CN103193796B

CN103193796B - 一种头霉素中间体化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103193796B
Application number: CN2013101115864A
Authority: CN
Inventors: 汤沸; 符淙淙; 赵卫良; 王勇进
Original assignee: Qilu (linyi) Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Anhong Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-04-01
Filing date: 2013-04-01
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2033-04-01
Also published as: CN103193796A

Abstract

本发明涉及一种头霉素中间体化合物及其制备方法。头霉素中间体化合物具有式（I）结构，是在特定的溶剂中由7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸与二环己基胺直接反应成盐、析晶制得。本发明的头霉素中间体化合物具有纯度高和稳定性好等特点，有利于改善头霉素终产品如头孢米诺钠、头孢美唑钠和头孢替坦二钠的纯度，利于大规模生产应用。

Description

一种头霉素中间体化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术中头孢类化合物的制备技术领域，特别涉及一种头霉素中间体化合物及其制备方法。

发明背景

头霉素可以认为是头孢菌素的一个重要分支，其β-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基，使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对最常见的易产生β-内酰胺酶的厌氧菌如脆弱拟杆菌（Bacterooides fragilis，Bf）等有很强的抗菌力，而这恰恰是普通头孢菌素的短板。

目前全球市场上常见的头霉素有头孢米诺钠、头孢美唑钠、头孢替坦二钠和头孢西丁钠等，其中仅头孢米诺钠为结晶形式，其他一般为非结晶；此外，目前头霉素中间体也少有结晶。非结晶的头孢菌素，其化学稳定性往往较差，储存过程中容易降解，导致杂质增加从而加大临床用药风险。因此结晶的纯化作用，对头霉素及其中间体的质量控制而言尤为必要。

CN101302226A（CN200810016691.9）提供一种头霉素中间体化合物及其游离酸的制备方法，具体涉及7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或三乙胺盐形式的7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。该方法不需要特别低的温度，也不需要柱纯化，操作相对简单，并且产品纯度好，广泛应用于制备头孢米诺、头孢美唑和头孢替坦等头霉素类抗生素。但是，该发明的羧酸为无定形产品，其引湿性较强，而其三乙胺盐因水溶性好，同样具有较强的引湿性，不利于长期储存。本发明引用该专利文件全文作为现有技术。

发明内容

基于头霉素类抗生素制备中普遍存在的纯化困难问题，本发明提供一种头霉素中间体化合物以及该化合物的制备方法。该化合物具有纯度高、稳定性好、易于存放、使用方便及适用性较广的特点。

本发明的头霉素中间体化合物即7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二环己基胺盐，具有式（I）的结构。

本发明技术方案如下：

一种具有式（I）结构的头霉素中间体化合物：

根据本发明，一种式（I）结构的头霉素中间体化合物，是在特定的溶剂中，由式（II）结构的化合物与二环己基胺直接反应成盐、析晶制得：

所述特定的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、（C_1～3）羧酸（C_1～4）酯、碳酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或其组合。优选丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯之一，或乙酸乙酯与N，N-二甲基甲酰胺的组合、丙酮与四氢呋喃的组合、丙酮与乙酸乙酯的组合、丙酮与碳酸二甲酯的组合。

根据本发明，一种式（I）结构的头霉素中间体化合物的制备方法，包括步骤如下：

（1）将式（II）结构的化合物溶于特定的溶剂中，加入二环己基胺进行成盐反应，反应温度为-20～50℃；所述二环己基胺与式（II）结构的化合物的物质的量比为（0.5～5）：1；

所述特定的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、（C_1～3）羧酸（C_1～4）酯、碳酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或其任意组合；其中优选丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯之一，或乙酸乙酯与N，N-二甲基甲酰胺的组合、丙酮与四氢呋喃的组合、丙酮与乙酸乙酯的组合、丙酮与碳酸二甲酯的组合。

（2）将步骤（1）制得的料液进行养晶，使析晶完全，离心或过滤，洗涤，抽干；所得固体于30～50℃真空干燥至水分小于1%，得结晶,即为式（I）结构的头霉素中间体化合物。

根据本发明，优选的，步骤（1）成盐反应时二环己基胺与式（II）结构的化合物的物质的量比为1～3：1。

根据本发明，优选的，步骤（1）所述的成盐反应温度为0～20℃。

根据本发明，优选的，步骤（2）所述的洗涤使用以下溶剂：丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或碳酸二甲酯。

步骤（2）所述的养晶根据现有技术即可。可以选择加晶种养晶，也可以不加晶种而采用降温养晶的方式。

本发明步骤（1）采用向式（II）结构的化合物特定溶剂的溶液中滴加二环己基胺的方式，滴加过程中料液逐渐变浑，二环己基胺滴加完后，成盐反应结束，即可开始养晶。

本发明所用的原料式（II）结构的化合物，化学名称为7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸，可按现有技术制备。例如，可按CN101302226A（CN200810016691.9）的方法，将其中的二溴乙酰溴替换成二氯乙酰氯即可。

本发明人意外地发现一种新的头霉素中间体式（I）结构的化合物，其以高纯度的二环己基胺盐的形式存在，对于提高其下游终产品头孢米诺钠、头孢美唑钠和头孢替坦二钠的纯度水平和保障临床用药安全具有重要意义。本发明所得的式（I）结构的化合物的优良效果如下：1）成盐结晶过程有良好的除杂效果，能有效去除杂质，可从结晶前料液的HPLC纯度90%左右通过成盐结晶过程提高到98%以上；2）成盐后稳定性显著提升，方便储存，有利于改善其下游产品头霉素原料药如头孢米诺钠、头孢美唑钠和头孢替坦二钠的纯度，也有利于大规模的生产应用。

具体实施方式

下述实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。

原料式（II）结构的化合物7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸的制备示例：

参考CN200810016691.9实施例1和4的方法，所不同的是将CN200810016691.9实施例中的二溴乙酰溴替换成二氯乙酰氯；步骤如下：

将7-氨基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸66.4g（含量99％，0.2mol）和六甲基二硅氮烷41.8ml（0.2mol）加入二氯甲烷600ml中，常压回流5h。然后降温到-20℃，加入二氯乙酰氯32.4g（0.22mol），反应30min;倒入600ml冰水中，搅拌20min后静置30min，弃去水相。洗涤等后处理同CN200810016691.9实施例1。收集滤液控温20～30℃滴入三乙胺27.8ml（0.2mol），胺盐析出，后续养晶、洗涤、干燥同CN200810016691.9实施例1。得到三乙胺盐形式的7β-二氯乙酰胺-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸97.3g（0.18mol）。

将上述的三乙胺盐形式的7β-二氯乙酰胺-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸81.1g（0.15mol）和六甲基二硅氮烷23.4ml（0.11mol）加入到二氯甲烷600ml中，常压回流5h。然后降温到-50℃，加入三乙胺20.9ml（0.150mol），再加入氯化亚砜12.0ml（0.17mol）与二氯甲烷75ml配成的溶液，控制温度-50～-40℃反应3h。保温，加入甲醇锂57.0g（1.5mol）与甲醇150ml配成的溶液，继续保持-50～-40℃反应30min，然后加入冰醋酸，调整体系pH值到6.0～6.5。控制料液温度30℃以下，减压浓缩至体系净重达到450g以下，加入二氯甲烷450ml，继续浓缩至体系净重达到450g以下，如此反复添加新二氯甲烷—减压浓缩，直到体系中甲醇总量降到4.8g（0.15mol）。然后加入三甲基硅碘64.1ml（0.45mol），在30～35℃反应1小时，再降温至0～5℃。加入二氯甲烷450ml和冰水450ml的混合物，搅拌1h，静置分层，弃去水相。用20％氯化钠溶液450g洗涤有机相，静置分层，弃去水相。有机相中再加入活性炭6.0g，搅拌30min，过滤，二氯甲烷洗涤，得到含式（II）化合物7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸的二氯甲烷溶液，其中含式（II）化合物43.5g（0.1mol），真空浓缩成油状物。作为式（II）结构的化合物原料用于本发明头霉素中间体式（I）化合物的制备。

或者，向浓缩得到的油状物中加入异丙醚，固化后分散捣碎，过滤并真空干燥，得到式（II）结构的化合物（固态），作为式（II）结构的化合物原料用于本发明头霉素中间体式（I）化合物的制备。

以上方法制备式（II）结构的化合物用作以下实施例的原料，仅为说明原料的来源，并不构成对式（II）结构的化合物的限定，式（II）结构的化合物不是本发明要求保护的新化合物，本领域的技术人员可以按其知悉的任何一种公知方法进行合成。或者可以直接从市场购买。

实施例1、头霉素中间体式（I）化合物的制备

将制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，溶于330ml丙酮中，充分混匀后降温至5℃，搅拌下缓慢滴加二环己基胺21.8g（0.12mol），料液逐渐变浑。保温5℃左右养晶2h，过滤，用120ml丙酮洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，得白色结晶性粉末54.2g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物，收率87.9%，HPLC纯度99.53%。

所得产品做结构确证，结果如下：

IR(KBr)：.

样品吸收峰/cm^-1	振动类型	基团
			3153	ν_N-H	-NH
2939，2858	ν_CH2	-CH₂-
			2668，2528，2442	ν_NH2+	仲铵盐
1767	ν_C=o	内酰胺
			1713	ν_C=o	仲酰胺
1592	ν_COOΘ	羧酸盐
			1452	δ_CH2	-CH₂-

¹H-NMR（D₂O）：

¹³C-NMR（D₂O）：

实施例2

将制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，加入乙酸乙酯，制成浓度约100g/L的乙酸乙酯溶液，降温至10℃，滴加二环己基胺21.8g（0.12mol），加入晶种0.1g，养晶3h，降温到0℃，继续养晶4h，过滤，用200ml乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，得类白色结晶性粉末57.4g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物；收率93.1%，HPLC纯度99.27%。

实施例3

按制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，降温至5℃，缓慢滴加二环己基胺21.8g（0.12mol），养晶2h，过滤，用100ml N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，得白色结晶性粉末53.9g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物，收率87.5%，HPLC检测产品纯度99.60%。

实施例4

按制备的式（II）结构的化合物（按含量折算后43.5g，0.1mol），溶于500ml乙酸乙酯中，降温至10℃，缓慢滴加二环己基胺36.3g（0.20mol），养晶2h，再降温至0℃养晶2h，过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，得白色结晶性粉末56.8g，收率92.2%，HPLC纯度99.18%。

实施例5

按制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，溶于400ml丙酮中，于30℃水浴下减压浓缩至90g左右，加入乙腈400ml，于20℃下缓慢滴加二环己基胺36.3g（0.20mol），养晶2h，再降温至0℃养晶2h，过滤，用100ml乙腈洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，得白色结晶性粉末55.0g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物，收率89.3%，HPLC纯度98.89%。

实施例6

按制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，溶于400ml丙酮中，再于30℃水浴下减压浓缩至80g左右，加入异丙醇400ml使全溶，于20℃下缓慢滴加二环己基胺36.3g（0.20mol），养晶2h，再降温至0℃养晶2h，过滤，用100ml异丙醇洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，得白色结晶性粉末55.4g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物，收率90.4%，HPLC纯度99.03%。

实施例7

按制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，溶于200ml丙酮中，加入四氢呋喃200ml，于20℃下缓慢滴加二环己基胺36.3g（0.20mol），养晶2h，再降温至0℃养晶2h，过滤，用50ml丙酮和50ml四氢呋喃的混合溶液洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，得白色结晶性粉末53.4g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物，收率86.6%，HPLC纯度99.17%。

实施例8

按制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，溶于200ml丙酮中，加入碳酸二甲酯200ml，于15℃下缓慢滴加二环己基胺21.8g（0.12mol），养晶2h，再降温至0℃养晶2h，过滤，用100ml碳酸二甲酯洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，收得类白色结晶性粉末56.6g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物，收率91.9%，HPLC纯度99.38%。

实施例9

按制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，溶于200ml丙酮中，加入乙酸乙酯200ml，于15℃下缓慢滴加二环己基胺21.8g（0.12mol），养晶2h，再降温至0℃养晶2h，过滤，用100ml乙酸乙酯的混合溶液洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，收得类白色结晶性粉末57.0g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物，收率92.5%，HPLC纯度99.42%。

实施例10

按制备的含式（II）结构的化合物0.1mol的油状物，溶于300ml乙酸乙酯和100ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，降温至5℃，缓慢滴加二环己基胺14.5g（0.08mol），养晶3h，继续滴加二环己基胺12.7g（0.07mol），滴毕降温至0℃，养晶2h，过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干。所得固体于40℃真空干燥至水分小于1%，收得类白色结晶性粉末56.5g，即为本发明头霉素中间体式（I）化合物，收率91.7%，HPLC纯度99.19%。

Claims

1.一种式（I）结构的头霉素中间体化合物的制备方法，

（I）；

包括步骤如下：

（1）将式（II）结构的化合物溶于特定的溶剂中，加入二环己基胺进行成盐反应，反应温度为0~20℃；所述二环己基胺与式（II）结构的化合物的物质的量比为（0.5~5）：1；

（II）

所述特定的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯之一或组合；

（2）将步骤（1）制得的料液进行养晶，使析晶完全，离心或过滤，洗涤，抽干；所得固体于30~50℃真空干燥至水分小于1%,得结晶,即为式（I）结构的头霉素中间体化合物。

2.如权利要求1所述的式（I）结构的头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）成盐反应时二环己基胺与式（II）结构的化合物的物质的量比为1~3：1。

3.如权利要求1所述的式（I）结构的头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的洗涤使用以下溶剂：丙酮或乙酸乙酯。