DK144066B - Analogifemgangsmaade til fremstilling af deoxyclavulansyrederivater - Google Patents
Analogifemgangsmaade til fremstilling af deoxyclavulansyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK144066B DK144066B DK156576AA DK156576A DK144066B DK 144066 B DK144066 B DK 144066B DK 156576A A DK156576A A DK 156576AA DK 156576 A DK156576 A DK 156576A DK 144066 B DK144066 B DK 144066B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- formula iii
- salt
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- -1 1-ephenamine Chemical compound 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 7
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 7
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-INJCQMSSSA-N Isoclavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)\O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-INJCQMSSSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D503/02—Preparation
- C07D503/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
Iff <,2> fremlæggelsesskrift od η4066 Β
DIREKTORATET FOR PATENT- OQ VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1565/76 (61) IntCI* C 07 [) (22) Indleveringsdag 51· mar. 1976 98/0A (24) Løbedag 51 · roar. 1976 (41) Aim. tilgængelig 15· okt. 1976 (44) Fremlagt 50 · nov. 1 981 (86) International ansøgning nr. " (86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. ~
(30) Prioritet 1^. apr. 1975, 152Ο9/75, GB 27- sep. 1975, 3967i/75 QB
(71) Ansøger BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, GB.
(72) Opfinder Thomas Trefor Howarth, GB: Jennifer Goodacre, qb: r
John Ponsford, GB. er (74) Fuldmægtig Plougmann & VIngtoft Patent bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil* ling af deoxyclavulansyrederivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte β-lactamholdige forbindelser med den almene formel III
H
—Γ°\ /CH3 ]Q 0 i
£> COOR
D
O
12 3 1 3* hvor R betegner H, R eller CHR R , hvor R betegner en carbonhydrid- rj· gruppe med 1-9 carbonatomer, der eventuelt er monosubstitueret med halogen, C-^g-alkoxy, C2_7~acyl, hydroxy eller C^_g-acyloxy, og 3 R2 og r3 betegner eventuelt med halogen, C-^g-alkyl eller Cj-g-alk- 144066 2 oxy monosubstitueret phenyl, eller et farmaceutisk tolerabelt salt af forbindelsen, hvor R er hydrogen, med baser, hvilke forbindelser skal anvendes til antibakteriel terapi.
I dansk patentansøgning nr. 1672/75 er det omtalt, at forbindelsen med formlen I
H
; ch2oh i
COOH
og salte og estere deraf har antibakteriel og β-lactamase-inhibe-rende virkning. Forbindelsen med formlen I kaldes clavulansyre. Acylerede derivater af de ovennævnte forbindelser er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 4738/75, og i dansk patentansøgning nr. 5748/75 er beskrevet isoclavulansyre og salte og estere deraf, hvilken isoclavulansyre har formlen II
rix
^ X CH0OH
0 ' 2 S
COOH
Isoclavulansyre og acylerede derivater af clavulansyre samt salte og estere deraf har også antibakteriel og Ø-lactamase--inhiberende virkning. Der er nu fundet en yderligere gruppe af forbindelser med værdifuld antibakteriel og β-lactamase--inhiberende virkning.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår som nævnt en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel III
3 144066 ' /% —Γ°\=™ J-Ν\/ ο χ
COOR
1 2 3 1 hvor R betegner Η, R eller CHR R , hvor R betegner en carbon- hydridgruppe med 1-9 carbonatomer, der eventuelt er monosubstitueret med halogen, C, „-alkoxy, C -acyl, hydroxy eller C, ,-acyloxy, 2 3 1-0 2-7 x_0 og R og R betegner eventuelt med halogen, C,_g-alkyl eller C^_g-alkoxy monosubstitueret phenyl, eller et farmaceutisk tolerabelt salt af forbindelsen, hvor R er hydrogen, med baser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en tilsvarende
forbindelse med den almene formel X
H
_
\s=a=sCH-CH~OR6 X
\ \
COOR
hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R® betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe, eller, såfremt R er hydrogen, et salt af den i krav l's indledning angivne art, hydrogeneres, hvorefter, om ønsket, en vunden ester med formlen III hydrolyseres i nærværelse af en base til dannelse af et farmaceutisk tolerabelt salt med baser af syren med formlen III, og/eller en vunden syre med den almene formel III eller et vundet salt deraf omsættes med en alkohol med formlen R'OH eller med en.forbindelse med formlen R'Q, hvor R' har den ovenfor for R anførte betydning bortset fra H, og Q betegner en fraspaltelig enhed, eller en vunden syre med formlen III behandles med en diazofor-bindelse med formlen R'N2, hvor R' har den ovenfor anførte betydning.
Stereokemien ved carbonatomerne 2 og 5 i forbindelser med formlen III er den samme som den, som forekommer i naturligt forekommende penicilliner.
Syren med formlen IV
4 144066 Η -1/0 £Η~ .jxy %
COOH
IV
er et terapeutisk middel, men almindeligvis foretrækkes de farmaceutisk tolerable salte deraf på grund af deres bedre stabilitet.
Egnede salte af forbindelserne med formlen III omfatter sædvanlige farmaceutisk tolerable salte såsom natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og ammoniumsalte og på sædvanlig måde substituerede ammoniumsalte dannet med benzylpenicillin såsom 1-ephenamin, procain, benzathin og lignende salte.
Særlig velegnede salte af deoxyclavulansyre er f.eks. natrium- og kaliumsaltene, da disse salte er bekvemme at anvende til f.eks. injektionsformål.
Ved sammenligning af de resultater, der opnås ved anvendelse af henholdsvis phenacyldeoxyclavulanat og natriumdeoxyclavulanat ses det, at saltformen er mest aktiv. Det er derfor fordelagtigt at fremstille en saltform, og en foretrukket variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går derfor ud på, at forbindelsen med formlen X foreligger i form af et salt.
Egnede estere med formlen III er sådanne, som har den almene formel VIII
5 144066 Η I n CH- rfv-/
I >=CH VIII
Or ^ COOR' hvor R‘ har den i forbindelse med definitionen af formlen X anførte betydning og er en sådan organisk gruppe, at alkoholen R'OH er farmaceutisk tolerabel.
Man regner med, at den antibakterielle virkning af esterne af deoxy-clavulansyre skyldes deres evne til at virke som "pro-drugs" for deoxyclavulansyre og saltene deraf. Således er foretrukne estere sådanne, som kan omdannes til den tilsvarende syre eller salte deraf under fysiologiske betingelser.
Egnede grupper R' er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl og arylalkyl, som alle, om ønsket, kan være substituerede på den ovenfor beskrevne måde.
Fortrinsvis er gruppen R' teoretisk afledt af en alkohol R'OH, som er farmaceutisk tolerabel. Egnede grupper R' omfatter methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, vinyl, allyl, butenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, methyl-cyclopentyl, methylcyclohexyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, benzyl, benzhydryl, phenylethyl, phenyl, propynyl, tolyl, 2-chlor-ethyl, acetylmethy1, benzoylmethyl, 2-methoxyethyl, p-chlorbenzyl, p-methoxybenzyl, p-brombenzyl, m-chlorbenzyl, p-chlorphenyl og p-methoxyphenyl.
Der kan fremstilles farmaceutiske præparater, som indeholder en forbindelse med formlen III og et farmaceutisk tolerabelt bærestof. Sådanne præparater indeholder fordelagtigt et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel in-vivo hydrolyserbar ester med formlen III.
6 144066
Det er særlig velegnet, at det farmaceutiske præparat indeholder et farmaceutisk tolerabelt salt af forbindelsen med formlen III.
De omhandlede præparater er normalt tildannet til administration til mennesker og andre pattedyr, f.eks. til brug ved på sædvan]ig måde at behandle bakterielle infektionssygdomme i urinvejene, åndedrætsorganerne og det bløde væv samt til behandling af sygdomme såsom otitis media hos mennesker og mastitis hos husdyr.
Forbindelsen med formlen III kan forekomme i præparatet som det eneste terapeutiske middel, eller den kan forekomme sammen med andre terapeutiske midler, f.eks. et andet β-lactam-antibiotikum. Egnede andre β--lactam-antibiotika til anvendelse i sådanne præparater omfatter ikke kun sådanne, som vides at være følsomme over for β-lactamaser, men også sådanne, som i nogen grad har en indre modstandsdygtighed mod β-lactama-ser. Således er egnede andre β-lactam-antibiotika til anvendelse i præparater af denne type f.eks. benzylpenicillin, phenoxymethylpeni-cillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, hetacillin, ampicil-lin, amoxycillin, ticarcillin, cephaloridin, cephalothin, cephalexin, cephaloglycin, cephamandol og in-vivo hydrolyserbare estere af sådanne forbindelser, f.eks. phenyl-, tolyl- og 5-indanylestere af carbenicillin og ticarcillin, acetoxymethylesteren af benzyl-penicillin og acetoxymethy1-, pivaloyloxymethyl- og phthalidylesterne af ampicillin, amoxycillin, cephaloglycin, cephalexin, mecillinam og lignende forbindelser eller salte af sådanne forbindelser.
Når forbindelsen med formlen III forefindes i et farmaceutisk præparat sammen med et andet β-lactam-antibiotikum, kan forholdet mellem den tilstedeværende forbindelse med formlen III eller dens salt eller ester og det andet β-lactam-antibiotikum f.eks. ligge mellem 20:1 og 1:5, f.eks. mellem 10:1 og 1:3, og forholdet kan fordelagtigt ligge mellem 5:1 og 1:2, f.eks. mellem 3:1 og 1:1.
Den totale mængde af de antibakterielle midler, som forefindes i en vilkårlig enhedsdosisform, vil normalt ligge mellem 50 og 1500 mg, sædvanligvis mellem 100 og 1000 mg. Injicerbare eller infunderbare præparater kan imidlertid, om ønsket, indeholde større mængder, f.eks. 4 g eller mere aktivstof. Normalt skal mellem 50 og 6000 mg af de omhandlede præparater administreres på hver be- 7 144066 handlingsdag, men fortrinsvis skal der daglig administreres mellem 500 og 3000 mg af præparaterne. Almindeligvis skal der administreres daglig en mængde på ikke mere end 2000 mg af en forbindelse med formlen III, f.eks. 100 - 1000 mg.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen III er det ofte særlig bekvemt at anvende
C
en forbindelse med formlen X, hvor R er et hydrogenatom, da der ved anvendelse heraf fås en lettere reaktion. Det er også ofte bekvemt at anvende en forbindelse med formlen X i form af et salt deraf, da saltformen af slutproduktet, som ovenfor anført, nar lidt kraftigere virkning end estere.
Hydrogeneringsreaktionen i fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretages ofte i nærværelse af en katalysator indeholdende et overgangsmetal, f.eks. palladium eller platinoxid. En særlig velegnet katalysator er palladium på aktivkul, f.eks. 10%'s palladium på aktivkul.
Den anvendte katalysator foreligger hensigtsmæssigt i stærkt aktiv form, f.eks. en sådan, som fås ved anvendelse af en frisk portion katalysator.
Det er mest hensigtsmæssigt, at den tilstedeværende vægtmængde katalysator (som total 10%'s palladium/aktivkul eller lignende) er mindst 1/3 af den vægtmængde, der forefindes af forbindelsen med formlen X eller et salt eller en ester deraf, da der på denne måde sikres bedst udbytte af den ønskede forbindelse. Det er fordelagtigt, at der er mindst lige så meget katalysator som forbindelse med formlen X til stede, især for de forbindelser, hvor R^ er hydrogen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen finder normalt sted ved ikke-eks-trem temperatur. F.eks. kan omsætningen finde sted i en lavere alka-nol ved en temperatur mellem -10 og +50°C, sædvanligvis mellem 0 og 25°C, f.eks. mellem 5 og 20°C.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen finder normalt sted i et inert opløsningsmiddel såsom en lavere alkanol, vand eller en vandig alka-nol. Det er særlig hensigtsmæssigt, at det anvendte opløsningsmiddel 8 144066 er en lavere alkanol såsom methanol eller ethanol. For de forbindelser med formlen X, hvor R® er hydrogen, kan der også anvendes med vand blandbare ethere såsom tetrahydrofuran, men sådanne etheropløs-ningsmidler er ikke generelt anvendelige, når er en acylgruppe.
Der kan anvendes forhøjet, middel eller lavt hydrogentryk ved denne omsætning. Det foretrækkes almindeligvis at anvende hydrogen ved atmosfæretryk eller ved tryk lidt over atmosfæretryk.
En foretrukken form for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i hydrogenering af clavulansyre eller et salt eller en hydrogenolyser-bar ester deraf i nærværelse af en palladiumkatalysator. En sådan fremgangsmåde fører til fremstilling af en forbindelse med formlen IV eller et salt deraf. Hvis der ønskes et salt, og clavulansyren ikke allerede er i saltform, kan der i reaktionsmediet anvendes en base såsom natriumhydrogencarbonat.
Arten af en acylgruppe R®, som kan forekomme i en forbindelse med formlen X, er relativt uden betydning, når blot den ikke fører til hurtig nedbrydning af forbindelsen med formlen X. Egnede acylde-rivater er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 4738/75.
/Γ Særlig velegnede acylgrupper r indeholder op til 9 carbonatomer og kan eventuelt være substitueret med f.eks. halogen, C^_g-alk-oxy, c2_6-alkoxycarbonyl, C^g-acyloxy eller hydroxy. Det er særlig hensigtsmæssigt, at sådanne acylgrupper er usubstituerede eller kun substitueret med ikke-reaktive grupper.
Estere med formlen III kan fremstilles ved omsætning af en vunden syre med formlen III eller et salt deraf med en alkohol R'OH eller en forbindelse med formlen R'Q, hvor R1 har den for R angivne betydning bortset fra H, og Q er en godt fraspaltelig enhed, f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom, en aktiveret estergruppe, en sulfonester såsom en mesylat- eller tosylatgruppe eller en anden sædvanlig godt fraspaltelig gruppe. Alternativt kan den vundne syre med formlen III behandles med en diazoforbindelse R'N2 såsom diazomethan.
9" 144066
Omsætningen med R'Q udføres normalt i et organisk opløsningsmiddel med relativt høj dielektricitetskonstant, f.eks. dimethylformamid, acetone, dioxan eller tetrahydrofuran, og ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellem -5 og +100°C, sædvanligvis mellem +5 og 30°C, f.eks. ved stuetemperatur.
Omsætningen mellem en syre med formlen III og en diazoalkan er en mild metode til fremstilling af alkyl- eller aralkylestere.
Diazoteringen kan udføres under sædvanlige reaktionsbetingelser, f.eks. ved en ikke-ekstrem temperatur og i et sædvanligt opløsningsmiddel. Sådanne reaktioner udføres normalt mellem -5 og +100°C, sædvanligvis mellem 5 og 30°C, f.eks. ved stuetemperatur. Egnede opløsningsmidler til denne omsætning omfatter lavere alkanoler såsom methanol og ethanol og opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran eller dioxan. Ethanol har vist sig at være et særlig værdifuldt opløsningsmiddel til denne omsætning. Omsætningen af en syre med formlen III med en alkohol i nærværelse af et kondensationsfremmende middel vil normalt finde sted i et inert organisk opløsningsmiddel såsom dichlormethan eller acetonitril. Denne omsætning udføres normalt ved stuetemperatur eller lavere temperatur, f.eks. mellem -10 og +22°C, sædvanligvis mellem -5 og +18°C, f.eks. først ved 0°C og derefter under gradvis opvarmning til ca. 15°C. Det anvendte kondensationsfremmende middel er normalt et middel, som fjerner vand fra reaktionsblandingen. Egnede midler er f.eks. carbodiimi-der, carbodiimidazoler eller lignende reagenser. Dicyclohexylcar-bodiimid har vist sig at være et særlig velegnet kondensationsfremmende middel til denne proces.
Salte af forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved hydrolyse af en ester med fomlen III. Dette kan almindeligvis udføres ved at holde esteren med formlen III i et vandigt medium, som holdes ved en pH-værdi på ca. 7-9, i op til 1 time. Visse reaktive estere såsom pivaloyloxymethyl- og acetoxymethylesterne hydrolyserer på få minutter, når de holdes i et vandigt medium med en pH-værdi på ca. 6-8, hvorved der fås syrer, som derefter kan neutraliseres til dannelse af salte med fomlen III.
10 U4066
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksemplers
Eksempel 1.
Natriumdeoxyclavulanat.
H
i H
,—U-o %0H
0it>- ^ jX>=/ · \ NaHC03 O \ COOCH2CgH5 \ COONa 220 mg benzylclavulanat i 20 ml ethanol hydrogeneres over 70 mg 10%'s palladium/kul og 60 mg natriumhydrogencarbonat i 60 minutter. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med vand og derefter ethanol, og de samlede filtrater inddampes. Dette stof chromatograferes på en silicagelsøjle med n-butanol/ethanol/vand i forholdet 4:1:1,75, og den hurtigst løbende komponent isoleres. Opløsningsmidlerne fjernes under lavt tryk, hvorved der fås natriumsaltet af deoxy-clavulansyre.
IR-Spektrum (KBr): 1780, 1700 og 1605 cm-1. NMR-Spektrum (D20): 1,52 (3H, dd, J 7Hz, J'l,5Hz); 2,98 (IH, d, J 18Hz, δβ-CH)} 3,52 (IH, dd, J 18Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH); 4,5 - 4,9 (m, forstyrret af HOD-spids); 5,64 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
[Natriumsaltet af clavulansyre fås også fra søjlen ved yderligere eluerinq].
Eksempel 2.
11 144066
Natriumdeoxyclavulanat.
H
I H
' CH-OH ' ^ jXx”1 ' o s \ '
COOCH2CgH5 COOH
NaHC03 1 J- j . O ,CH,
N
^OONa 8,25 g benzylclavulanat opløses i 75 ml tetrahydrofuran. Til denne opløsning sættes 8,25 g 10%'s palladium/aktivkul, og blandingen hy-drogenolyseres ved stuetemperatur under kraftig omrystning og under anvendelse af 1 atmosfæres hydrogentryk i 30 minutter. Suspensionen filtreres, og filtratet behandles med en opløsning af 2,39 g natri-umhydrogencarbonat opløst i den mindst mulige mængde vand. Opløsningen inddampes under reduceret tryk på rotationsfordamper ved stuetemperatur, og remanensen tritureres med acetone og ether, hvorved der fås 4,7 g af et lysegult fast stof. Dette salt er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede og har samme fysiske data.
12 144066
Eksempel 3.
Natriumdeoxyclavulanat.
H
' __o CH_0-CO-CH0-0-C/-Ht rT w2265 h (T ’"Z Ha, pa/c COOCH2C6H5 NaHC03 ^ \ COONa 140 mg benzylphenoxyacetylclavulanat opløses i 6 ml ethanol/ethyl-acetat i forholdet 5;1, og til opløsningen sættes 56 mg natriumhy-drogencarbonat og 47 mg 10%'s palladium/aktivkul. Opløsningen hydrogeneres ved stuetemperatur (svarende til 18°C) i 15 minutter. Katalysatoren frafiltreres og vaskes grundigt med vand. Filtratet og vaskevæskerne sammenhældes og inddampes til tørhed, hvorved der fås et kvantitativt udbytte af forurenet natrium-deoxyclavulanat. Natriumdeoxyclavulanat kan skilles fra blandingen med natriumphenoxyace-tat ved forsigtig søjlechromatografi under anvendelse af silicagel og eluering med butano1/ethanol/vand. (Fysiske kendetegn som for produktet fremstillet i eksempel 1).
Eksempel 4.
p-Brombenzyldeoxyclavulanat.
? ! CH
Γ~Κ°, CH3 Br-C6H4-CH2Br /3 J-Lr — \ \ COONa 'cooch 2“Q~ Br 144066 13
En opløsning af 50 mg p-brombenzylbromid sættes til en opløsning af 10 mg natriumdeoxyclavulanat i 0,5 ml dimethylformamid, og blandingen holdes ved stueteirqperatur (ca. 18°C) i 2 timer. Reaktionsblandingen fraktioneres på silicagel under eluering med ethyl-acetat/hexan i forholdet 1:4, hvorved der efter inddampning fås p-brombenzyldeoxyclavulanat (i form af en olie).
IR-Spektrum (CHC13): 1790, 1740 og 1695 cm \ NMR-Spektrum JCDC13): 1,62 (3H, dd, J 7Hz, J* 1,4Hz, CH3); 2,95 (IH, dd, J 17Hz, J' 1,0Hz, 6p-CH); 3,48 (IH, dd, J 17Hz, J' 2,6Hz, 6a-CH); 4,58 (IH, dq, J 7Hz, J' 1Hz, =CHCH3); 5,03 (IH, dd, J 1,4Hz, J' 1,0Hz, 3-CH); 5,12 (2H, s, C02CH2-); 5,65 (IH, dd, J 2,6Hz, J' 1,0Hz, 5-CH); 3,38 (4H, ABq, J 8,5Hz, aromatiske protoner).
Eksempel 5.
Methyldeoxyclavulanat.
1,45 g benzylclavulanat i 40 ml methanol hydrogeneres over 0,4 g 10%'s palladium/kul ved stuetemperatur og atmosfæretryk i 30 minutter. Katalysatoren frafiltreres,og filtratet afkøles til 0°C og behandles med en overskydende mængde etherisk dia-zomethan. Opløsningsmidlet afdampes, og den som remanens vundne olie fraktioneres på silicagel med ethylacetat/hexan som eluerings-middel. Som først elueret produkt fås 365 mg methyldeoxyclavulanat.
IR-Spektrum (CHC1-J : v = 1800, 1745 og 1700 cm
J IClaX
NMR-Spektrum (CDClg): δ = 1,68 (3H, dd, J 7,5 og 1,5Hz, =CH-CH3), 3.07 (IH, d, J 17Hz, ββ-CH), 3,59 (IH, dd, J 17 og 2,5Hz, 6a-CH), 3,84 (3H, S, COOCH3), 4,71 (IH, dq, J 7,5 og 1,5Hz, =CH-CH3), 5.08 (IH, m, 3-CH), 5,76 (IH, d, J 2,5Hz, 5-CH); M+ = 197,0688.
Λ
Eksempel 6.
14 144066
Phenacyldeoxyclavulanat.
-yO /CH3 /0. /CH3 __II / + CcHr-C0CHoBr -Jj /
6 5 2 Y
COONa COOCH2COPh 0,2 g phenacylbromid sættes til en opløsning af 0,2 g natrium-deoxyclavulanat i 5 ml dimethylformamid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen opløses i ethylacetat, vaskes med vand, tørres og inddampes. Ved gradientchromatografi på silicagel under anvendelse af cyclohexan/ethylacetat som eluant fås produktet, som ved omkrystallisation af ether giver 0,15 g farveløse krystaller.
Massemåling viser en molekylær ion ved m/e 301.
IR-Spektrum (nujol): vmax = 1798, 1755 og 1702 cm NMR-Spektrum (CDCl-j) : 6 = 1,7 (3H, dd, J 7 og 1,5 Hz, =CHCH3), 3,0 (IH, dd, J 17 og 1Hz, ββ-CH), 3,5 (IH, dd, J 17 og 3Hz, βα-CH), 4,81 (IH, m, CHCH3) 5,17 (IH, m, 3-CH), 5,4 (2H, s, CH2COPh), 5,7 (IH, dd, J 3 og 1Hz, 5-CH), 7,7 (5H, m, ArH).
Farmakologi.
Natriumdeoxyclavulanat syntes ikke at fremkalde nogen åbenlyse toxiske virkninger på mus, når forbindelsen blev administreret in-traperitonealt i en dosis på 500 mg/kg.
De antibakterielle og synergistiske egenskaber ved natriumdeoxyclavulanat illustreres ved de nedenstående resultater opnået in vitro: 15 U4066
Organisme Minimal inhiberende koncentration af natriumdeoxyclavulanat (^ug/ml)
Bacillus subtilis A 62,5
Enterobacter clodbae NI 125
Escherichia coli 10418 62,5
Klebsiella aerogenes A 62,5
Proteus mirabilis C 977 125
Pseudomonas aeruginosa A 1000
Salmonella typhimurium CT10 125
Serratia marcescens US 39 125
Staphylococcus aureus Oxford 15,6
Staphylococcus aureus Russell 31
Organisme Minimal inhiberende koncentration (^ug/ml) ampicillin i nærværelse af forskellige koncentrationer natr iumdeoxyclavulanat (yug/ml) _ 0__1__5__20_
Staphylococcus aureus Russell 500 0,8 0,08 *
Klebsiella aerogenes E70 >500 0,8 0,2 - 0,4 0,1 - 0,02 * Inhibering fremkaldtes af natriumdeoxyclavulanat alene i denne koncentration.
Sammenligning af antlbakteriel aktivitet og synerglstisk virkning af henholdsvis natriumclavulanat (C) og natriumdeoxyclavulanat (D). Nedenstående resultater er opnået in vitro: 16 144066
Antibakteriel virkning:
Organisme MIC (/ug/ml)__ __D__C_
Escherichia coli JT4 62 31
Escherichia coli JT410 125 31
Klebsiella aerogenes E70 125 125
Proteus mirabilis C889 62 31
Pseudomonas aeruginosa
Dalgleish 61-125 125-250
Staphylococcus aureus
Russell 62 31
Synergistisk virkning:
Organisme |_ MIC_ Ampicillin ( ,ua/ml)_ + D (/Ug/ml) ' + C (/Ug/ml)_ __1 ' 5 alene 1 ' 5
Staphylococcus aureus
Russell 0,8 0,16 250 0,4 0,16
Klebsiella aerogenes E70 6,0 6',G 500 6,0 1,6
Escherichia coli' JT4 >500 500 >2000 600 125
Proteus mirabilis__250_62 >500 250_3Γ_
De minimale inhiberende koncentrationer (MIC) in vitro er bestemt for ampicillin alene, phenacyldeoxyclavulanat alene og am-picillin i nærværelse af 5yUg/ml phenacyldeoxyclavulanat.
Resultaterne er angivet i nedenstående tabel: MIC (yug/ml)
Staphylococcus Klebsiella aureus Russell aerogenes E70 1) Ampicillin 500 500 2) phenacyldeoxyclavulanat 125 125 3) 1) + 5yUg/ml 2) 0,2 31 I nedenstående tabel er angivet I5Q-værdierne (^ug/ml) for nogle repræsentative forbindelser med formlen III: 17 144066 o \
COOR
I50 (/u?/ml) R Staphylococcus Escherichia Klebsiella
Russell coli JT4 E.70 CH2COC6H5 0,27 0,2 0,14 CH3 1,0 4,8 1,9 CH2CgH5 0,6 14 0,4 Ι_Λ er den koncentration af clavulansyrederivatet, som bevirker du en 50%'s inhibering af renset β-lactamase, som produceres af en bakteriestamme.
Den procentvise inhibering af β-lactamase beregnes på følgende måde efter anvendelse af det af Batchelor et al., Proc. Roy.
Soc., B 154, 498 (1961) beskrevne hydroxylaminforsøg, hvor in-hiberingen bestemmes colorimetrisk eller spektrofotometrisk:
Absorption af standardpenicillin blind minus absorption af kontrolprøve (ikke-inhiberet reaktion) = X.
Absorption af test (inhiberet reaktion) minus absorption af kontrolprøven (ikke-inhiberet reaktion) = Y.
Y
Procent inhibering = — - 100 Λ
For at få I^Q-værdien fortyndes inhibitorpræparatet, indtil der er opnået 50%'s inhibering af β-lactamaseinaktiveringen af standardpenicillin.
Claims (2)
18 144066 Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af deoxyclavulansyre-derivater med den almene formel III H ' OH., Γ—K°\ / I I )=CH III ''λ \ \ COOR 1 2 3 1 hvor R betegner H, R eller CHR R , hvor R betegner en carbon-hyéridgruppe med 1-9- carbonatomer, der eventuelt er monosubstitueret med halogen, C^_g-alkoxy, C2_.--acyl, hydroxy eller C1_g--acyloxy, og R2 og R3 betegner eventuelt med halogen, C^_g-alkyl eller C^_g-alkoxy monosubstitueret phenyl, eller et farmaceutisk tolerabelt salt af forbindelsen, hvor R er hydrogen, med baser, kendetegnet ved, at en tilsvarende forbindelse med den almene formel X H I T \===CH-CH,0R6 x N\/ COOR g hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe, eller, såfremt R er hydrogen, et salt af den i kravets indledning angivne art, hydrogeneres, hvorefter, om ønsket, en vunden ester med formlen IXI hydrolyseres i nærværelse af en base til dannelse af et farmaceutisk tolerabelt salt med baser af syren med formlen III, og/eller en vunden syre med den almene formel III eller et vundet salt deraf omsættes med en alkohol med formlen R'OH eller med en forbindelse med formlen R'Q, hvor R' har den ovenfor for R anførte betydning bortset fra H, og Q betegner en fraspaltelig enhed, eller en vunden syre med formlen III behandles med en diazoforbindelse med formlen R'N2, hvor R' har den ovenfor anførte betydning.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK489379A DK489379A (da) | 1975-09-27 | 1979-11-16 | Anvendelse af clavulansyrederivater som mellemprodukter |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB15209/75A GB1545467A (en) | 1975-04-14 | 1975-04-14 | Deoxyclavulanic acid and deoxyisoclavulanic acid and derivatives thereof |
| GB1520975 | 1975-04-14 | ||
| GB3967175 | 1975-09-27 | ||
| GB3967175 | 1975-09-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK156576A DK156576A (da) | 1976-10-15 |
| DK144066B true DK144066B (da) | 1981-11-30 |
| DK144066C DK144066C (da) | 1982-05-10 |
Family
ID=26251136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK156576A DK144066C (da) | 1975-04-14 | 1976-03-31 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af deoxyclavulansyrederivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51127093A (da) |
| AR (1) | AR208773A1 (da) |
| AT (1) | AT342199B (da) |
| AU (1) | AU497577B2 (da) |
| CA (1) | CA1074802A (da) |
| CH (1) | CH602742A5 (da) |
| DE (1) | DE2616088A1 (da) |
| DK (1) | DK144066C (da) |
| ES (1) | ES446468A1 (da) |
| FI (1) | FI760946A (da) |
| FR (1) | FR2336130A1 (da) |
| GR (1) | GR58256B (da) |
| HU (1) | HU175444B (da) |
| IE (1) | IE42666B1 (da) |
| IL (1) | IL49279A (da) |
| LU (1) | LU74749A1 (da) |
| MX (1) | MX3453E (da) |
| NL (1) | NL7603840A (da) |
| NO (1) | NO761241L (da) |
| PT (1) | PT64897B (da) |
| SE (1) | SE427037B (da) |
| YU (1) | YU69476A (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2364216A1 (fr) * | 1976-09-09 | 1978-04-07 | Glaxo Lab Ltd | Derives de la clavuline et leur procede de preparation |
| NL7711640A (nl) * | 1976-10-25 | 1978-04-27 | Glaxo Lab Ltd | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe clavamderivaten. |
| GB9007143D0 (en) * | 1990-03-30 | 1990-05-30 | Beecham Group Plc | Veterinary composition |
-
1976
- 1976-03-12 PT PT64897A patent/PT64897B/pt unknown
- 1976-03-12 GR GR50291A patent/GR58256B/el unknown
- 1976-03-18 YU YU00694/76A patent/YU69476A/xx unknown
- 1976-03-24 AT AT215576A patent/AT342199B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-24 IL IL49279A patent/IL49279A/xx unknown
- 1976-03-25 IE IE628/76A patent/IE42666B1/en unknown
- 1976-03-29 ES ES446468A patent/ES446468A1/es not_active Expired
- 1976-03-29 FR FR7609025A patent/FR2336130A1/fr active Granted
- 1976-03-31 DK DK156576A patent/DK144066C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 AR AR262754A patent/AR208773A1/es active
- 1976-04-05 MX MX000141U patent/MX3453E/es unknown
- 1976-04-07 FI FI760946A patent/FI760946A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-04-09 NO NO761241A patent/NO761241L/no unknown
- 1976-04-12 LU LU74749A patent/LU74749A1/xx unknown
- 1976-04-12 SE SE7604287A patent/SE427037B/xx unknown
- 1976-04-12 NL NL7603840A patent/NL7603840A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-13 JP JP51042313A patent/JPS51127093A/ja active Pending
- 1976-04-13 DE DE19762616088 patent/DE2616088A1/de not_active Withdrawn
- 1976-04-13 CH CH470276A patent/CH602742A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-13 CA CA250,165A patent/CA1074802A/en not_active Expired
- 1976-04-14 HU HU76BE1258A patent/HU175444B/hu unknown
- 1976-04-14 AU AU13020/76A patent/AU497577B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2336130B1 (da) | 1979-06-22 |
| ATA215576A (de) | 1977-07-15 |
| MX3453E (es) | 1980-12-03 |
| HU175444B (hu) | 1980-08-28 |
| DE2616088A1 (de) | 1976-10-28 |
| AT342199B (de) | 1978-03-28 |
| AU497577B2 (en) | 1978-12-21 |
| GR58256B (en) | 1977-09-15 |
| JPS51127093A (en) | 1976-11-05 |
| SE427037B (sv) | 1983-02-28 |
| ES446468A1 (es) | 1977-11-01 |
| PT64897A (en) | 1976-04-01 |
| FR2336130A1 (fr) | 1977-07-22 |
| AR208773A1 (es) | 1977-02-28 |
| NO761241L (da) | 1976-10-15 |
| SE7604287L (sv) | 1976-10-15 |
| CA1074802A (en) | 1980-04-01 |
| DK156576A (da) | 1976-10-15 |
| LU74749A1 (da) | 1976-11-11 |
| PT64897B (en) | 1977-08-18 |
| DK144066C (da) | 1982-05-10 |
| FI760946A (da) | 1976-10-15 |
| IL49279A0 (en) | 1976-06-30 |
| NL7603840A (nl) | 1976-10-18 |
| CH602742A5 (da) | 1978-07-31 |
| YU69476A (en) | 1982-05-31 |
| IL49279A (en) | 1979-05-31 |
| AU1302076A (en) | 1977-10-20 |
| IE42666L (en) | 1976-10-14 |
| IE42666B1 (en) | 1980-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4232005A (en) | Antibacterial agents | |
| US5637579A (en) | Penam derivatives | |
| US4446144A (en) | Derivatives of penicillanic acid | |
| US4435565A (en) | 9-Deoxy-9-amino-clavulanate antibacterial agents | |
| US4505894A (en) | Therapeutic compounds containing β-lactams | |
| DK144066B (da) | Analogifemgangsmaade til fremstilling af deoxyclavulansyrederivater | |
| US4507239A (en) | Penicillin derivatives and process for preparation | |
| AU623932B2 (en) | Stable oxapenem-3-carboxylic acids and their use as b-lactamase inhibitors | |
| US4079177A (en) | Clavulanic acid carbamates | |
| NO833842L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere | |
| US4562182A (en) | Compounds containing beta-lactams | |
| EP0025271B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4511512A (en) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate | |
| US4426389A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| US4081441A (en) | Antibacterial agents | |
| US4314941A (en) | Aminocarbonylmethyl ethers of clavulanic acid, a process for their preparation and use | |
| US4242262A (en) | 9-Nitromethyldeoxyclavulanic acid derivatives preparation and compositions | |
| CA1053681A (en) | Antibacterial azetidinone derivatives | |
| EP0008884B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions | |
| US4343807A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| EP0021836B1 (en) | Clavulanic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2125038A (en) | Amine salts of 6 beta -halopenicillanic acids | |
| EP0007717A1 (en) | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2052981A (en) | Penicillanic acid derivatives as beta -lactamase inhibitors | |
| EP0023093A1 (en) | Penicillanic acid derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions with a penicillin or cephalosporin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |