,10 (1H, s, 3 CH), 5,17 (2H, s, CHjCgH^ , 5,70 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 5,90 (1H, s, CHCl2), 7,32 (5H, s, CH^gHg).
Valmistusesimerkki 20
Bentsyylimonoklooriasetyyliklavulanaatti
Bentsyyliklavulanaattia (2,51 g; 8,7 mmoolia) liuotettiin metyleeni-kloridiin (30 ml) ja käsiteltiin pyridiinillä (0,775 ml; 9,60 mmoolia) huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan -30° ja siihen lisättiin tipottain 10 minuutin kuluessa klooriase-tyylikloridia (0,69 ml; 8,7 mmoolia) metyleenikloridissa (10 ml). Sekoittamisen jälkeen lämpötilassa -30°C 10 minuutin ajan kaadettiin reaktioseos laimeaan kloorivetyhappoon ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin laimealla kloorivety-hapolla, natriumbikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Haihdutettaessa tyhjössä saatiin vaaleankeltaista öljyä, joka oli homogeenista t.1.c.-määräyksen perusteella, 3,10g. vmaks (CHC13) 1803, 1755, (br) ja 1700 cm-1).
Valmistusesimerkki 21 Metyylidiklooriasetyyliklavulanaatti
Metyyliklavulanaattia (1,03 g; 4,8 mM) dikloorimetaanissa (30 cm·*) käsiteltiin pyridiinillä (1 ekvivalentti) ja jäähdytettiin lämpötilaan -20°, käsiteltiin sitten diklooriasetyylikloridilla (1 ekvi- 2 valentti) ja sekoitettiin 10 min. Liuos pestiin vedellä (2 x 50 cm )
, O
ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 x 50 cm ), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, 1,31 g.
65253 24 v(kalvo) 1805, 1750, 1690, 1300, 1240, 1165, 1045, 1010, 960, 890, 820 cm"1. 6(CDC13) 3,08 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH) , 3,51 (1H, dd, 17 ja 3 Hz, 6a CH), 3,77 (3H, s, C02CH3), 4,85 (3H, s, 8 CH ja 9 CH2), 5,08 (1H, s, 3 CH), 5,72 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 5,91 (1H, s, CHC12).
Valmistuseslmerkki 22
Metyyli-9-/N-(4-asetamidobentsyyli)-N-bentsyyli7aminodeoksiklavu-lanaatti
Metyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (1,25 g; 3,86 mM) dimetyyli-formamidissa (30 cm^) käsiteltiin lämpötilassa 0° N-(4-asetamidobentsyyli) -bentsyyliamiinilla (1,9 ekvivalenttia) ja sekoitettiin 4 tuntia, kaadettiin etyyliasetaattiin (200 cm ) ja pestiin vedellä (5 x 50 cm^) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (5 x 50 cm^), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidilla, elutoitiin etyyliasetaatti-sykloheksaanilla 1:1, joka muutettiin vähitellen puhtaaksi etyyliasetaatiksi. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen, (Si02/etyyliasetaatti) = 0,60. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy-mäinen tuote, saanto 0,61 g. v(kalvo) 3300 (leveä), 1800, 1750, 1690, 1670, 750, 700 cm"1. v(KBr) (3650-3150), 1800, 1750, 1690, 1665, 1600, 1530, 1515, 1412, 1370, 1312, 1265, 1240, 1200, 1180, 1120, 1010, 745, 700 cm"1.
6(CDC13) 2,13 (3H, s, COCH-j) , 2,95 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH) , 3,14 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,41 (1H, dd, J = 17 ja 3 Hz, 6a CH), 3,48, 3,52 (4H, 2 x s, 2 x NCH2), 3,73 (3H, s, C02CH3), 4,74 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 4,97 (1H, s, 3 CH), 5,57 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 7,17-7,45 (9H, m, CH2C6H5 ja CH2C6H4NHCOCH3).
Valmistusesimerkki 23
Bentsyyli-9-N-bentsyyli-N-(4-hydroksi-3-metoksi-bentsyyli)amino-deoksiklavulanaatti
Bentsyylidiklooriasetyyliklavulanaattia (4,07 g; 10,2 mM) dimetyyli-formamidissa (75 cm^) käsiteltiin lämpötilassa 0° N-bentsyyli-N-(4-hydroksi-3-metoksibentsyyli)amiinilla (4,7 g; 1,9 ekvivalenttia) dimetyyliformamidissa (20 cm ) tipottain, ja sekoitettiin lämpötilassa 0° 1/2 tuntia ja sitten lämpötilassa 20° 1 1/2 tuntia. Reak-
O
tioseos kaadettiin sitten etyyliasetaattiin (200 cm ) ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 75 cm^) ja kyllästetyllä suolaliuoksella 65253 25 (4 x 75 cm^) . Etyyliasetaattifaasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä vaahtoa. Tätä vaahtoa käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidigeelillä ja elutoitiin etyyliasetaatti-sykloheksaanilla 1:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,32 g (44 %) väritöntä öljyä. (Si02/etyyliasetaatti:syklohek- saani 1:1) = 0,66; toteaminen suoritettiin kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkua käyttäen. v(kalvo) 3500 leveä, 1800, 1750, 1695, 1610, 1602, 1512, 1450, 1430, 1380, 1302, 1270, 1230, 1180, 1155, 1120, 1080, 1032, 1015, 820, 800, 750, 700 cm"1. 6(CDCl3) 2,85 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH), 3,10 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2), 3,31 (1H, dd, J 17 ja 31 Hz, 6a CH), 3,35, 3,41 (4H, 2 x s, NCH2C6H5 ja NCH2C6H3 (OH, OCH3)), 3,74 (3H, s, 0CH3), 4,80 (1H, t, J 7~Hz, 8 CH), 5,00 (1H, s, 3-CH), 5,09 (2H, s, OCH2C6H5), 5,25 (1H, leveä s, vaihtuu D20-CgH3 (OH, OCH3):n kanssa, 5,51 TlH, d, J 3 Hz, 5a CH), 6,71 - 6,78 (3H, m, triubstituoidussa fenyyliryhmässä olevat protonit) , 7,20 (10 H, leveä s, 2 x CH2C6H5).
Esimerkki 1 9-N-(2-hydroksietyyli)aminodeoksiklavulaanihappo p-Metoksibentsyyli 9-/N-bentsyyli-N-(2-hydroksietyyli)7aminodeoksi-klavulanaattia (0,38 g) etanolissa ja tetrahydrofuraanissa (1:1) (100 cm1) hydrattiin 10 %:sella hiilellä olevalla palladiumilla (0,15 g) 23 tuntia. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja kirkas suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä öljyä.
Tämä öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (100 cm1) ja uutettiin vedellä (50 cm1). Vesipitoinen uute haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograa-fisesti selluloosapatsaassa, elutoitiin butanoli/propan-2-oli/vedel-lä 7:7:5. Fraktiot, jotka sisälsivät ainoastaan ötskossa mainittua yhdistettä, otettiin talteen, (Si02 butanoli:propan-2-oli:vesi 7:7:6) = 0,20, toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla. Yhdistetyt fraktiot, jotka sisälsivät ainoastaan 9-N-(2-hydroksietyyli)aminodeoksiklavulaanihappoa, haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoista, kiinteätä ainetta, (50 mg); δ(D20) 3,1. (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,05-3,17 (2H, m, NCH2CH2OH), 3,57 (1H, dd, J 17 Hz ja 3 Hz, 6a-CH), 3,70-3,84 (4H, m, NCH2CH2OH, 9-CH2), 4,80 (1H, t, J 8 Hz, 8 CH), 4,99 (1H, s, 3-CH), 5,76 (1H, d, J 3 Hz, 5α-CH). /CH3CN:a käytettiin sisäiseen vertailuun, δ CH3CN = 2,007; v(KBr) 3000-3600, 1785, 1620 cm-1.
26 65253
Esimerkki 2 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappo
Bentsyyli-9-(N,N-dibentsyyliamino)deoksiklavulanaattia (0,43 g) 3 3 etanolissa ja tetrahydrofuraanissa 1:1 (75 cm ), jossa oli 1 cm vettä, hydrattiin 5 %:sen hiilellä olevan palladiumin (0,43 g) oi-lessa katalyyttinä. Hydraus suoritettiin paineessa 4 kp/cm 5 tunnin kuluessa. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja kirkas suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä öljyä. Tämä öljy
O
liuotettiin etyyliasetaattiin (80 cm ) ja pestiin vedellä (3 x 30 cm ). Yhdistetyt vesiuutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafisesti selluloosapatsaassa, se elutoitiin butanoli/propan-2-oli/vedellä 4:4:1. 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa sisältävät fraktiot otettiin talteen ja toteaminen suoritettiin käyttäen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkua, (Si02 kutanoli/ProPan-2~ oli/vesi 7:7:6) = 0,45. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine. Tämä kiinteä aine pestiin etanolilla ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 9-N-bentsyyliam.inodeoksikla- ---· vulaanihappoa (36 mg). v(KBr) (3680-3150), (3100-2900), (2900-2300), 1800, 1694, 1610, 1460, 1400, 1305, 1190, 1020, 895, 755, 700 cm"1? 6(D20 + 5 % DMSO D-6), 3,13 (1H, d, J 17 Hz, 6a-CH), 3,62 (1H, bd, J 17 Hz, 6ct-CH) , 3,77 (2H, d, J 8 Hz, 9-¾) , 4,22 (2H, s, CI^CgHg) , 4,84 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,01 (1H, s, 3-CH), 5,77 (1H, bs, 5a-CH), 7,48 (5H, s, CgHg).
Keksinnön mukainen yhdiste saatiin hienoina neulasina (so. kiteisessä muodossa). Kiteinen 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappo on tavallisesti väritön. Tuotteen kemiallinen analyysi osoitti, että kiteet sisälsivät vettä.
Esimerkki 3 9-N-etyyliaminodeoksiklavulaanihappo
Bentsyyli-9- (N-bentsyyli-N-etyyli) aminodeoksiklavulanaattia /-),44 g, saatu bentsyylitriklooriasetyyliklavulanaatin (3 g) reagoidessa 2 ekvivalentin kanssa N-bentsyylietyyliamiinia/ etanolissa ja tetra- o o hydrofuraanissa 1:1 (100 cm ) hydrattiin 1 cm vettä läsnäollessa 10 %:sen hiilellä olevan palladiumin (1 g) ollessa katalyyttina.
Hydraus toteutettiin 16 tunnin kuluessa ilmakehän paineessa. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja kirkas suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen tuote. Tämä öljy liuotettiin I; 65253 27 3 "3 etyyliasetaättiin (100 cm ) ja uutettiin vedellä (3 x 40 cm-3) .
Yhdistetyt vesipitoiset uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafi-sesti selluloosapatsaassa ja elutoitiin butanoli/propan-2-oli/ve-dellä 4:4:1. 9-etyyliaminodeoksiklavulaanihappoa sisältävät fraktiot otettiin talteen, (SiC>2 butanoli/propan-2-oli/vesi 7:7:6) = 0,17, toteaminen tapahtui kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 9-N-etyyliaminodeoksiklavulaanihappoa värittömänä, kiteisenä, kiinteänä aineena (saanto 13 % bentsyylitriklooriasetyyliklavulanaatis-ta) v(KBr) (3700-3250), (3200-2900), (2900-2600), (2600-2400), 1790, 1695, 1625, 1460, 1400, 1305, 1190, 1120, 1045, 1020, 900, 800, 745 cm-1; δ(D20) 1,22 (3H, t, J 7 Hz, -CH2CH3), 2,89-3,20 (3H, m, -CH2CH3 ja 68-CH), 3,57 (1H, leveä d, J 17 Hz, 6a-CH), 3,68 (2H, d, J 8 Hz, 9-¾) , 4,78 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,00 (1H, s, 3-CH), 5,73 (1H, leveä s, 5a-CH).
Esimerkki 4 9-N-(dl-2-hydroksipropyyli)aminodeoksiklavulaanihappo Bentsyyli-9-/N-bentsyyli-N(dl-2-hydroksipropyyli]_7aminodeoksiklavu-
O
lanaattia (3,5 mM) etanolissa 3a tetrahydrofuraanissa 1:1 (75 cm ), jossa oli 1 cm^ vettä, hydrattiin 10 %:sella hiilellä olevalla pal-ladiumkatalyytiliä (0,9 g). Hydraus suoritettiin ilmakehän paineessa 21 tunnin kuluessa. Ohutkerroskromatografiässä esiintyi yksi suurempi läikkä arvossa (Si02/butanoli:propan-2-oli:vesi 7:7:6) = 0,24. Toteaminen suoritettiin kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja kirkas suo-dosa haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (100 cm^) ja uutettiin vedellä (3 x 50 3 cm ). Yhdistetyt vesiuutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafi~ sesti selluloosapatsaassa ja elutoitiin butanoli/propan-2-oli/ve-dellä 4:4:1. Talteen otettiin fraktiot, jotka sisälsivät 9-/N-(dl- 2-hydroksipropyyli^/aminodeoksiklavulaanihappoa, R^ (SiC^/butanoli: propan-2-oli:vesi 7:7:6) = 0,24. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 9-N-(dl-2-hydroksipropyyli)aminodeoksi-klavulaanihappoa värittömänä öljynä 12 %:n saannolla. δ(D2O) 1,21 (3H, d, J 6 Hz, -CH2CH(OH)CH3) , 2,7-3,2 (3H, m, 68-CH, CH^CH (OH) CH-j) , 3,57 (1H, leveä d, J 17 Hz, 6ot-CH) , 3,76 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2) , 3,83-4,21 (1H, m, -CH2CH (OH) CH-j) , 4,80 (1H, t, J 8 Hz, 8-CH), 5,01 (1H, s, 3-CH), 5,75 (1H, leveä s, 5a-CH).
28 65253 I Esimerkki 5 9-(4-fluoribentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo i Bentsyyli-9-N-bentsyyli-N-(4-fluoribentsyyli)aminodeoksiklavula- naattia (7 g noin 50 %:sesti puhdasta materiaalia) 100 cmJ:ssa tetrahydrofuraani-etanolia (50 %) plus 4 cm^ vettä hydrattiin pai-neessa 4 kp/cm 21 tuntia 4 g:n hiilellä olevaa palladiumia (10 %) läsnäollessa. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja kirkas suodos haihdutettiin värittömäksi öljyksi. Tämä öljy liuotettiin etyyli-asetaattiin (80 cm3) ja uutettiin vedellä (3 x 30 cm ). Yhdistetyt vesiuutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä Öljyä. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafisesti selluloosapatsaassa ja elutoitiin butanoli/propan-2-oli/vedellä 4:4:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen (toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla, (Si02/butano-li/propan-2-oli/vesi 7:7:6) = 0,63. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin väritöntä materiaalia, joka kiteytyi lisättäessä etanolia ja jäähdytettäessä. Kiteet pestiin kylmällä (0°C) etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-(4-fluoribentsyyli) aminodeoksiklavulaanihappoa (367 mg), v(KBr) (3700-3120), (3120-2900), (2900-2650), (2650-2500), (2500-2300), 1805, 1695, 1580, 1515, 1470, 1410, 1340, 1303, 1283, 1230, 1185, 1165, 1045, 1008, 992, 895, 858, 835, 773 cm-1.
Esimerkki 6 9-N-(4-metyylibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo Bentsyyli-9-N-bentsyyli-N-(4-metyylibentsyyli)aminodeoksiklavula- 3 naattia (106 g, puhtaus noin 50 %) 100 cm :ssa tetrahydrofuraani- o 2 etanolia (50 %) plus 4 cm vettä hydrattiin paineessa 4 kp/cm 21 tuntia 5 g:n hiilellä olevaa palladiumia (10 %) läsnäollessa. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja kirkas suodos haihdutettiin tyhjössä värilliseksi öljyksi. Tätä öljyä käsiteltiin kromatograafi-sesti selluloosalla ja elutoitiin butanoli/propan-2-oli/vedellä 4:4:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen ja tutkittiin kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla, (Si02 butanoli/propan-2-oli/vesi 7:7:6) = 0,60. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, johon lisättiin etanolia. Jäähdytettäessä muodostui väritön, kiteinen, kiinteä aine. Se erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 85 mg amfoteerista 9-N-(4-metyylibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappoa hienoina kiteinä.
29 6525 3 (KBr) (3670-3150), (3150-2870), (2870-2500), (2500-2250), 1790, 1690, 1590, 1460, 1395, 1300, 1195, 1110, 1035, 1015, 1000, 990, 940, 892, 805, 748, 555, 485, 435 cm-1.
Esimerkki 7 9-N-(4-metoksibentsyyli) amiriodeoksiklavulaanihappo Bentsyyli-9-N-bentsyyli-N-(4-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavula- 3 naattia (1,4 g) 100 cm :ssa tetrahydrofuraani-etanolia (50 %) plus •5 2 2 cmJ vettä hydrattiin paineessa 4 kp/cm 21 tuntia 1 g:n hiilellä olevaa palladiumia (10 %) läsnäollessa. Reaktioseos suodatettiin "Celiten" lävitse ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä vaahtoa. Tätä vaahtoa käsiteltiin kromatograafisesti selluloosapatsaassa ja elutoitiin butanoli-isopropanoli-vedellä 4:4:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen. Rf (Si02/butanoli-isopropanoli-vesi 7:7:6) = 0,60, toteaminen suoritettiin kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla. Nämä fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin väritön jäännös. Hangattaessa jäännöstä kylmän etanolin kanssa saatiin kiinteätä amfoteerista 9-N-(4-metoksibentsyyli)-aminodeoksiklavulaanihappoa hienoina kiteinä (33 mg).
v(KBr) (3600), (3500-3150), (3150-2880), (2880-2780), (2780-2680), (2680-2520), (2520-2250), 1790, 1695, 1600, 1517, 1470, 1400, 1305, 1255, 1200, 1184, 1125, 1030, 995, 950, 900, 840, 820, 767, 760, 575, 545, 445 cm-1.
Esimerkki 8 9-N-(4-hydroksi-3-metoksibentsyyli)-aminodeoksiklavulaanihappo Bentsyyli-9-N-(4-bentsoksi-3-metoksibentsyyli)bentsyyliaminodeoksi-klavulanaattia (0,7 g, suunnilleen 50 %:sesti puhdasta materiaalia)
O O
tetrahydrofuraani-etanolissa (50 %), 50 cm , plus 2 cm vettä, hyd-rattiin paineessa 4 kp/cm 15 tuntia 0,5 g:n hiilellä olevaa palladiumia (10 %) läsnäollessa. Reaktioseos suodatettiin "Celiten" lävitse ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä öljyä. Tämä öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (50 cm3) ja uutettiin vedellä (2 x 25 cm3). Yhdistetyt vesiuutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä vaahtoa. Tätä vaahtoa käsiteltiin kromatograafisesti selluloosapatsaassa ja elutoitiin butanoli/-propan-2-oli/vedellä 4:4:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 9-N-(4-hydroksi-3-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavulaani- 30 65253 happoa valkoisena kiinteänä aineena (30 mg). Rf (Si02/butanoli-propan-2-oli-vesi 7:7:6) = 0,56. PMR-spektri vastasi haluttua tuotetta.
Esimerkki 9 9-N-(4-hydroksi-3-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo Bentsyyli-9-N-(4-hydroksi-3-metoksibentsyyli)bentsyyliaminodeoksi- 3 klavulanaattia (2,27 g) 80 cm :ssa tetrahydrofuraani-etanolia (50 %) 3 2 plus 2 cm vettä hydrattiin paineessa 4 kp/cm 6 tuntia 2 g:n hiilellä olevaa palladiumia (10 %) läsnäollessa. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja kirkas suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleankeltaista vaahtoa. Tähän vaahtoon lisättiin meta- 3 nolia (5 cm ) ja sitten tähän liuokseen lisättiin kuivaa asetonia 3 (70 cm ) ja saatu saostettu valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saanto oli 0,88 g. 0,83 g tätä raakaa materiaalia käsiteltiin kromatograafisesti selluloosalla ja elutoitiin butanoli/propan-2-oll/vedellä 4:4:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta. Sitten lisättiin propan-2-olia (20 cm ) ja tämän jälkeen metanolia (10 cm ) ja liuos jäähdytettiin (0°C). Kiteinen tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä (0°) metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-N-(4-hydroksi-3-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavulaani-happoa hienoina kiteinä (102 mg). Rf (Si02/butanoli-propan-2-oli-vesi 7:7:6) = 0,60.
Esimerkki 10 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappo
Bentsyyli-g-N^-^ii-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia (13 g) liuotet-tiin 60 cmJ:in tetrahydrofuraania plus 50 cm :in vesipitoista pro-pan-2-olia (H20: IPA = 2:5). Tähän lisättiin 6 g hiilellä olevaa palladiumia (10 %), joka oli ennakolta pesty vedellä (niin, että 2 suodos oli neutraali). Reaktioseosta hydrattiin paineessa 4 kp/cm 6 1/2 tuntia, suodatettiin "Celiten" lävitse (suodoksen pH 5,37) ja pestiin tetrahydrofuraanin vesiliuoksella (50 %; 150 cm ) ja tämän 3 jälkeen vesipitoisella etanolilla (50 %; 200 cm ). Lopullisesta pesusta saatu suodos otettiin talteen erikseen ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta. Siihen lisättiin etanolia (20 cm3) ja jäähdytettiin (0°), suodatettiin sitten ja pestiin jääkylmällä etanolilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 9-N- 31 65253 bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa hienojakoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena (0,32 g). Pääsuodos haihdutettiin ja lisättiin 3 etanolia (50 cm ), jolloin tapahtui nopea kiteytyminen. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin jääkylmällä etanolilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavu-laanihappoa vaaleana, kiteisenä, kiinteänä aineena (1,57 g). Suo-dos haihdutettiin jälleen, mutta tässä tapauksessa lisättiin eta-nolia (50 cm ). Jäähdytettäessä saatiin hienoja kiteitä, jotka erotettiin suodattamalla ja pestiin jääkylmällä metanolilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaani-happoa hienona, kiteisenä, kiinteänä aineena (0,25 g). Kokonaissaanto oli 2,14 g (olettamalla, että dibentsyyliaminoyhdisteen puhtaus oli 90 %, oli saanto 30 %).
Värjäytynyt jäännös haihdutettiin ja liuotettiin uudelleen etanoliin.
^ -s Tämä liuos johdettiin 180 cm x 4 1/2 cm:n selluloosapatsaaseen ja 3 elutoitiin osittain etanolilla (50-70 cm ) ja sitten butanoli/iso-, propanoli/vedellä 4:4:1. Pääasiallisesti ainoastaan 9-N-bentsyy4.d^-aminodeoksiklavulaanihappoa sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin ja lisättiin metanolia. Halutun yhdisteen saadut hienot kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä metanolilla, jolloin tuotetta saatiin lisää 67 mg.
Vmaks (nu3ol> 3620, 3540, 3400 leveä, 3200 leveä, 2800-2500, 2500-2300, 1810, 1690, 1610, 1575, 1395, 1185, 1145, 1115, 1080, 1060, 1040, 1030, 1015, 1005, 990, 945, 895, 865, 850, 815, 790, 755, 700 cm
Cu Ka-säteilytys, 36 kV, 26 mA, tutkimisnopeus 1/2° 20/min, tutkittu alue 33° -> 20° 20: Heijastumat seuraavilla kulmilla 20: 11.5, 13,5, 15,2, 15,8, 16,4, 17,25, 18,2 (leveä), 19,5, 21,0, 21,8, 22,5, 23,1, 24,1, 24,3, 25,2, 25,5, 26,0, 27,5 28,4, 28,9, 29.6, 32,6, (tärkeimmät heijastumat alleviivattu).
Esimerkki 11 9-N-(4-hydroksibentsyyli)-aminodeoksiklavulaanihappo Bentsyyli-9-N-(4-bentsoksibentsyyli)bentsyyliaminodeoksiklavula- 3 naattia (4 g, puhtaus noin 50 %) tetrahydrofuraanissa (60 cm ) ja vesipitoisessa propan-2-olissa (50 % 50 cm ) hydrattiin paineessa 2 4 kp/cm 6 1/2 tuntia 2 g:n hiilellä olevaa palladiumia (10 %) läsnollessa. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja katalyytti pes- 65253 32 o tiin vesipitoisella etanolilla (200 cmJ). Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin värillistä vaahtoa. Vaahto liuotettiin etanoliin (10 cm^) ja lisättiin kuivaa eetteriä (100 cm^), saatu sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, liuotettiin pieneen tilavuusmäärään etanolia ja käsiteltiin kromatograafisesti selluloosassa, elutoitiin etanolilla (60 cm^) ja sitten butanoli/propan- 2-oli/vedellä (4:4:1). Talteen otettiin fraktiot, jotka sisälsivät otsikossa mainittua yhdistettä (toteaminen kaliumpermanganaatin vesisuihkun avulla), (Si02/butanoli/propan-2-oli/vesi 7:7:6) = 0,67. Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen tuote, josta hankaamisen jälkeen kylmän metanolin kanssa saatiin 9-N-(4-hydroksibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappoa hienoina kiteinä (4,7 mg).
v(nujoi mull) 3575, 3350, 3175, 1780, 1695, 1620, 1580, 1520, 1310, 1200, 1125, 1105, 1075, 1050, 1020, 1005, 985, 895, 840, 750, 720 cafl.
Esimerkki 12 9-N-(3,4-dimetoksibentsyyli)aminodeoksiklavulanaatti Käytettäessä edellä olevien esimerkkien mukaisia menetelmiä saatiin hydrattaessa bentsyyli-9-N-(3,4-dimetoksibentsyyli)aminodeoksikla-vulanaattia amfoteerista 9-N-(3,4-dimetoksibentsyyli)aminodeoksi-klavulanaattia.
Esimerkki 13 9-N-(4-asetamidobentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo Bentsyyli-9-N-(4-asetamidobentsyyli)bentsyyliaminodeoksiklavula-
O O
naattia (0,9 g) tetrahydrofuraanissa (50 cm ) ja vedessä (10 cm ) hydrattiin ilmakehän paineessa 0,3 g:n hiilellä olevaa palladiumia (10 %) läsnäollessa 40 min. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse ja katalyytti pestiin vesipitoisella tetrahydrofuraanilla (1:1 3 3 100 cm ) ja vesipitoisella etanolilla (1:1 150 cm ). Kirkas suodos haihdutettiin tyhjössä, lisättiin etanolia (20 cm ) ja jäähdyttämisen jälkeen erotettiin värittömät kiteet suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-N-(4-asetamidobentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappoa (309 mg). Suodos haihdutettiin tyhjössä, jonka jälkeen lisättäessä kylmää metanolia saatiin vielä otsikossa mainittua yhdistettä (37 mg). Rf (Si02/butanoli-propan-2-oli-vesi 7:7:6) = 0,45, toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla.
\> (Mujol mull) (3600-3440), 3380, (3350-3200), 3180, 3120, 2720, (2670-2520), 2450, (1805-1785), 1690, 1670, 1600, 1530, 1310, 33 6 5 2 5 3 1200, 1110, 1070, 1050, 1035, 1020, 1000, 990, 940, 895, 840, 750 cm”1.
δ (D20/DMS0) 2,01 (3H, s, CH£CNH) , 2,88 (1H, d, J 17 Hz, 6 8CH), 3,38- 3,53 (3H, m, 6a CH, 9 CH2) , 3,95 (2H, s, NCH2) , 4,61-4,75 (2H, m, 3 CH, 8 CH), 5,62 (1h7 leveä s, 5a CH), 7730-7,56 (4H, ABq, J 9 Hz, CH2C6H4-p-NHCOCH3).
Esimerkki 14 9-N-(2-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappo
Bentsyyli-9-N-(2-metoksibentsyyli)bentsyyliaminodeoksiklavulanaat- 3 tia (8 g raakatuotetta) tetrahydrofuraanissa (100 cm ) ja vedessä (10 cm ) hydrattiin 10 %:sen hiilellä olevan palladiumin (1 g) läsnäollessa ilmakehän paineessa 1 1/2 tuntia. Seos suodatettiin ja katalyytti pestiin vesipitoisella tetrahydrofuraanilla (100 cm ), suodos haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin etyyliasetaat- o 3 tia (150 cm ) ja sitten pestiin vedellä (2 x 75 cm ). Yhdistetyt vesipitoiset uutteet haihdutettiin tyhjössä vaahdoksi (3 g). Tämä vaahto käsiteltiin kromatograafisesti selluloosapatsaassa ja elu-toitiin butanoli/propan-2-oli/vedellä 8:8:1. Otettiin talteen sellaiset fraktiot, jotka sisälsivät otsikossa mainittua yhdistettä,
Rf (Si02/butanoli/propan-2-oli-vesi 7:7:6) 0,60 (toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla). Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä. Kylmän etanolin lisäämisen jälkeen muodostui värittömiä kiteitä, nämä kiteet erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9-N-(2-metoksibentsyyli)aminodeoksiklavulaanihapoa (140 mg). v(Nujol mull) (3320-3220), (2750-2100), 1800, 1685, 1610, 1300, 1260, 1185, 1120, 1085, 1070, 1055, 1030, 1020, 1005, 935, 900, 775, 755, 745 cm"1.
Esimerkki 15 9-N-(2-fluoribentsyyli)aminodeoksiklavuTaanihappo
Bentsyyli-9-N-(2-fluoribentsyyli)bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia (0,35 g) tetrahydrofuraanissa (30 cm ) ja vedessä (3 cm ) hydrattiin 30 %:sen hiilellä olevan palladiumin (40 mg) läsnäollessa ilmakehän paineessa 4 tuntia. Sitten lisättiin vielä samaa katalyyttiä (40 mg) ja vedyllä hajottamista jatkettiin 15 tuntia. Seos suodatettiin ja katalyytti pestiin vesipitoisella etanolilla (50 cm^) ja haihdutettiin tyhjössä. Lisättäessä kylmää etanolia saatiin 9-N-(2-fluoribentsyyli)aminodeoksiklavulaanihappoa värittömänä, kitei-
* A
ί 34 65253 senä, kiinteänä aineena (47 mg) , Rf (Si02/butanoli-propan-2-oli-vesi 7:7:6) = 0,51 (toteaminen kaliumpermanganaatin vesiliuoksen suihkun avulla). v(KBr), (3680-3140), (3140-2880), (2880-2500), (2500-2200), 1785, 1694, 1615, 1496, 1457, 1380, 1308, 1240, 1193, 1110, 1043, 1020, 900, 865 cm-1, <5 (D20) 3,05 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH) , 3,54 (1H, dd, J 17 ja 3 Hz, 6a CH) , 3,72 (2H, d, J 7 Hz, 9 CH2) , 4,23 (2H, s, NCI^CgH^F) , 4,77 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH) , 4,95 ! (1H, s, 3 CH), 5,70 (1H, d, J 3 Hz, 5a CH), 7,05-7,48 (4H, m, CH2C6H4F).
Esimerkki 16
Karboksimetyyli-g-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti Bentsyylioksikarbonyylimetyyli-9-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia (279 mg) liuotettiin tetrahydro-furaaniin (20 ml) ja veteen (2 ml) ja hydrattiin normaalilämpötilas-sa ja paineessa 10 %:sen hiilellä olevan palladiumin avulla. Reaktion päättymisen jälkeen (todettiin tlc-analyysillä) erotettiin ka-talyytti suodattamalla, pestiin hyvin vesipitoisella tetrahydrofu-raanilla ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin karboksimetyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia. Jäännöstä hangattiin asetoni/eetterin kanssa, jolloin saatiin karb-oksimetyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia valkoisena kiinteänä aineena, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin eksi-kaattorissa. v β]ς8 (nujol) 1795, 1745, 1690, 1610 cm-1.
Esimerkki 17
Metyyli-9-N-(4-asetamidobentsyyli)aminodeoksiklavulanaatti-vety(L)-malaatti
Metyyli-9-N-(4-asetamidobentsyyli)bentsyyliaminodeoksiklavulanaat-tia (0,5 g) tetrahydrofuraanissa (15 cm ) ja vedessä (5 cm ) hydrattiin ilmakehän paineessa 2 1/2 tuntia 0,1 g:n hiilellä olevaa palladiumia (30 %) ja maleiinihapon (0,155 g; 1 ekvivalentti) läsnäollessa. Seos suodatettiin ja katalyytti pestiin tetrahydrofuraa-
O
nin vesiliuoksella (10 cm ). Suodos haihdutettiin tyhjössä öljyksi. Tämä öljy liuotettiin etanoliin (10 cm^) ja sitä hangattiin eetterin kanssa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin metyyli- 9-N-(4-asetamidobentsyyli)aminodeoksiklavulanaatti-vety-L-malaattia kiinteänä aineena (343 mg), v(Nujol) 1800, 1745, 1690, 1670, 1600 cm 65253 35
Esimerkki 18
Metoksimetyyli-9-N-bentsyyTiaminodeoksiklavulanaatti 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa (162 mg) dimetyyliform-amidissa (10 ml) käsiteltiin lämpötilassa 20° klooridimetyylieette-rillä (42 ml; 1 ekvivalentti) ja sekoitettiin 4-5 minuuttia (kun tlc-arvoissa ei ollut enää muutoksia). Tässä vaiheessa liuos sisältää metoksimetyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihapon hydro-kloridia (R^, HCl-suola; 0,8 SiC^rlla käyttäen butanolirpropanoli: vettä 7:7:6). Seos kaadettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja veteen (50 ml) ja sitä sekoitettiin voimakkaasti samalla kun lisättiin kiinteätä natriumbikarbonaattia pH-arvoon 9,5. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (6 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (3 x 50 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin metoksimetyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaat-tia öljymäisenä tuotteena (154 mg). (R^, Si02/etyyliasetaatti, 0,17). vmakg (kalvo) = 3325 (leveä), 1800, 1750, 1700, 745, 705 cm-1.
Esimerkki 19
Metoksimetyyli-9-bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti-hydrokloridi 9-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa (0,4 g) dimetyyliformami-dissa (15 ml) käsiteltiin huoneen lämpötilassa klooridimetyylieet-terillä (1 ekvivalentti) ja sekoitettiin 5 minuuttia ja haihdutettiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin öljymäistä tuotetta. Tämä öljy liuotettiin etanoliin (5 ml) ja lisättiin tipottain dietyyli-eetteriin (250 ml) samalla voimakkaasti sekoittaen. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin kuivalla dietyylieeterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin metoksimetyyli-9-bentsyyli-aminodeoksiklavulanaattihydrokloridia valkoisena, kiinteänä aineena (320 mg).
v(Nujoi) 2800-2460, 2460-2300, 1800, 1750, 1695, 750, 700 cm"1, δ(CD^OD) arvoihin sisältyy: 3,10 (1H, d, J 17 Hz, 68-CH), 3,43 (3H, s, OCH3) , 3,74 (2H, d, J 7 Hz, 9-¾) , 4,15 (2H, s, CH2C6H5) , 5,27 (2H, s, CH2OCH3), 5,77 (1H, d, J 3 Hz, 5a-CH), 7,40 (5H, s, ch2c£5) .
Esimerkki 20
Etyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti
Suspensiota, jossa oli 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa (576 mg) metyleenikloridissa (20 ml), käsiteltiin trietyyliokso-niumtetrafluoriboraatin (380 mg) liuoksella metyleenikloridissa 65253 36 (20 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia siksi, kunnes tlc-arvoissa ei esiintynyt muutoksia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin etyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavula-naattitetrafluoriboraattia. Tämä jäännös liuotettiin vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (noin 1 ekvivalentti) ja uutettiin metyleeni-kloridilla (2 x 20 ml). Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia öljynä (250 mg). = 0,2 Si02:lla käytettäessä etyyliasetaattia.
Vmaks (kalvo) = 3300 (leveä) , 1800, 1745, 1695 cm”1.
Esimerkki 21
Bentsyylioksimetyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattihydro- kloridi 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa (288 mg) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (15 ml) huoneen lämpötilassa ja tähän liuokseen lisättiin bentsyylioksiraetyylikloridia (157 mg) dimetyyliformami-dissa (1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 4 tuntia (tie:n avulla todettiin, että reaktio oli päättynyt) ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin, suodatettiin "Celiten" lävitse ja lisättiin kuivaa eetteriä. Jäähdytettäessä ja hangattaessa erottui bentsyylioksimetyyli-9-N-bentsyyli-aminodeoksiklavulanaatti-hydrokloridi kiteisenä ja otettiin talteen suodattamalla (220 mg). = + 15,6° (1,0; MeOH) ; v , (nujol) — — , maks 2725 (b), 1795, 1766, 1700 cm ; vmakg (KBr) 2940 (b), 2700-2840 (b), 1795, 1767, 1698 cm”1; S(CD3OD) 3,08 (1H, d, J 17 Hz, 66-CH), 3,57 (1H, dd, J 3,5 ja 17 Hz, 6a-CH), 3,68 (2H, leveä d, 9 CH~) , + ^ 4,11 (2H, s, , 4,69 (2H, s, peittää vesihuippu, CH2OCH2C6H5), 4,85 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 5,23 (1H, s, 3-CH), 5,38 (2H, s, C02CH20), 5,71 (1H, d, J 3 Hz, 5-CH), 7,23 (5H, s, aromaattinen -H), 7,37 (5H, s, aromaattinen -H).
Esimerkki 22 4-nitrobentsyylioksimetyyli-9-N-bentsyyl·iaminodeoksiklavulanaatti- hydrokloridi 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa (0,4 g) kuivassa dimetyyli-
O
formamidissa (15 cm ) käsiteltiin huoneen lämpötilassa 4-nitro-bentsyylioksimetyylikloridilla (1 ekvivalentti) ja sekoitettiin 7 min. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja lisättiin asetonia (20 cm^) ja tämän jälkeen kevytpetrolia (80-100°) ja dietyylieetteriä 37 6 5 2 5 3 (1:1 200 cm ), seosta jäähdytettiin yli yön ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Kuivattaessa tyhjössä saatiin 4-nitrobentsyylioksimetyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksi-klavulanaatti-hydrokloridia valkoisena, kiinteänä aineena (0,41 g).
Rj (SiC^/etanoli:kloroformi 1:4) = 0,58. (kalvo) 1805, 1755, 1700 cm-1. δ(DMSO) 3,15 (1H, d, J 17 Hz, 68 CH) 3,62 (1H, dd, J 17 ja 3 Hz, 6-a-CH) 3,5 (2H, leveä m, 9-CH2), 4,03 (2H, leveä s, terävä s ravistamisen jälkeen D20:n kanssa, NCH2CgH^), 4,86 (2H, s, CH20CH2C6H5N02), 4,96 (1H, t, J 7 Hz, 8 CH), 5,37 (1H, s, 3 CH), 5,45 (2H, s, CH20CH2C6H4N02), 5,70 (1H, d, J 3 Hz, 5a-CH), 7,27-7,60 (7H, m, CH2CgH^ ja protonit meta-asemassa nitrobentsyylin nitroryhmien suhteen), 8,12 (2 H, d, J 9 Hz, protonit orto-asemassa nitrobentsyylin nitroryhmien suhteen), 9,72 (2H, leveä s, muuttuu D20:n vaikutuksesta, NI^ ).
Esimerkki 23 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanlhappo-p-tolueenisulfonaatti 9-N-bentsyyliammodeoksiklavulaanihappoa (288 g) suspendoitiin bentsyylialkohollin (15 ml) ja lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (190 mg) otsikossa esitetyn yhdisteen muodostamiseksi.
Esimerkki 24
Bentsyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklaVulanaatti-p-tolueenisulfonaatti Disykloheksyylikarbodi-imidiä (206 mg) lisättiin esimerkistä 23 saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Liuos johdettiin piioksidigeelipatsaaseen ja saatua tuotetta elutoitiin erilaisilla kloroformi/etanoli-seoksilla lopuksi suhteessa 10:1. Otsikossa mainittu yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena hangattaessa asetoni/eetterin kanssa, v maks (nujol) 1810, 1750, 1700 cm-1.
Esimerkki 25
Etyyli-S-H-bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti-p-tolueenisulfonaatti 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa (288ng) suspendoitiin etanoliin (15 ml) ja p-tolueenisulfonihappoon (190 mg) happoadditio-suolan muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin disykloheksyylikarbodi-lmidiä (206 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin useita tunteja huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin ja tuote puhdistettiin pat-saskromatografiän avulla piioksidigeelillä ja elutoitiin butanoli/-propan-2-oli/vedellä 4:4:1. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältä- 38 6 5 2 5 3 vät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Lisättäessä jäännökseen etanolia ja eetteriä saatiin tuote valkoisena kiinteänä aineena, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, v (Nujoi mull) 1810, 1750, 1700 cm 1.
Esimerkki 26
Fenasyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti-hydrobromidi 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa (288 mg) dimetyyliformami-dissa (15 ml) käsiteltiin fenasyylibromidilla (199 mg) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 1/2 tuntia. Dimetyyli-formamidi haihdutettiin tyhjössä, jäännöstä käsiteltiin kromatograa-fisesti piioksidigeelillä ja otsikossa mainittu yhdiste elutoitiin kloroformi/etanolilla 10:1. Haihdutettaessa fraktiot, jota seurasi hankaaminen asetoni/eetterin kanssa, saatiin haluttu suola vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. vmajcs (KBr) 1798, 1755, 1698 cm-1.
Esimerkki 27
Fenasyyli-9-N-bentsyyliamlnodeoksiklavulanaatti-hydrojodidi Fenasyylibromidia (199mg) liuotettiin asetoniin (2 ml) ja tähän lisättiin natriumjodidin (1,1 ekvivalenttia) liuos asetonissa (2 ml). Tällöin tapahtui välitön natriumbromidin saostuminen. Kun seostaoli sekoitettu 10 minuuttia, erotettiin sakka suodattamalla ja suodos lisättiin 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihapon (288mg) suspensioon dimetyyliformamidissa (15 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja liuotin poistettiin. Fraktioitaessa raakatuote piioksidigeelillä ja elutoitaessa kloroformi:etanolilla 10:1, saatiin otsikossa mainittu yhdiste. Edelleenkäsittely ja tuotteen hankaaminen asetoni/eetterin kanssa antoi sellaisen tuotteen, jonka muodosti vaaleankeltainen kiinteä aine. (nujol) 1800, 1750, 1695 cm”*,
Esimerkki 28
Litium-9-N-karbobentsoksi-N-berttsyyliaminodeoksiklavulanaatti 9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihappoa (1,15 g) dimetyyliformami-dissa (20 ml), joka sisälsi 1 ekvivalentin litiumbikarbonaattia (544 mg; 10,8 ml; 5 %:nen liuos) käsiteltiin lisäämällä tipottain liuos, jossa oli bentsyylikloroformaattia (684ng) asetonissa (10 ml) lämpötilassa 0°. Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 1 tunti. Liuotin poistettiin ja jäännöstä hangattiin asetoni/eette-rillä , muodostunut valkoinen kiinteä litium-9-N-karbobentsoksi-N- 65253 39 bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti erotettiin suodattamalla ja kuivattiin eksikaattorissa tyhjössä (1,6 g). Rf (Si09:n-butanoli:iso-propanoli:vesi 7:7:6), = 0,66; / α/β = + 28,3° (C=l,6; vesi);
vmaks (nu7ol> 1778, 1682, 1620 cm-1, 6((CD3)2 SO) 2,68 (1H, d, J
17.5 Hz, 68-CH), 3,42 (1H, dd, peittää vesihuippu, 6a-CH), 3,8 (2H, d, J 7,5 Hz, 9-CH2), 4,32 (2H, s, NCH2C6H5), 4,52 (2H, m, 3-CH ja 8-CH), 5,07 (2H, s, N.CO.O.CH2), 5,52 (1H, d, J 3 Hz, 5-CH), 7,21 (5H, s, aromaattinen -H), 7,28 (5H, s, aromaattinen -H).
t
Esimerkki 29
Metyyli-9-N-karbobentsoksi-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti Litium-9-N-karbobentsoksi-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia (428 mg) liuotettiin dimetyyliformamidiin (10 ml) ja lisättiin metyylijodidia (710 mg). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännöstä käsiteltiin kro-matograafisesti piioksidigeelillä ja elutoitiin etyyliasetaatti:syk-loheksaanilla (1:1). Otsikossa mainittu yhdiste saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen värittömänä öljynä (244 mg). R^ (etyyliase-taatti-sykloheksaani; 1:1) = 0,75; /fa7^°= + 13,21° (C=l,12; MeOH); vmaks (kalvo) 1805, 1750, 1690 cm'1; δ(CDC13) 2,86 (1H, d, J 17,5 Hz, 68-CH), 3,42 (1H, dd, J 17,5 ja 3 Hz, 6a-CH), 3,72 (3H, s. C02CH3), 3,96 (2H, d, J 7,5 Hz, CH.CH2N), 4,44 (2H, s, NCH2Ph), 4,67 (1H, bt, J 7,5 Hz, CHCH2), 4,94 (1H, d, J 1,5 Hz, 3-CH), 5,16 (2H, s, C02CH2Ph), 5,53 (1H, d, J 3 Hz, 5-CH), 7,22, 7,3 (10 H, 2 x s, Ar-H).
Esimerkki 30
Etyyli-9-N-karbobentsoksi-N-bentsyyliamlnodeoksiklavulanaattl Etyylijodidia (780 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli litium-9-N-karbobentsoksi-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia (428 mg) dime-tyyliformamidissa (10 ml), joka sisälsi noin 2 tippaa vettä. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelillä. Tuote erotettiin elutoimalla etyyliasetaatti:syklohek-saanilla 1:1 ja se saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen värittömänä öljynä (307 mg). R- (etyyliasetaatti:sykloheksaani; 1:1) = 0,78; Ζ~α7ο = 9,6° (C=l,38; MeOH); Vmaks (kalvo) 1802, 1745,
1695 cm"1; 6(CDC13) 1,25 (3H, t, J 8 Hz, CH2CH3), 2,86 (1H, d, J
17.5 Hz, 68-CH) , 3,41 (1H, dd, J 17,5 Hz ja 3 Hz, 6a-CH), 3,96 (2H, d, J 8 Hz, CHCH2n) , 4,17 (2H, q, J 8 Hz, CH£H3) , 4,43 (2H , s, 65253 40 NCH2-C6H5), 4,92 (1H, d, J 1,5 Hz, 3-CH), 4,67 (1H, bt, J 8 Hz, 8- CH) , 5,17 (2H, s, CO.O.CH2C6H5), 5,53 (1H, d, J 3 Hz, 5-CH), 7,23, 7,30 (10 H, 2 x s, Ar-H).
Esimerkki 31
Metyyli-g-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti-vety-L-malaatti Metyyli-9-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-bentsyyliaminodeoksiklavuia-naattxa (218 mg) tetrahydrofuraanissa (15 ml) ja vedessä (1 ml) hydrattxxn normaalxpaxneessa L-malexxnihapon (67 mg) ja 10 %:sen hxxlellä olevan palladxumxn (73 mg) läsnäollessa 2 tuntxa. Katalyyt-tx poxstettxxn suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Hangattaessa propan-2-oli/eetterillä saatiin otsikossa mainittu suola vaikeahkona kiinteänä axneena. vmaks (nujol) 1800, 1745, 1695, 1625 cm-1.
Esimerkki 32
Etyylx-9-N-bentsyylxaroxnodeoksxklavulanaatti-vety-L-malaattx Liuosta, jossa oli etyyli-9-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-bentsyylx-amxnodeoksiklavulanaattia (140 mg) ja L-maleiinihappoa (42 mg) tet-rahydrofuraanissa (15 ml) ja vedessä (1 ml), hydrattiin 10 %:sen hiilellä olevan palladiumin (45 mg) läsnäollessa normaalipaineessa 2 tuntia. Katalyytti erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja suodos haihdutettiin. Hangattaessa jäännöstä propan-2-oli/eetterin kanssa saatiin tuote vaaleana, kiinteänä aineena. vmaks (nujol) 1800, 1745, 1695, 1630 cm-1.
Esimerkki 33
Bentsyylioksikarbonyylimetyyll-g-N-bentsyyliokslkarbonyyli-N- bentsyyliammodeoksiklavulanaatti 9- N-bentsyylioksikarbonyyli-N-bentsyyliaminodeoksiklavulaanihapon litiumsuolaa (428 mg) suspendoitun dimetyyliformamidiin (15 ml) ja lisättiin 3 tippaa vettä. Saatuun liuokseen lisättiin bentsyyli-bromiasetaattia (343 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Ohutkerroskromatografiässä todettiin, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti, jonka jälkeen liuotin poistettiin, jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti puoksidigeelillä ja elutoitun etyyliasetaatti/sykloheksaanilla (1:1). Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin väritöntä öljyä (384 mg). Rf (Si09: etyyliasetaatti:sykloheksaani, 1:1) = 0,71; — —20 1 4 / 9L/Q = + 12,2° (C = 1,16; MeOH) ; vmaks (kalvo) 1805, 1750 (b) , 6 5 2 5 3 41 1705 (sh), 1690 m-1; 6(CDC13) 2,86 (1H, d, J 17,5 Hz, 68-CH), 3,38 (1H, dd, J 17,5 ja 3 Hz, 6a-CH), 3,94 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH2). 4,44 (2H, s, NCH2Ph) , 4,65 (2H, s, C02CH2CC>2) , 4,74 (1H, bt, peittää osittain signaaliarvossa 4,65), 5,04 (1H, d, J, 1,5 Hz, 3-CH), 5,15 (4H, s, NC02CH2Ph ja CH2C02CH2Ph), 5,52 (1H, d, J 3 Hz, 5-CH), 7,22, 7,29 (15 H, 2 x s, aromaattinen -H).
Esimerkki 34 2-hydroksietyyli-9-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-bentsyyliaminodeoksi-klavulanaattl 2-jodietanolia (860 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli litium-9-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaattia (428 x mg) dimetyyliformamidissa (15 ml) ja vedessä (3 tippaa). Liuospa ' sekoitettiin 14 tuntia huoneen lämpötilassa ja liuotin poistettiin, jäännös puhdistettiin patsaskromatografiän avulla pii5kSidigeeliä käyttäen ja elutoitiin etyyliasetaatti/sykloheksaanl11a 1:1. Tuote saatiin väirttömänä öljynä. (Si02retyyliasetäatti/sykloheksaani 1:1) = 0,29; vmakg (kalvo) 1800, 1745, 1700 cm-1.
Esimerkki 35
Metyyli-9-N-bentsyyliamlnodeokslklavulanaatti-vetysukkinaattl Metyyli-9-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-bentsyyliaminodeoksiklavula-naattia (109 mg) liuotettiin tetrahydrofuraani/metanoliin (10 ml) ja hydrattiin normaalipaineessa 10 %:sen hiilellä olevalla palladiumilla (38 mg) meripihkahapon (29,5 mg) läsnäollessa. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin, jolloin tuote saa- • 1 tiin hartsimaisena aineena, (kalvo) 1800, 1740, 1695, 1615 cm
Esimerkki 36
Metyyli-9-N-bentsyyliaminodeoksiklavulanaatti-vety-L-tartraatti Metyyli-9-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-bentsyyliaminodeoksiklavula-naattia (87 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja vedessä (1 ml) hydrattiin ilmakehän paineessa (+)-viinihapon (30 mg) ja 10 %:sen hiilellä olevan palladiumin (30 mg) läsnäollessa 1/2 tuntia. Seos suodatettiin "Celiten" lävitse, katalyytti pestiin vedellä ja suodos haihdutettiin kuiviin. Hangattaessa jäännöstä asetoni/eetterillä saatiin tuote valkoisena kiinteänä aineena, v , (nujol) 1797,
1743, 1700, 1620 cm”1. S
Demonstraatio 1 Aktiivisuus in vitro
Pelkästään ampisilliinin ja esimerkkien yhdisteiden 1 ^ug/ml ja 5 yug/ml liuosten MIC-arvot määrättiin mikrotitrausmenetelmällä. Tulokset olivat seuraavat.
42 65253 m m + · oo o n* n
•H
ιΗ rH CO (N 03 ID rH rr OO 00 Ο σ' + iH ro υ m • frH W Id oooo o ooo o oooo o ooo + moino o m in in
ArsArvi cn ΛΛΝ m m + **
(0 Ν' O CO CN N< C0 N N
P · H
-P ft C CD co 0 C in H CO rH m CN CN rH cn m «> <φ
:(0 (0 3 + cn voro o <NCN
3 CD I—I I—I CO
to ad .μ σι «Ο -P o oo <—I (0 p oo •H (¾ u C-P oooooooo 3 CO o oooo o ooo rV -h + motno o mmm g* Λ CN Λ M CN Λ Λ Λ
in CD
EC in 'S’ CM VO 00 (N CN
\ ϊο in »·>»« *· r—I rH m - ' tJi CO + r—I O VO i—I o
P ΓΟ Γ0 I-H
\ rH O - ' ~· ε r" \ w
0 O' (Q
> 3 rH to in
U \ rH 0) rH VO CN rH rH CN in rH
i0 m CD ρ t—I » v v v s h ^ ^ 1 HQ) h- m m vo m m vo cn m
U * »O' rH
H rH Xi 0
S E <D U
\ rH Q) C O' « (d
H P
3 \ OOOO O OOO
H rH O OOOO O OOO
•h + m o m o rH mmm H ^ A Λ H Λ A Λ
h E
w \ •H tT*
ft P mrHrH Ν' CN rH rH
£ \ H-ooio o oo
Ο 10 rH ·· * % » » * I
P rH OO Ο O OO
U 0) v V
O CO V
O cn oo H oo
Op m ο cn vo id moo O ÖQ rH ^ k » >. v
rH + OOOO O OOO
>1 W Λ 3 ft CD 3 Vt -P 3 m mmm cn (0 - o o o
O CN O CN O O CN CN CN
+ ίο m vd m m id id ic A Λ Λ
d) I
(di (d h co Vh o rH +j
0) ·· M -O
O E C 1 (d •ph rH cn m ν' 3 «j mr^m
co cn :cd h g rH
H a) -P p id
3 cn hj rH
Λ 3 H (d 3 >h -p >; a > 1.
65253 43
Aktiivisuus xn vivo
Keksinnön mukaisten yhdisteiden synergistinen vaikutus eläimissä määrättiin antamalla samanaikaisesti esimerkin 2 mukaista yhdistettä ja amoksisillnniä (natnumsuolana) koe-eläimille, jotka oli in-fektoitu kannalla E. coli JT 39. Tämä mikro-organismi aikaansaa huomattavia määriä β-laktamaasia, joka hajottaa amoksisilliiniä pienentäen täten sen bakteereja tappavaa tehokkuutta in vivo. Annettaessa esimerkin 2 mukaista yhdistettä koe-eläimille samanaikaisesti amok-sisilliinin kanssa mahdollistetaan kuitenkin β-laktamaasin salpaa-misen avulla amoksisilliinin bakteereja tappavan aktiivisuuden hyvä tehokkuus. Seuraavat tulokset saatiin kun amoksisilliiniä pelkästään tai yhdessä esimerkin 2 mukaisen yhdisteen tai natriumklavulanaatin kanssa annettiin subkutaanisesti hiirille, jotka oli infektoitu kannalla E. coli JT 39:
Koeyhdlsteet CP5Q (mg/kg x 2)
Natnumamoksisilliini, pelkästään 200
Natriumamoksisilliini + 2 mg/kg _ _ esimerkin 2 mukaista yhdistettä '
Natriumamoksisilliini + 1 mg/kg β _ esimerkin 2 mukaista yhdistettä '
Natriumamoksisilliini + 2 mg/kg l4 ς natnumklavulanaattia '
Natriumamoksisilliini + 1 mg/kg __ natriumklavulanaattia (Natriumamoksisilliini valmistettiin liuottamalla amoksisilliini-trihydraattia natriumkarbonaatti/natriumbikarbonaatti-puskuriin).
Esimerkin 2 mukainen yhdiste oli myös tehokas suojattaessa amoksi-silluniä kannan E. coli JT 39 muodostamalta β-laktamaasilta in vivo kun sitä annettiin oraalisesti, mutta se oli vähemmän tehokasta painoyksikköä kohden kuin subkutaanisesti annosteltaessa.
Esimerkin 2 mukaisen yhdisteen ei todettu aikaansaavan myrkyllisiä vaikutuksia näiden kokeiden aikana.
Demonstraatio 2
Synergistisen tehokkuuden osoittaminen
Seuraavat keskimääräiset CD^Q-arvot saatiin amoksisilliinille kun 65253 44 läsnä oli määrättyjen esimerkkien mukaisia yhdisteitä ja annostelu suoritettiin subkutaanisesti 1 ja 5 tuntia kannan E. coli JT 39 avulla aikaansaadun peritoneaalisen infektion jälkeen.
Koe 1 CD50
Amoksisilliini, pelkästään 1000 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 2 mukainen yhdiste 2 mg/kg 4,5 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 2 mukainen yhdiste 1 mg/kg 6,3 mg/kg x 2
Amoksislliini + esimerkin 7 mukainen yhdiste 2 mg/kg 6,4 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 7 mukainen yhdiste 1 mg/kg 7,5 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 9 mukainen yhdiste 2 mg/kg 4,5-8 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 9 mukainen yhdiste 1 mg/kg 12 mg/kg x 2
Kefatsoliini, pelkästään 10,5 mg/kg x 2
Koe 2 m - ^50
Amoksisilliini, pelkästään 1000 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 6 mukainen yhdiste 2 mg/kg 3,1 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 6 mukainen yhdiste 1 mg/kg 8 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 2 mukainen yhdiste 2 mg/kg 4,5 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 2 mukainen yhdiste 1 mg/kg 8,5 mg/kg x 2
Koe 3 rD
- ££>5o
Amoksisilliini, pelkästään 1000 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 13 mukainen yhdiste 2 mg/kg 4,4 mg/kg x 2
Amoksisilliini + esimerkin 2 mukainen yhdiste 2 mg/kg 5,8 mg/kg x 2 65253 45
Koe 4 Tässä kokeessa infektio aikaansaatiin kannalla E. Coli E 124 intraperitoneaalisesti. Vertailuyhdisteenä käytetty dibentsyyli-aminodeoksiklavulaanihappo tunnetaan FI-patenttihakemuksesta 76 2895.
—50
Amoksisilliini, pelkästään 1000 mg/kg x 2
Amoksisilliini + dibentsyyliamino- deoksiklavulaanihappo 5 mg/kg 200 mg/kg x 2
Amoksisilliini + bentsyyliaminodeoksi-klavulaanihappo (esim. 2) 5 mg/kg 5,6 mg/kg x 2
Demonstraatio 3
Antibakteerisen tehokkuuden osoittaminen
Hiiriä infektoitiin kannalla Staphylococcus aureus Russell (reisi-vamma, 0,2 ml) ja tämän jälkeen annettiin subkutaanisesti 1, 3 ja 5 tuntia infektoimisen jälkeen koeyhdisteen liuosta. Saatiin seu-raavat tulokset:
Yhdiste Annostus (mg/kg) Suoja-(%) 9-N-bentsyyliaminodeoksi- klavulaanihappo 5 69,8 10 89,7 20 99,3 9-N-p-metoksibentsyyliamino- deoksiklavulaanihappo 5 28,0 10 80,8 20 87,6
Kloksasilliini 20 61,6 50 91,7
Kefatsoliini 20 39,0 50 71*2 9-N-bentsyyli-aminodeoksiklavulaanihapon LD^^-arvo hiirissä on suurempi kuin 1000 mg/kg intraperitoneaalista injektiota käytettäessä ja suurempi kuin 500 mg/kg subkutaanista annostelua käytettäessä.
46 65253
Synergistisen tehokkuuden osoittaminen
Hiiriä infektoitiin intermuskulaarisesti reiteen kannalla Staphylococcus aureus Russell ja tämän jälkeen annettiin sub-kutaanisesti 1, 3 ja 5 tuntia infektoitumisen jälkeen koeyhdis-teen liuosta. Vertailuyhdisteenä käytetty dibentsyyliaminodeok-siklavulaanihappo tunnetaan FI-patenttihakemuksesta 76 2895. Saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste/kombinaatio Suoja-%
Amoksisilliini 50 mg/kg, pelkästään 0
Amoksisilliini 50 mg/kg + dibentsyyliamino-deoksiklavulaanihappo 1 mg/kg 0
Amoksisilliini 50 mg/kg + dibentsyyliamino-deoksiklavulaanihappo 5 mg/kg 77
Amoksisilliini 50 mg/kg + bentsyyliamino-deoksiklavulaanihappo 0,5 mg/kg 57
Amoksisilliini 50 mg/kg + bentsyyliamino-deoksiklavulaanihappo 1 mg/kg 62
Amoksisilliini 50 mg/kg + bentsyyliamino-deoksiklavulaanihappo 5 mg/kg 85
I
Claims (5)
1. Menetelmä bakteerinvastaisesti vaikuttavien 9-aminodeoksi-klavulaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava H \ V \==/ (II) )-N-Y 0 \ C02A tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa A on vetyatomi tai alkyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu alkoksilla, fenyylillä, bentsoyylillä tai bentsyyliok-silla, jolloin fenyyliryhmät voivat olla substituoidut halogeenilla, nitrolla tai alkoksilla, ja on vetyatomi, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-5 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyy-liryhmä, tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla fluorilla, kloorilla, alkyylillä, alkoksilla, hydrok-silla tai alkanoyyliaminolla, tunnettu siitä, että a) hydrataan yhdiste, jolla on kaava H, /CH2'R1 _V/0 ch2~n (X) I /=/ CH2-R7 A— N O ' co2a jossa A ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa II, tai A merkitsee hydraamalla poistettavissa olevaa esteriryhmää, ja R? on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla fluorilla, kloorilla, alkyylillä, alkoksilla, hydroksilla tai alkanoyyliaminolla, tai b) hydrataan yhdiste, jolla on kaava 65253 48 H C0-0-CH2R7 \^0 CH9-fT (XI) W 2 ^Ch2-Ri /)-N-/ O C02A jossa A, ja merkitsevät samaa kuin kaavassa X, ja haluttaessa esteröidään menetelmällä a) tai b) saatu amfoteerinen yhdiste kaavan II mukaisten esterien saamiseksi, ja haluttaessa maitetaan saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-N-bentsyyli-amino-deoksiklavulaanihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ryhmä R^ on lähtöaineen kaavassa X tai XI fenyyli-ryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-N-(2-hydroksi-etyyli)-amino-deoksiklavulaanihapon valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että ryhmä R^ on lähtöaineen kaavassa X tai XI hydr-oks imetyy1iryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-N-etyyliamino-deoksiklavulaanihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ryhmä R^ on lähtöaineen kaavassa X tai XI metyyliryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-N-(4-metyyli-bentsyyli)-aminodeoksiklavulaanihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ryhmä R^ on lähtöaineen kaavassa X tai XI 4-metyylifenyyliryhmä.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB16764/77A GB1604822A (en) | 1977-04-22 | 1977-04-22 | N-monosubstituted-9-amino-9-deoxyclavulanic acid derivative |
| GB1676477 | 1977-04-22 | ||
| GB3707277 | 1977-09-06 | ||
| GB3707277 | 1977-09-06 | ||
| GB5022977 | 1977-12-02 | ||
| GB5022977 | 1977-12-02 | ||
| GB5386677 | 1977-12-23 | ||
| GB5386677 | 1977-12-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781201A7 FI781201A7 (fi) | 1978-10-23 |
| FI65253B FI65253B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65253C true FI65253C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=27448369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781201A FI65253C (fi) | 1977-04-22 | 1978-04-19 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 9-aminodeoxi-clavulansyraderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435565A (fi) |
| JP (1) | JPS53132593A (fi) |
| AR (1) | AR221051A1 (fi) |
| AT (1) | AT357673B (fi) |
| BE (1) | BE866276A (fi) |
| CA (1) | CA1102810A (fi) |
| DE (1) | DE2817085A1 (fi) |
| DK (1) | DK171678A (fi) |
| ES (1) | ES469051A1 (fi) |
| FI (1) | FI65253C (fi) |
| FR (1) | FR2387986A1 (fi) |
| GB (1) | GB1604822A (fi) |
| GR (1) | GR65296B (fi) |
| IE (1) | IE46623B1 (fi) |
| IL (2) | IL54535A0 (fi) |
| IT (1) | IT1105353B (fi) |
| LU (1) | LU79494A1 (fi) |
| NL (1) | NL7804273A (fi) |
| NO (3) | NO781372L (fi) |
| NZ (1) | NZ187018A (fi) |
| PT (1) | PT67924B (fi) |
| SE (3) | SE7804485L (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005014A1 (en) * | 1978-04-22 | 1979-10-31 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, preparation and compositions |
| EP0007717B1 (en) * | 1978-07-29 | 1982-08-11 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0076369A1 (en) * | 1978-09-09 | 1983-04-13 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds |
| EP0008884B1 (en) * | 1978-09-09 | 1983-08-17 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions |
| DE2965938D1 (en) * | 1978-10-25 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA804670B (en) * | 1979-08-03 | 1981-07-29 | Beecham Group Ltd | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
| EP0062407A1 (en) * | 1981-03-10 | 1982-10-13 | Beecham Group Plc | Therapeutic compounds containing beta-lactams |
| US5566055A (en) * | 1995-03-03 | 1996-10-15 | Parker-Hannifin Corporation | Shieled enclosure for electronics |
| EP1386527A1 (en) | 2001-05-10 | 2004-02-04 | Parker Hannifin Corporation | Manufacture of electronics enclosure having a metallized shielding layer |
| WO2002093997A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Parker Hannifin Corporation | Notched gasket for low closure force emi shielding applications |
| US6809254B2 (en) | 2001-07-20 | 2004-10-26 | Parker-Hannifin Corporation | Electronics enclosure having an interior EMI shielding and cosmetic coating |
| US20030091777A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-05-15 | Peter Jones | Clean release tape for EMI shielding |
| US6784363B2 (en) | 2001-10-02 | 2004-08-31 | Parker-Hannifin Corporation | EMI shielding gasket construction |
| JP6169040B2 (ja) | 2014-05-12 | 2017-07-26 | 東京エレクトロン株式会社 | プラズマ処理装置の上部電極構造、プラズマ処理装置、及びプラズマ処理装置の運用方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU503489B2 (en) | 1975-10-13 | 1979-09-06 | Beecham Group Limited | Substituted aminodeoxy clavulanic acid |
| GB1585124A (en) * | 1976-06-04 | 1981-02-25 | Glaxo Lab Ltd | Clavulanic acid derivatives |
| NZ187013A (en) | 1977-04-27 | 1985-04-30 | Beecham Group Ltd | 9-amino-9-deoxy-clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1977
- 1977-04-22 GB GB16764/77A patent/GB1604822A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-04-18 GR GR56014A patent/GR65296B/el unknown
- 1978-04-18 IL IL54535A patent/IL54535A0/xx unknown
- 1978-04-19 NO NO781372A patent/NO781372L/no unknown
- 1978-04-19 DK DK171678A patent/DK171678A/da active IP Right Grant
- 1978-04-19 SE SE7804485A patent/SE7804485L/xx unknown
- 1978-04-19 FI FI781201A patent/FI65253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 DE DE19782817085 patent/DE2817085A1/de not_active Withdrawn
- 1978-04-19 NZ NZ187018A patent/NZ187018A/en unknown
- 1978-04-20 PT PT67924A patent/PT67924B/pt unknown
- 1978-04-21 ES ES469051A patent/ES469051A1/es not_active Expired
- 1978-04-21 LU LU79494A patent/LU79494A1/xx unknown
- 1978-04-21 CA CA301,662A patent/CA1102810A/en not_active Expired
- 1978-04-21 BE BE187034A patent/BE866276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-21 IE IE792/78A patent/IE46623B1/en unknown
- 1978-04-21 FR FR7811851A patent/FR2387986A1/fr active Granted
- 1978-04-21 NL NL7804273A patent/NL7804273A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-22 JP JP4829278A patent/JPS53132593A/ja active Pending
- 1978-04-24 AT AT292078A patent/AT357673B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-24 IT IT49037/78A patent/IT1105353B/it active
- 1978-04-24 AR AR271869A patent/AR221051A1/es active
-
1980
- 1980-09-10 NO NO802686A patent/NO802686L/no unknown
- 1980-09-10 NO NO802682A patent/NO802682L/no unknown
-
1981
- 1981-03-16 US US06/244,098 patent/US4435565A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-06-11 IL IL63083A patent/IL63083A0/xx unknown
-
1983
- 1983-09-23 SE SE8305160A patent/SE8305160L/sv not_active Application Discontinuation
- 1983-09-23 SE SE8305161A patent/SE8305161D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI65253B (fi) | 1983-12-30 |
| IE46623B1 (en) | 1983-08-10 |
| JPS53132593A (en) | 1978-11-18 |
| US4435565A (en) | 1984-03-06 |
| NL7804273A (nl) | 1978-10-24 |
| ES469051A1 (es) | 1980-01-16 |
| NO802686L (no) | 1978-10-24 |
| FR2387986A1 (fr) | 1978-11-17 |
| SE8305161L (sv) | 1983-09-23 |
| SE8305160D0 (sv) | 1983-09-23 |
| PT67924B (en) | 1979-11-14 |
| IL54535A0 (en) | 1978-07-31 |
| PT67924A (en) | 1978-05-01 |
| NZ187018A (en) | 1985-04-30 |
| FI781201A7 (fi) | 1978-10-23 |
| IE780792L (en) | 1978-10-22 |
| DE2817085A1 (de) | 1978-10-26 |
| NO802682L (no) | 1978-10-24 |
| FR2387986B1 (fi) | 1980-10-31 |
| SE8305160L (sv) | 1983-09-23 |
| NO781372L (no) | 1978-10-24 |
| ATA292078A (de) | 1979-12-15 |
| GB1604822A (en) | 1981-12-16 |
| SE8305161D0 (sv) | 1983-09-23 |
| LU79494A1 (fr) | 1978-09-29 |
| BE866276A (fr) | 1978-10-23 |
| IT7849037A0 (it) | 1978-04-24 |
| DK171678A (da) | 1978-10-23 |
| CA1102810A (en) | 1981-06-09 |
| AT357673B (de) | 1980-07-25 |
| AR221051A1 (es) | 1980-12-30 |
| SE7804485L (sv) | 1978-10-23 |
| IT1105353B (it) | 1985-10-28 |
| IL63083A0 (en) | 1981-09-13 |
| GR65296B (en) | 1980-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65253C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 9-aminodeoxi-clavulansyraderivat | |
| US7384928B2 (en) | Broad spectrum cephem compounds | |
| GB1576796A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogues | |
| HU199115B (en) | Process for production of derivatives of azetidinon | |
| EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4228174A (en) | Clavulanic acid ethers | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4609495A (en) | Clavulanic acid ethers as antibacterial agents | |
| US4359473A (en) | α-Amino deoxy clavulanic acid antibacterial agents | |
| BROOKS et al. | Synthesis and β-lactamase inhibitory activity of 9-(2-amidoethenylthio)-9-deoxy derivatives of clavulanic acid | |
| US4229348A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| NZ187013A (en) | 9-amino-9-deoxy-clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IE50040B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1118349A (en) | Anti-bacterial agents | |
| US4343806A (en) | Benzylamino clavulanates and their production | |
| US4206116A (en) | Novel penicillins | |
| US4426389A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| US4301161A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0154793B1 (de) | 1-Oxadethiacephalosporinderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0007717B1 (en) | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
| EP0122154A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| EP0021836B1 (en) | Clavulanic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI60018B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimikroba bensylpenicillansyraderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BEECHAM GROUP LTD |