CN102351861A - 一种厄他培南的工业化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种厄他培南的工业化制备方法，首先合成一种厄他培南侧链（化合物Ⅴ），以该化合物为原料与1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）制备厄他培南的工艺。本发明工艺步骤较少、使用的原料便宜易得、分离手段比较简单、适合工业化生产。

Description

一种厄他培南的工业化制备方法
技术领域
本发明涉及一种厄他培南的新型的制方法。
背景技术
  厄他培南（Ertapenem），化学名为（4R,5R,6S）-3-{(3S,5S)-5-[(3-羧苯基)氨基甲酰基]-3-吡咯烷基}硫-6-（1-羟乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐，是Astra Zeneca和Merck公司共同研制的新型广谱长效1β-甲基碳青霉烯类抗生素，分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市。本品具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，半衰期长，每日用药1次便可获得满意的效果，已经获准用于治疗成人复杂性腹腔感染、社区获得性肺炎、复杂性皮肤软组织感染、复杂性尿路感染和妇科感染等，并可用于3个月以上的幼儿。
厄他培南的合成方法主要有以下三种：
方法一 【Sunagawa M,etal,J.Antibio,1990,43（5），519-532】
Figure 815126DEST_PATH_IMAGE001
 
Figure 190743DEST_PATH_IMAGE002
Figure 876940DEST_PATH_IMAGE003
Figure 21613DEST_PATH_IMAGE004
Figure 571281DEST_PATH_IMAGE005
Figure 434195DEST_PATH_IMAGE006
方法二 【Karel M.J.Brands etal,J.Org.Chem 2002,67,4771-4776】
Figure 923262DEST_PATH_IMAGE008
  
Figure 145296DEST_PATH_IMAGE009
Figure 725532DEST_PATH_IMAGE005
Figure 691214DEST_PATH_IMAGE006
方法三 【Nishino Y,etal Org Process Res Dev,2003,7(5),649-654】
Figure 872796DEST_PATH_IMAGE010
Figure 265732DEST_PATH_IMAGE011
Figure 105567DEST_PATH_IMAGE013
Figure 141656DEST_PATH_IMAGE014
方法一步骤繁多，总收率低；方法二虽然除了第一步外，后面几步反应可以‘一锅法’得到厄他培南侧链，但是采用了价格相对昂贵的亚磷酸二异丙酯和二苯基次磷酰氯；方法三相对前两种方法成本低，也比较适合工业化生产，但是使用的保护基对硝基苄氧羰基需要自制，增加了反应步骤。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条成本低、反应步骤少、适合工业化生产的厄他培南的制备方法。
本发明提供了一条合成厄他培南侧链，即4-[(3S,5S)-1-苄氧羰基-3-巯基吡咯烷基-5-甲酰胺基]苯甲酸（化合物Ⅴ）的制备方法，具体化学反应方程式如下：
Figure 705492DEST_PATH_IMAGE015
                     I                                  Ⅱ                                Ⅲ
Figure 764715DEST_PATH_IMAGE016
     
                                  Ⅳ                                        Ⅴ
               
                         Ⅴ                                                  Ⅵ
Figure 228374DEST_PATH_IMAGE018
                              VII
一种厄他培南的工业化制备方法，包括以下步骤：
（1）             反应瓶中加入化合物
Figure 464577DEST_PATH_IMAGE019
（I）、碳酸氢钠和水，搅拌下，10-15℃滴加溶有氯甲酸苄酯的甲苯溶液，滴加完毕，恢复至室温反应15--25小时，反应结束后，反应液分层，水层用乙醚萃取杂质，然后水层加入浓盐酸调节PH=2，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸镁干燥；过滤，滤液浓缩至干得到油状物，即化合物
Figure 11096DEST_PATH_IMAGE020
（Ⅱ）；
（2）             反应瓶中加入化合物（Ⅱ）、三苯基磷和四氢呋喃，降温至0-5℃，滴加溴素,滴加完毕，恢复至室温，搅拌反应过夜，反应结束后，反应应浓缩至1/4体积，残余物倾入到冰水中，加入体积比为1:10—1:20的乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂，搅拌30--50分钟，然后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的棕色油状物，即化合物
Figure 805057DEST_PATH_IMAGE021
（Ⅲ）的粗品，
（3）             反应瓶中加入上步得到的化合物
Figure 773013DEST_PATH_IMAGE021
（Ⅲ）粗品和甲苯，搅拌下，滴加氯化亚砜,回流反应0.5—1.5小时，反应结束后，冷却反应液至0--5℃，分批加入克间氨基苯甲酸苄酯,加料完毕，恢复室温反应30--50分钟，反应结束后，反应液依次用5%的碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，用乙醇重结晶得到浅黄色固体，即化合物
Figure 305363DEST_PATH_IMAGE022
（Ⅳ）；
（4）             反应瓶中加入化合物
Figure 954650DEST_PATH_IMAGE022
（Ⅳ）、乙酰硫脲和无水乙醇，回流反应4--8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，残余物硅胶柱分离得到白色固体，即化合物
Figure 23100DEST_PATH_IMAGE023
（Ⅴ）；
（5）             氮气保护下，反应瓶中加入1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）和无水乙腈1000毫升，降温至-20℃，搅拌下加入二异丙胺和化合物
Figure 161958DEST_PATH_IMAGE023
（Ⅴ）,在该温度下反应4--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--30分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到白色固体，即化合物
Figure 417490DEST_PATH_IMAGE024
（Ⅵ）；
（6）             化合物
Figure 202011DEST_PATH_IMAGE024
（Ⅵ）、10%Pd/C 、碳酸氢钠）、四氢呋喃和水加入到高压釜中，常温， 2atm氢气压力下反应4--8小时，反应结束后，浓缩反应液至1/4—1/2体积，加入二氯甲烷萃取，水层通过Diaion HP-20柱色谱纯化，冷冻干燥，得到白色固体
Figure 124967DEST_PATH_IMAGE025
（VII），即为厄他培南。
 在本发明中，所述的化合物（I）与碳酸氢钠的最佳摩尔比为1.00:2.00-1.00:3.00；化合物（I）与氯甲酸苄酯的最佳摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30。
在本发明中，化合物（Ⅱ）与三苯基磷的最佳摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物
Figure 444642DEST_PATH_IMAGE020
（Ⅱ）与溴素的最佳摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物
Figure 862985DEST_PATH_IMAGE020
（Ⅱ）与氯化亚砜的最佳摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30；化合物
Figure 358688DEST_PATH_IMAGE020
（Ⅱ）与间氨基苯甲酸苄酯的最佳摩尔比为1.00：1.00-1.00:1.10。
在本发明中，化合物
Figure 887890DEST_PATH_IMAGE022
（Ⅳ）与乙酰硫脲的最佳摩尔比为1.00：1.10-1.00:1.50。
在本发明中，所述的化合物
Figure 847756DEST_PATH_IMAGE023
（Ⅴ）与1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）的最佳摩尔比为1.20:1.00-1.05:1.00；1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）与二异丙胺的最佳摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30。
在本发明中，化合物
Figure 938465DEST_PATH_IMAGE024
（Ⅵ）与四氢呋喃和水混合溶剂的最佳质量体积比（克/毫升）为1.00:15.00-1.00:20.00；10%Pd/C与四氢呋喃和水混合溶剂的最佳质量体积比（克/毫升）0.02:1.00-0.05:1.00, 化合物Ⅵ与碳酸氢钠的最佳摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30。
有益效果：
在本发明中该工艺原料便宜易得、操作工艺相对简单、收率较高、适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
化合物Ⅱ的合成：
反应瓶中加入131克cis-4羟基-L-脯氨酸（1.00mol）、210克碳酸氢钠（2.50mol）和水2000毫升，搅拌下，10-15℃滴加溶有196克氯甲酸苄酯（1.15mol）的甲苯溶液400毫升，滴加完毕，恢复至室温反应20小时，反应结束后，反应液分层，水层用乙醚萃取两次，每次用300毫升，乙醚层弃去，然后水层加入浓盐酸调节PH=2，再用乙酸乙酯800毫升和600毫升萃取两次，合并乙酸乙酯层，再用350毫升饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸镁干燥；过滤，滤液浓缩至干得到259.5克油状物，收率97.9%。
HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm) 10.92-11.02（b,1H）,7.16-7.20(m,5H),
5.35(s,2H),4.19-4.21(m,1H),3.57-3.61(m,2H),3.28-3.31(m,1H),
2.18-2.21（b,1H）,1.98-2.03(m,2H)。
化合物Ⅲ的合成：
反应瓶中加入212克化合物Ⅱ（0.80mol）、275.1克三苯基磷（0.84mol）和四氢呋喃1200毫升，降温至0-5℃，滴加134.4克溴素（0.84mol）,滴加完毕，恢复至室温，搅拌反应过夜，反应结束后，反应应浓缩至体积约为350毫升，残余物倾入到2000毫升冰水中，加入体积比为1:10的乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂1500毫升，搅拌30分钟，然后有机层依次用500毫升饱和碳酸氢钠水溶液和400毫升饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的273.6克棕色油状物，取少量棕色油状物柱色谱分离，得到的纯品为浅黄色油状物。
HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm) 10.93-11.05（b,1H）,7.16-7.21(m,5H),
5.34(s,2H),4.19-4.21(m,1H),3.57-3.60(m,2H),3.08-3.12(m,1H),2.15-2.23(m,2H)。
化合物Ⅳ的合成：
反应瓶中加入上步得到的粗品和甲苯1500毫升，搅拌下，滴加119克氯化亚砜（1.00mol）,回流反应1小时，反应结束后，冷却反应液至5℃，分批加入克间氨基苯甲酸苄酯（0.80mol）,加料完毕，回复室温反应30分钟，反应结束后，反应液依次用5%的碳酸氢钠水溶液800毫升和600毫升水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物431.2克，用乙醇重结晶得到345.1克浅黄色固体，两步收率：80.33%（以化合物Ⅱ计算）。
HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm) 7.98-8.14（m,2H）,7.75-7.83(b,1H)
7.17-7.28(m,12H),5.50(s,2H),5.35(s,2H),4.27-4.29(m,1H),3.81-3.88(m,2H),3.50-3.53(m,1H),2.27-2.32(m,2H)。
化合物Ⅴ的合成：
反应瓶中加入268.5克化合物Ⅳ（0.50mol）、70.8克乙酰硫脲(0.60mol)和无水乙醇800毫升，回流反应6小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，残余物硅胶柱分离得到179.6克白色固体，收率：73.31%（以化合物Ⅳ计算）。
HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm) 7.95-8.04（m,2H）,7.65-7.70(b,1H)
7.15-7.26(m,12H),5.51(s,2H),5.34(s,2H),4.27-4.29(m,1H),3.41-3.48(m,2H),2.61-2.65(m,1H),2.17-2.24(m,2H),1.48-1.53（b,1H）。
化合物Ⅵ的合成：
氮气保护下，反应瓶中加入59.4克1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）（0.10mol）和无水乙腈1000毫升，降温至-20℃，搅拌下加入12.1克二异丙胺（0.12mol）和53.9克化合物Ⅴ(0.11mol),在该温度下反应6小时，反应结束后，反应液倾入到1500毫升冰水中，搅拌15分钟，用乙酸乙酯1200毫升和1000毫升萃取两次，合并有机层，再用800毫升饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到白色固体75.7克，收率：90.77%，以1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）计算。
化合物VII（厄他培南）的合成：
化合物Ⅵ41.7克(0.05mol)、 18克10%Pd/C 、5.0克碳酸氢钠（0.06mol）、四氢呋喃400毫升和水200毫升加入到高压釜中，常温， 2atm氢气压力下反应7小时，反应结束后，浓缩反应液至250毫升，加入二氯甲烷400毫升萃取，水层通过Diaion HP-20柱色谱纯化，冷冻干燥，得到20.6克白色固体，收率82.90%,含量：98.75%（外标法）。
总收率：43.38%（以cis-4羟基-L-脯氨酸计算）。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定
Figure 655885DEST_PATH_IMAGE026
Figure 988777DEST_PATH_IMAGE026
Figure 740833DEST_PATH_IMAGE026
Figure 563295DEST_PATH_IMAGE026
。
Figure 266547DEST_PATH_IMAGE026
Figure 403130DEST_PATH_IMAGE026
Figure 9692DEST_PATH_IMAGE026
Figure 940739DEST_PATH_IMAGE026

Claims (6)

1.一种厄他培南的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入化合物                                                （I）、碳酸氢钠和水，搅拌下，10-15℃滴加溶有氯甲酸苄酯的甲苯溶液，滴加完毕，恢复至室温反应15--25小时，反应结束后，反应液分层，水层用乙醚萃取，然后水层加入浓盐酸调节PH=2，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸镁干燥；过滤，滤液浓缩至干得到油状物，即化合物
Figure 501350DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅱ）；
（2）反应瓶中加入化合物
Figure 486623DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅱ）、三苯基磷和四氢呋喃，降温至0-5℃，滴加溴素,滴加完毕，恢复至室温，搅拌反应过夜，反应结束后，反应应浓缩至1/4体积，残余物倾入到冰水中，加入体积比为1:10—1:20的乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂，搅拌30--50分钟，然后有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的棕色油状物，即化合物（Ⅲ）的粗品，
（3）反应瓶中加入上步得到的化合物
Figure 742472DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅲ）粗品和甲苯，搅拌下，滴加氯化亚砜,回流反应0.5—1.5小时，反应结束后，冷却反应液至0--5℃，分批加入克间氨基苯甲酸苄酯,加料完毕，回复室温反应30--50分钟，反应结束后，反应液依次用5%的碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，用乙醇重结晶得到浅黄色固体，即化合物
Figure 107464DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅳ）；
（4）反应瓶中加入化合物
Figure 9561DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅳ）、乙酰硫脲和无水乙醇，回流反应4--8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，残余物硅胶柱分离得到白色固体，即化合物
Figure 303270DEST_PATH_IMAGE005
（Ⅴ）；
（5）氮气保护下，反应瓶中加入1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）和无水乙腈1000毫升，降温至-20℃，搅拌下加入二异丙胺和化合物
Figure 595711DEST_PATH_IMAGE005
（Ⅴ）,在该温度下反应4--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--30分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到白色固体，即化合物
Figure 515125DEST_PATH_IMAGE006
（Ⅵ）；
（6）化合物
Figure 520996DEST_PATH_IMAGE006
（Ⅵ）、10%Pd/C 、碳酸氢钠）、四氢呋喃和水加入到高压釜中，常温， 2atm氢气压力下反应4--8小时，反应结束后，浓缩反应液至1/4—1/2体积，加入二氯甲烷萃取，水层通过Diaion HP-20柱色谱纯化，冷冻干燥，得到白色固体
Figure 234874DEST_PATH_IMAGE007
（VII），即为厄他培南。
2.根据权利要求1所述的一种厄他培南的工业化制备方法，其特征在于，所述的化合物
Figure 93240DEST_PATH_IMAGE001
（I）与碳酸氢钠的最佳摩尔比为1.00:2.00-1.00:3.00；化合物
Figure 550766DEST_PATH_IMAGE001
（I）与氯甲酸苄酯的最佳摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30。
3.根据权利要求1所述的一种厄他培南的工业化制备方法，其特征在于，化合物
Figure 411144DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅱ）与三苯基磷的最佳摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物
Figure 561502DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅱ）与溴素的最佳摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.10；化合物
Figure 641585DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅱ）与氯化亚砜的最佳摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30；化合物
Figure 902802DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅱ）与间氨基苯甲酸苄酯的最佳摩尔比为1.00：1.00-1.00:1.10。
4.根据权利要求1所述的一种厄他培南的工业化制备方法，其特征在于，化合物
Figure 306102DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅳ）与乙酰硫脲的最佳摩尔比为1.00：1.10-1.00:1.50。
5.根据权利要求1所述的一种厄他培南的工业化制备方法，其特征在于，所述的化合物
Figure 882488DEST_PATH_IMAGE005
（Ⅴ）与1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）的最佳摩尔比为1.20:1.00-1.05:1.00；1β-甲基碳青霉烯双环母核（MAP）与二异丙胺的最佳摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30。
6.根据权利要求1所述的一种厄他培南的工业化制备方法，其特征在于，化合物
Figure 699135DEST_PATH_IMAGE006
（Ⅵ）与四氢呋喃和水混合溶剂的最佳质量体积比（克/毫升）为1.00:15.00-1.00:20.00；10%Pd/C与四氢呋喃和水混合溶剂的最佳质量体积比（克/毫升）0.02:1.00-0.05:1.00, 化合物Ⅵ与碳酸氢钠的最佳摩尔比为1.00:1.10-1.00:1.30。
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