CN102659817A

CN102659817A - 一种头孢地尼的制备方法

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Publication number: CN102659817A
Application number: CN2012101405504A
Authority: CN
Inventors: 厉昆; 李兰杰; 陈亮; 李啸风; 付凌燕; 金龙
Original assignee: ZHEJIANG PULUO DEBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; ZHEJIANG APELOA TOSPO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2012-05-08
Filing date: 2012-05-08
Publication date: 2012-09-12
Anticipated expiration: 2032-05-08
Also published as: CN102659817B

Abstract

本发明涉及一种头孢地尼的制备方法，将T15-AE活性酯与7-AVCA溶于含水溶性有机溶剂的水体系中，在常温、有机碱作用下发生反应缩合，不经过调节pH值，直接萃取制备得到头孢地尼中间体。所得头孢地尼中间体在混合碱共同作用下，高效脱去酯基保护剂，并析出头孢地尼复合盐。将所得头孢地尼复合盐溶于水中脱色，然后加入水溶性有机溶剂，经酸化析晶得到头孢地尼产品。本发明操作简便，产品纯度高，生产成本低，对环境污染小，适合大规模生产。

Description

一种头孢地尼的制备方法

技术领域

本发明属于化学医药合成技术领域，具体涉及到一种头孢类药物的合成方法。

背景技术

头孢地尼（cefdinir），化学名为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，结构如式（Ⅰ）所示。

作为第三代头孢菌素，头孢地尼对G+、G－菌有广谱抗菌活性，可抑制90-100％的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、表皮葡萄球菌（MSSE）、链球菌（包括肺炎链球菌）、流感血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌，甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、吲哚阳性的变形杆菌也有良好疗效，临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。

目前国内外关于头孢地尼合成的文献报道较多，其合成方法基本可以归纳为以下三类，即：7-氨基直接改造法、酰氯法和活性酯法。具体介绍如下：

7-氨基直接改造法以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯为起始原料来合成目标产物。如美国专利US4559334使7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与4-溴代乙酰乙酰溴缩合，再与亚硝酸钠反应，所得产物与硫脲环合，最后用酸水解脱保护基得到头孢地尼。此条路线需要-20℃以下和无水等苛刻条件，分离N-肟化合物的步骤不易工业化，缩合的产物收率（10-20%）和纯度均偏低（式Ⅱ）。

中国专利CN1251590以2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚氨基)乙酸为起始原料，在五氯化磷条件下酰化得到酰氯，后与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯缩合，所得产物水解脱保护基得到头孢地尼（式Ⅲ）。该条路线是酰氯法合成头孢地尼的例子，这类路线使用的酰氯在工业生产和使用中存在较大的安全风险，且所得头孢地尼产品质量差，不适合生产的需要。

目前广泛采用的合成头孢地尼的方法是活性酯法，该法使用活性酯与7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-AVCA）为原料。中国专利CN101817835采用（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚胺基乙酸五氟苯基酯作为地尼活性酯（R=五氟苯基，R’=三苯甲基），与7-AVCA反应来合成头孢地尼。中国专利CN101798313采用1-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙酰氧亚胺基）乙酰氧]苯并三氮唑（R=1-苯并三氮唑基，R’=乙酰基）作为地尼活性酯，与7-AVCA反应来合成头孢地尼。中国专利CN101362769以氨噻肟酸的硫代磷酸衍生物或磷酸衍生物作为地尼活性酯（R=硫代磷酸酯基或磷酸酯基，R’=三苯甲基、叔丁基等），与7-AVCA的三烷基硅基酯反应来合成头孢地尼。大规模合成以上活性酯均较为困难，又不容易从市场上购得，因而限制了其使用（式Ⅳ）。

中国专利CN101565427采用（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙酰氧亚胺基）乙酸（S-2-苯并噻唑）酯（简称T15-AE活性酯）和7-AVCA在低温、有机碱条件下经过缩合形成头孢地尼中间体（简称O-乙酰基头孢地尼酯），使用强碱水解得到头孢地尼。该工艺的优点是所采用的地尼活性酯容易从市场购得，不足之处是水解O-乙酰基头孢地尼过程使用强碱，所得头孢地尼产物颜色深，杂质多，收率不高（式Ⅴ）。

中国专利CN102153566同样采用式Ⅴ的合成路线，但在缩合反应中不采用低温条件。T15-AE活性酯与7-AVCA在有机碱作用下生成O-乙酰基头孢地尼酯，然后用固定化羧酸酯水解酶使O-乙酰基头孢地尼酯水解生成头孢地尼。使用固定化羧酸酯水解酶的不足是必须将O-乙酰基头孢地尼酯充分稀释，固定化羧酸酯水解酶才能发挥正常水解功能，从而影响反应效率。

在以上头孢地尼合成过程中，由于杂质较多，所以都需要经过额外的精制过程才能得到纯度符合中国药典的头孢地尼。

发明内容

本发明公开了一种头孢地尼的制备方法，该制备方法操作简单，收率高，制得的产品纯度高，完全符合中国药典质量标准。

本发明公开了一种头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：

（1）在水溶性有机溶剂和水的混合体系中，T15-AE活性酯和7-AVCA在有机碱的作用下进行缩合反应，反应结束后加萃取剂进行萃取，分层得到油层和含头孢地尼中间体的水层；

（2）取步骤（1）得到的水层在-5~20℃、混合碱的作用下进行水解反应，析出固体头孢地尼复合盐；

（3）分离步骤（2）得到的头孢地尼复合盐并溶解在水中，脱色过滤后，向所得滤液加入水溶性有机溶剂，用酸调节pH值至产品析出，经分离得到所述头孢地尼，所得头孢地尼颜色一般为淡黄色或无色。

本发明中，步骤（1）和步骤（3）所述的水溶性有机溶剂指的是在25℃能与水以任意比例互溶的有机溶剂。步骤（1）和步骤（3）所述的水溶性溶剂可以相同也可以不同。

所述的水溶性有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中至少一种。使用水溶性溶剂可以提高T15-AE活性酯和7-AVCA缩合反应速度，缩短反应时间，减少反应杂质。

步骤（1）中水溶性有机溶剂与水的加入量以使得反应原料充分溶解为宜，例如水溶性有机溶剂与7-AVCA的重量比为一般为5~10:1，水与7-AVCA的重量比一般为3~8：1。

步骤（1）中T15-AE的投料量相对于7-AVCA稍微过量，例如T15-AE与7-AVCA的摩尔比为1.05~1.5：1。可以通过色谱跟踪等手段，当7-AVCA残留合格时认为反应结束。

步骤（3）中的水溶性有机溶剂用量过多会使得最终产物头孢地尼不容易析出，水溶性有机溶剂与起始原料7-AVCA的重量比为1~5:1为宜，溶剂种类不同时两者对应重量比范围可能有所不同。

本发明中，步骤（1）所述的有机碱为三乙胺、三正丁胺、环己二胺、吡啶中的至少一种。有机碱与7-AVCA的摩尔投料比一般为1.0~5.0：1。

本发明中，步骤（1）所述缩合反应的温度为5~25℃，此反应条件温和，反应效率高且副反应少。

在本发明中，T15-AE活性酯与7-AVCA反应完全之后，不需要加酸调节pH值，直接用萃取剂萃取除去其中的反应副产物巯基苯并噻唑，所得到的头孢地尼中间体保留在水层中直接进行下一步，操作步骤更加简单。

本发明中步骤（1）萃取用所述的萃取剂为乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸丙酯。使用乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸丙酯代替常见工艺中二氯甲烷作萃取溶剂，可以提高对反应副产物巯基苯并噻唑以及其它一些杂质的萃取能力，有助于提高产品的色泽和产品的纯度。另外使用乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸丙酯代替二氯甲烷作萃取剂，可以提高溶剂回收率。为了萃取充分，可以重复萃取多次，同时可以加入适量食盐水促进分层。一般情况下萃取3次左右，每次萃取剂用量为7-AVCA重量的5倍左右。

本发明中，步骤（2）所用混合碱为铵盐和碱金属弱碱，所述的铵盐为无机酸铵盐或有机酸铵盐。所述的无机酸铵盐选自氯化铵、硫酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、硝酸铵、溴化铵、碘化铵中至少一种，所述的有机酸铵盐选自甲酸铵、乙酸铵、苯甲酸铵、草酸铵、酒石酸铵、柠檬酸铵、苦味酸铵中至少一种。所述的碱金属弱碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲酸钠、乙酸钠、甲酸钾、乙酸钾中至少一种。

其中铵盐与7-AVCA的摩尔比为1.0~5.0：1，碱金属弱碱与7-AVCA的摩尔比为1.0~2.5：1。此时，头孢地尼中间体的水解反应能够充分进行，得到的头孢地尼复合盐也能较好地从溶液中析出。

本发明中，步骤（2）使用混合碱水解头孢地尼中间体，既可以降低头孢地尼中间体水解杂质含量，又可以提高水解产物从反应体系中结晶收率，因此有利于提高最终产品纯度。

本发明中，步骤（2）所述头孢地尼中间体水解反应的温度优选为0~10℃，水解反应的时间为1~3h，在此条件下得水解反应速率快，得到的产品的纯度高。

本发明中，步骤（2）中所述的头孢地尼复合盐为含头孢地尼铵的头孢地尼钾盐或钠盐，头孢地尼钾盐或钠盐的摩尔分数在50%以上。其中，头孢地尼复合盐中铵盐是必需的助结晶剂。

本发明中，步骤（3）所述脱色一般是通过向体系中加入活性炭，同时加入焦亚硫酸钠和EDTA二钠盐。焦亚硫酸钠所起的作用是防止头孢地尼母核结构裂解，EDTA二钠盐所起的作用是用来络合体系中可能存在的重金属离子，如锌离子。

本发明中，步骤（3）将脱色后头孢地尼复合盐投入到含水溶性有机溶剂的水体系中进行重结晶，利用水溶性溶剂的溶析作用获得高纯度、高收率的头孢地尼产品。

本发明中，步骤（3）用酸调节pH值至2.5，产品析出效果较好。所使用的酸一般为廉价易得的盐酸、硫酸和乙酸等，浓度控制以1~2mol/L效果较好。

本发明的有益效果如下：

1、本发明所述的头孢地尼制备方法中，使用水溶性溶剂可以提高T15-AE活性酯和7-AVCA缩合反应速度，缩短反应时间，减少反应杂质。

2、本发明在缩合反应结束之后，得到的头孢地尼中间体直接进行水解，不经过酸化步骤而直接用萃取剂萃取除去其中的反应副产物巯基苯并噻唑，节省了操作步骤。

3、本发明使用乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸丙酯代替常见工艺中二氯甲烷作萃取剂，既可以提高对反应副产物巯基苯并噻唑以及其它一些杂质的萃取能力，又可以提高溶剂回收率。

4、本发明使用混合碱水解头孢地尼中间体，既可以降低头孢地尼中间体水解副反应，又可以提高水解产物从反应体系中结晶收率，因此有利于提高最终产品头孢地尼纯度和收率。

5、本发明将脱色后头孢地尼复合盐投入到含水溶性有机溶剂的水体系中进行重结晶，利用水溶性溶剂的溶析作用可获得高纯度、高收率的头孢地尼产品。

6、本发明所得头孢地尼成品其高效液相色谱（HPLC）外标含量≥99.0%，外观呈淡黄色或无色。以7-AVCA计，平均摩尔收率在90%以上。

具体实施方式

实施例1

向50L反应釜中加入10kg四氢呋喃和6kg纯化水。温度调节至15±2℃，向反应釜中投入7-AVCA（1.0kg，4.42mol）和T15-AE活性酯（2.1kg，5.55mol）。滴加三乙胺（0.45kg，4.46mol）和2L四氢呋喃的混合液。滴加过程中，控制滴加速度，使得反应温度T=10±2℃，pH值维持在8.0~8.5之间。3~4h内滴加完毕，在10~20℃条件下保温4~5h。待反应液溶清后，取样中控，检测7-AVCA残留。当7-AVCA残留小于1.0%时，反应停止。

向体系中加入5kg乙酸叔丁酯和4kg纯化水。静置分层（上层颜色较下层浅）。向所得水相中加入4kg乙酸叔丁酯，搅拌后静置分层。合并有机相，并向其中加入5kg 20%的氯化钠水溶液。静置分层，分出的水相与前次水相合并，加入4kg乙酸叔丁酯，搅拌后静置分层。分出的乙酸叔丁酯相装桶留作溶剂回收，分出的水相进入下一步。

将上一步得到的水相温度降至10℃以下。快速搅拌，滴加碳酸铵水溶液（由碳酸铵（0.7kg，7.28mol）和3kg纯化水配制）。控温在5~10℃。滴加完毕后，再加入固体碳酸钾（0.90kg,6.52mol），有头孢地尼复合盐固体析出。在5~10℃条件下，保温搅拌2h。过滤，用0.1kg冰冷后的纯化水洗滤饼，得3.3kg头孢地尼复合盐。

将上述头孢地尼复合盐溶于40kg纯化水中。加入0.1kg活性炭，0.1kg焦亚硫酸钠，0.1kg EDTA二钠盐，搅拌脱色30min。过滤，并用1kg纯化水洗滤饼，收集滤液。向所得滤液中加入3kg乙醇，升温至35±2℃，搅拌。缓慢滴加1.0mol/L硫酸调节至pH=4.5，停止滴加，加入6g头孢地尼晶种，养晶30min。继续滴加稀硫酸调节至pH=2.5，停止滴加，5°C以下保温30min。抽滤所得固体，用10kg冰冷后的纯化水洗产品，得1.75kg头孢地尼湿精品。真空干燥10h，得1.55kg干品，分离收率为92.8%。取样经HPLC外标法检测，头孢地尼含量为99.9%。

FTIR(Nicolet 170SX,NaBr):3358（w，υ-NH₂），3298（w，υ-NH₂），3066（w，υ=C-H），2970-2900（m,υC-H），1767（vs,υ-C=O,β-内酰胺），1683（s,υ-C=O），1624（s,υ-C=C-），1395（m,υC-NH₂），1353（m,δ-N-H），1443-1408（s,δ-C=C-）。

¹HNMR(500MHz,溶剂DMSO-d6，内标TMS）：δ3.56（1H,d,H_4α），3.82（1H,d,H_4β），5.18（1H,d,H₆），5.31（1H,d,-CH=CH _2α），5.58（1H,d,-CH=CH _2β），5.79（1H,dd,H7），6.68（1H,s,H5’），6.93（1H,m,dd,-CH=CH₂），7.13（2H,s,-NH₂），9.48（1H,d,-CONH），11.36（1H,s,=NOH）。其中s:单重峰；d:双重峰；dd:两个双重峰。

¹³CNMR（125MHz,溶剂DMSO-d6,内标TMS）:δ23.37（C₄），57.97（C₆），58.91(C₇），107.08(C₅’），117.35(-CH＝CH₂），124.31(C₃），125.64（C₂），132.07（-CH=CH₂），143.58（C₄’），148.54（C₂’），163.37（-C=NOH），163.86(-COOH），164.00（-CONH），168.34(C₈）。

实施例2

向50L反应釜中加入10kg丙酮和5kg纯化水。温度调节至20±2℃，向反应釜中投入7-AVCA（1.0kg，4.42mol）和T15-AE活性酯（2.0kg，5.28mol）。滴加三正丁胺（0.9kg，4.86mol）和2L丙酮的混合液。滴加过程中，控制滴加速度，使得反应温度20±2℃，pH值维持在8.0~8.5之间。3~4h内滴加完毕。滴加完毕后，在20±2℃条件下保温4~5h。待反应液溶清后，取样中控，检测7-AVCA残留。当7-AVCA残留小于1.0%时，停止反应。

向体系中加入5kg乙酸丙酯和4kg纯化水。静置分层。分层，分出水相，加入4kg乙酸丙酯，搅拌。静置分层，合并两次乙酸丙酯相，加入5kg20%氯化钠水溶液。分层，分出的水相与前次水相合并，加入4kg乙酸丙酯，搅拌。静置分层，分出乙酸丙酯相装桶留做溶剂回收，分出的水相进入下一步。

将上一步得到的水相温度降至10℃以下。加入乙酸铵（0.6kg，7.78mol）。再加入碳酸钾（0.86kg，6.22mol）和1.5kg纯化水的混合液，控制温度在0-10℃之间。保温搅拌1.5h。过滤，用0.1kg纯化水洗滤饼，得3.1kg头孢地尼复合盐。

将上述头孢地尼钾盐湿品溶于40kg纯化水中。加入0.1kg活性炭，焦亚硫酸钠0.1kg，EDTA二钠盐0.1kg，搅拌脱色30min。过滤，用1kg纯化水洗滤饼。加入3kg丙酮，升温到35±2℃。搅拌。缓慢滴加1.0mol/L硫酸。当pH=4.5时，停止滴加，加入6g晶种，养晶30min后继续滴加硫酸。当pH=2.5时，停止滴加，5°C以下保温30min。抽滤，用10kg冰冷后的纯化水洗产品，得1.63kg头孢地尼湿精品，真空干燥10h，得干品1.45kg，分离收率为97.6%。取样经HPLC外标法检测，头孢地尼含量为99.3%。

实施例3

50L反应釜中加入8kg二氧六环和4Kg纯化水。温度调节至10±2℃，向反应釜中投入7-AVCA（1.0kg，4.42mol）和T15-AE活性酯（1.8kg，4.86mol）。滴加二环己胺（0.90kg，4.98mol）和2L二氧六环的混合液。滴加过程中，控制滴加速度，使得反应温度10±2℃，pH值维持在8.0-8.5之间。3-4h内滴加完毕。滴加完毕后，在10~20℃条件下保温4~5h。待反应液溶清后，取样中控，检测7-AVCA残留，当7-AVCA残留小于1.0%时，停止反应。

向体系中加入5kg乙酸叔丁酯和4kg纯化水。静置分层，分出水相，在水相中加入4kg乙酸叔丁酯，搅拌。静置分层，将所得到的乙酸叔丁酯相与第一次分层所得乙酸叔丁酯相合并，加入5kg 20%氯化钠水溶液。静置分层，分出的水相与前次水相合并，加入4kg乙酸叔丁酯，搅拌。静置分层，分出乙酸叔丁酯相装桶留做溶剂回收，分出的水相进入下一步。

将上一步得到的水相温度降至10℃以下。水相中加入氯化铵（0.46kg，8.60mol）。加入乙酸钾（0.86kg，8.77mol）和1.5kg纯化水的混合液。保温搅拌1.5h。过滤，用0.1kg纯化水洗滤饼，得3.5kg头孢地尼复合盐。

将上述头孢地尼复合盐溶于40kg纯化水中。加入0.1kg活性炭，焦亚硫酸钠0.1kg，EDTA二钠盐0.1kg，搅拌脱色30min。过滤，用1.0kg纯化水洗滤饼。滤液中加入5kg丙酮，升温至35±2℃。缓慢滴加1.5mol/L盐酸。当pH=4.5时，停止滴加，加入6g头孢地尼晶种，养晶30min后继续滴加盐酸。当pH=2.5时，停止滴加，5°C以下保温30min。抽滤，用10kg冰冷后的纯化水洗产品，得湿精品1.85kg头孢地尼湿精品，真空干燥10h，得干品1.62kg，分离收率为97.0%。取样经HPLC外标法检测，头孢地尼含量为99.8%。

实施例4

50L反应釜中加入8kg乙醇和5kg纯化水。温度调节至15±2℃，向反应釜中投入7-AVCA（1.0kg，4.42mol）和T15-AE活性酯（2.4kg，6.34mol）。滴加吡啶（0.40kg，5.06mol）和2L乙醇的混合液。滴加过程中，控制滴加速度，使得反应温度T=15~20℃，pH值维持在8.0~8.5之间。3~4h内滴加完毕。滴加完毕后，在15~20℃条件下保温4~5h。待反应液溶清后，取样中控，检测7-AVCA残留，当7-AVCA残留小于1.0%时，停止反应。

向体系中加入5kg乙酸叔丁酯和4kg纯化水。静置分层，分出水相，在水相中加入4kg乙酸叔丁酯，搅拌。静置分层，将所得到的乙酸叔丁酯相与第一次分层所得乙酸叔丁酯相合并，加入5kg 20%氯化钠水溶液。分层，分出的水相与前次水相合并，加入4kg乙酸叔丁酯，搅拌。静置分层，分出乙酸叔丁酯相装桶留做溶剂回收，分出的水相进入下一步。

将上一步得到的水相温度降至10℃以下。水相中加入氯化铵（0.42kg，7.85mol）。再加入碳酸氢钠（0.54kg，6.43mol）和1.0kg纯化水的混合液。保温搅拌1.5h。过滤，用0.1kg纯化水洗滤饼，得3.1kg头孢地尼复合盐。

将上述头孢地尼复合盐溶于40kg纯化水中。加入0.1kg活性炭，焦亚硫酸钠0.1kg，EDTA二钠盐0.1kg，搅拌脱色30min。过滤，用1.0kg纯化水洗滤饼。滤液中加入3kg乙醇，升温至35±2℃，缓慢滴加1.0mol/L硫酸。当pH=4.5时，停止滴加，加入6g头孢地尼晶种，养晶30min后继续滴加硫酸。当pH=2.5时，停止滴加，5°C以下保温30min。抽滤，用10kg冰冷后的纯化水洗产品，得湿精品1.65kg头孢地尼湿精品，烘箱真空干燥，得干品1.40kg，分离收率为83.8%。取样经HPLC外标法检测，头孢地尼含量为99.2%。

实施例5

50L反应釜中加入8kgN,N-二甲基乙酰胺和6kg纯化水。温度调节至10±2℃，向反应釜中投入7-AVCA（1.0kg，4.42mol）和T15-AE活性酯（2.2kg，5.81mol）。滴加三乙胺（0.47kg，4.66mol）和2L N,N-二甲基乙酰胺的混合液。滴加过程中，控制滴加速度，使得反应温度10±2℃，pH值维持在8.0~8.5之间。3~4h内滴加完毕。滴加完毕后，在10~20℃条件下保温4~5h。待反应液溶清后，取样中控，检测7-AVCA残留，当7-AVCA残留小于1.0%时，停止反应。

向体系中加入5kg乙酸叔丁酯和4kg纯化水。静置分层。分出水相并向其中加入4kg乙酸叔丁酯，搅拌。静置分层，将所得到的乙酸叔丁酯相与第一次分层所得乙酸叔丁酯相合并，加入5kg 20%氯化钠水溶液。分层，分出的水相与前次水相合并，加入4kg乙酸叔丁酯，搅拌。静置分层，分出乙酸叔丁酯相装桶留做溶剂回收，分出的水相进入下一步。

将上一步得到的水相温度降至10℃以下。水相中加入碳酸铵（0.78kg，8.13mol）。再加入碳酸钠（0.60kg，5.66mol）和2.0kg水的混合液，析出固体。保温搅拌1.5h。过滤，用0.1kg纯化水洗滤饼，得3.2kg头孢地尼复合盐。

将上述头孢地尼复合盐溶于40kg纯化水中。加入0.1kg活性炭，焦亚硫酸钠0.1kg，EDTA二钠盐0.1kg，搅拌脱色30min。过滤，并用1kg纯化水洗滤饼。滤液中加入3kg乙醇，升温至35±2℃，搅拌。缓慢滴加2.0mol/L乙酸。当pH=4.5时，停止滴加，加入6g头孢地尼晶种，养晶30min后继续滴加冰乙酸。当pH=2.5时，停止滴加，5°C以下保温30min。抽滤，用10kg冰冷后的纯化水洗产品，得1.65kg头孢地尼湿精品，真空干燥10h，得1.48kg干品，分离收率为88.6%。取样经HPLC外标法检测，头孢地尼含量为99.3%。

Claims

1.一种头孢地尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）在水溶性有机溶剂和水的混合体系中，T15-AE活性酯和7-AVCA在有机碱作用下进行缩合反应，反应结束后加萃取剂进行萃取，分层得到油层和含头孢地尼中间体的水层；

（3）分离步骤（2）得到的头孢地尼复合盐并溶解在水中，脱色过滤后，向所得滤液加入水溶性有机溶剂，用酸调节pH值至产品析出，经分离得到所述头孢地尼。

2.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（3）中所述的水溶性有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中至少一种。

3.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的有机碱为三乙胺、三正丁胺、环己二胺、吡啶中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述缩合反应的温度为5~20℃。

5.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的萃取剂为乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸丙酯。

6.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的混合碱为铵盐和碱金属弱碱，所述的铵盐为无机酸铵盐或有机酸铵盐。

7.根据权利要求6所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，所述的无机酸铵盐选自氯化铵、硫酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、硝酸铵、溴化铵、碘化铵中至少一种；所述的有机酸铵盐选自甲酸铵、乙酸铵、苯甲酸铵、草酸铵、酒石酸铵、柠檬酸铵、苦味酸铵中至少一种。

8.根据权利要求6所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，所述的碱金属弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲酸钠、乙酸钠、甲酸钾、乙酸钾中至少一种。

9.根据权利要求6所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，所述的铵盐与7-AVCA的摩尔比为1.0~5.0：1，碱金属弱碱与7-AVCA的摩尔比为1.0~2.5：1。

10.根据权利要求1所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所属的头孢地尼复合盐为含头孢地尼铵的头孢地尼钾盐或钠盐，其中头孢地尼钾盐或钠盐的摩尔分数在50%以上。