CN101337971A - 一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法。以7－氨基头孢烷酸(7－ACA)为起始原料，首先与六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保护氨基和羧基的7－ACA；然后氨基和羧基被保护的7－ACA与三甲基碘硅烷和N－甲基吡咯烷作用，一锅法合成(6R，7R)－7－氨基－3－[(1－甲基－1－吡咯烷)甲基]头孢－3－烯－4－羧酸盐酸盐(7－MPCA)；7－MPCA和AE活性酯作用，通过酰化和成盐反应，得到盐酸头孢吡肟产品。本发明与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明是关于一种第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟的合成方法，属药物领域。
背景技术
头孢吡肟(Cefepime)，最早由Bristol-Myers Squibb研制开发，于1993年首次在瑞典上市。作为第四代注射用头孢菌素，头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性，与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰氏阳性菌的活性，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。
头孢吡肟从溶液中析出时呈无定形状态，稳定性较差，难以储存。将头孢吡肟制成相应的盐酸盐，能提高其纯度和稳定性，所以头孢吡肟通常被制成盐酸盐的形式，其化学名为：为1-[[(6R，7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓氯盐酸盐。结构如下式所示：
头孢吡肟的合成方法，按照起始原料(母核)分类，根据已报道的文献主要有以下几种：一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，通过硅烷化保护，在C3位引入1-甲基吡咯烷-1-甲基，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯丙噻唑酯(AE活性酯，AEME)反应，得到头孢吡肟；另一种是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)为起始原料合成头孢吡肟的方法，如中国抗生素杂志2007：751-753。
在这些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺点，反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产。盐酸头孢吡肟的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本仍较高，且质量欠佳。因此研究和开发工艺简单，低成本，高质量，并适合于大规模工业化生产的合成技术，已成为当务之急。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：解决上述现有技术存在的问题，而提供一种更适宜于大规模工业化生产、产品质量更高的盐酸头孢吡肟的合成方法。
本发明的技术方案是：以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，首先与六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保护氨基和羧基的7-ACA；然后氨基和羧基被保护的7-ACA与三甲基碘硅烷和N-甲基吡咯烷作用，一锅法合成(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)；7-MPCA和AE活性酯作用，通过酰化和成盐反应，得到盐酸头孢吡肟产品。它包括以下步骤：
(一)、将7-ACA置于有机溶剂中，加入7-ACA投料量的1～2.5倍六甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的0.1～2％三甲基碘硅烷，回流2～6小时，得到桔黄色反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯烷，再经酸解得到7-MPCA；7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶1～1∶30。
(二)、将步骤(一)中所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0～9.5，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为1∶1.5-2；所述的有机溶剂和水的体积比为1∶5～5∶1或1∶30～30∶1。
(三)、将步骤(二)中所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
所述的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。它们间的重量比是1∶1～1∶30。
所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺中的一种或几种。
合成路线如下：
在本发明中，7-MPCA与AE活性酯发生酰化反应后，采用适当的溶剂对步骤(2)得到的头孢吡肟混合液进行萃取是必要的，一方面可以除去副产物巯基苯并噻唑，另一方面也能除去步骤(2)中所用的溶剂，且这些溶剂可以通过精馏的方法回收再利用。
在现有的合成方法中，通过缩合得到的头孢吡肟溶液经过简单的活性炭脱色后得到的产品质量很难达到要求。我们研究发现，脱色后的头孢吡肟溶液再经过γ-氧化铝柱层析，可以很好的解决盐酸头孢吡肟的颜色问题，并且可以通过简单的方法再生因而可以循环利用。
盐酸头孢吡肟滴加丙酮后析出晶体，得到的丙酮母液也可以通过回收而重复再利用。
本发明与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产的优点。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明的内容。
实施例17-MPCA的合成
在烧瓶中，加入40g(0.14mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、27.4g(0.17mol)六甲基二硅烷、二氯甲烷240mL，30-35℃下搅拌6-7个小时。然后降温至-10℃，加入N，N-二乙基苯胺27mL，滴加三甲基碘硅烷61.2g(0.3mol)，然后，搅拌反应1-2小时。
然后，滴加20.4g(0.24mol)N-甲基吡咯烷，滴加完毕后，保温反应1小时，然后自然升至室温反应过夜。
反应结束后，滴加异丙醇50mL+浓盐酸160mL+去离子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15℃，在此温度下充分搅拌10分钟至固体完全溶解。然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相。搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过滤。滤饼用丙酮/去离子水(10/1)150mL洗涤，再用丙酮洗涤，干燥后得到7-MPCA 39g，收率73％。
产物元素分析：理论值％：C42.22；H6.54；N11.36；实测值％：C42.23；H6.51；N11.38。
实施例2盐酸头孢吡肟的制备
在烧瓶中，加入去离子水550mL、DMF250mL，加入7-MPCA 39g和AE活性酯80g，然后冷至-5℃，滴加三乙胺37mL，滴加过程中，温度不超过0℃。滴加完毕后，继续搅拌1小时。然后升温15-20℃反应6小时，反应液用600mL二氯甲烷萃取三次。有机相再用300mL去离子水反萃，合并水相，水相用活性炭脱色。
水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入6mol/L的盐酸40.6mL，在室温下搅拌1小时，然后加入丙酮2.5L，搅拌4小时后，过滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干，得到盐酸头孢吡肟52.6g收率84％。
产物元素分析：理论值％：C 38.71；H 5.13；N 14.26；
实测值％：C 38.73；H 5.14；N 14.24。
实施例3
将7-ACA置于有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中，加入7-ACA投料量的1倍六甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的0.1％三甲基碘硅烷，回流2小时，得到桔黄色反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯烷，再经酸解得到7-MPCA；7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶1。
所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的体积比为1∶5的混合溶剂中，有机溶剂和水的混合溶剂中，用碱氢氧化钠或氢氧化钾调pH值至7.0，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，酰化反应的温度为-10℃。所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为1∶1.5，所述的有机溶剂和水的体积比为1∶5。酰化反应的温度为-10℃。
所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的0.1％活性炭进行脱色，再经过γ-氧化铝柱层析，得到精制处理的头孢吡肟溶液后进入步骤(三)。
盐酸溶液摩尔浓度为1摩尔/L；在成盐反应得到的溶液中，滴加7-ACA投料量的10倍的丙酮析晶，过滤，真空干燥，直至水份小于1％，得到盐酸头孢吡肟固体。
将40g 7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入27.4g六甲基二硅烷、240mL二氯甲烷，30℃下搅拌6个小时，然后降温至-10℃，加入27mL N，N-二乙基苯胺，滴加60ml三甲基碘硅烷，然后然后，搅拌反应1-2小时，然后，滴加7-ACA投料量的1倍N-甲基吡咯烷，滴加完毕后，保温反应1小时，然后自然升至室温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL+去离子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15℃，在此温度下充分搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过滤。滤饼用7-ACA投料量的1倍的丙酮/去离子水(10/1)150mL洗涤，再用丙酮洗涤，真空干燥，直至水份小于1％，后得到7-MPCA重量收率110％。
加入7-MPCA投料量的0.3倍去离子水、7-MPCA投料量的3倍DMF，加入7-MPCA和7-MPCA投料量的1AE活性酯，然后冷至-5℃，滴加三乙胺，控制PH＝5，滴加过程中，温度不超过0℃。滴加完毕后，继续搅拌1小时，然后升温15℃反应6小时，反应液用7-MPCA投料量的1倍二氯甲烷萃取三次，有机相再用7-MPCA投料量的1倍去离子水反萃，合并水相，水相用7-MPCA投料量的0.1％活性炭脱色。
水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入5％的盐酸溶液，控制PH＝0.5在室温下搅拌1小时，加入7-MPCA投料量的5倍丙酮，搅拌4小时后，过滤，滤饼用7-MPCA投料量的1倍丙酮洗涤，减压干燥，温度控制在20℃，直到水份小于1％，得到重量收率145％的盐酸头孢吡肟。
实施例4
将7-ACA置于有机溶剂乙腈和四氢呋喃中，加入7-ACA投料量的2.5倍六甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的2％三甲基碘硅烷，回流6小时，得到桔黄色反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯烷，再经酸解
得到7-MPCA；7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶30。所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的体积比为5∶1的混合溶剂中，用碱碳酸钾或碳酸钠调pH值至9.5，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，酰化反应的温度为50℃。所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为1∶2。
所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的10％活性炭进行脱色，再经过γ-氧化铝柱层析，得到精制处理的头孢吡肟溶液。
盐酸溶液摩尔浓度为10摩尔/L；在成盐反应得到的溶液中，滴加7-ACA投料量的50倍的丙酮析晶，过滤，真空干燥，直至水份小于1％，得到盐酸头孢吡肟固体。
在40g7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入35g六甲基二硅烷、300ml二氯甲烷，35℃下搅拌7个小时，然后降温至-10℃，加入30mlN，N-二乙基苯胺，滴加50ml三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应2小时，然后，滴加7-ACA投料量的5倍N-甲基吡咯烷，滴加完毕后，保温反应1小时，然后自然升至室温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL+去离子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15℃，在此温度下充分搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过滤。滤饼用7-ACA投料量的5倍的丙酮/去离子水(10/1)150mL洗涤，再用丙酮洗涤，真空干燥，直至水份小于1％，后得到7-MPCA重量收率110％。加入7-MPCA投料量的2.5倍去离子水、7-MPCA投料量的20倍DMF，加入7-MPCA和7-MPCA投料量的5倍AE活性酯，然后冷至-5℃，滴加三乙胺，控制PH＝8，滴加过程中，温度不超过0℃。滴加完毕后，继续搅拌1小时，然后升温20℃反应6小时，反应液用7-MPCA投料量的10倍二氯甲烷萃取三次，有机相再用7-MPCA投料量的10倍去离子水反萃，合并水相，水相用7-MPCA投料量的20％活性炭脱色。
水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入30％的盐酸溶液，控制PH＝04在室温下搅拌1小时，加入7-MPCA投料量的40倍丙酮，搅拌4小时后，过滤，滤饼用7-MPCA投料量的10倍丙酮洗涤，减压干燥，温度控制在70℃，直到水份小于1％，得到重量收率145％的盐酸头孢吡肟。
实施例5
将7-ACA置于有机溶剂四氢呋喃中，加入7-ACA投料量的1.5倍六甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的1.6％三甲基碘硅烷，回4小时，得到桔黄色反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯烷，再经酸解得到7-MPCA；7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶15。
将所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的混合溶剂中，用碱三乙胺调pH值至8，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，酰化反应的温度为30℃，所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为1∶2；所述的有机溶剂和水的体积比为1∶30。
将步骤(二)中所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的7％活性炭进行脱色，再经过γ-氧化铝柱层析，得到精制处理的头孢吡肟溶液。
盐酸溶液摩尔浓度为7摩尔/L；在成盐反应得到的溶液中，滴加7-ACA投料量的30倍的丙酮析晶，过滤，真空干燥，直至水份小于1％，得到盐酸头孢吡肟固体。
将40g7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入30g六甲基二硅胺烷、250ml二氯甲烷，33℃下搅拌7个小时，然后降温至-10℃，加入35mlN，N-二乙基苯胺，滴加40ml三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应2小时，然后，滴加7-ACA投料量的4倍N-甲基吡咯烷，滴加完毕后，保温反应1小时，然后自然升至室温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL+去离子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15℃，在此温度下充分搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过滤。滤饼用7-ACA投料量的3倍的丙酮/去离子水(10/1)150mL洗涤，再用丙酮洗涤，真空干燥，直至水份小于1％，后得到7-MPCA重量收率110％。
加入7-MPCA投料量的1倍去离子水、7-MPCA投料量的12倍DMF，加入7-MPCA和7-MPCA投料量的3倍AE活性酯，然后冷至-5℃，滴加三乙胺，控制PH＝6，滴加过程中，温度不超过0℃。滴加完毕后，继续搅拌1小时，然后升温17℃反应6小时，反应液用7-MPCA投料量的4倍二氯甲烷萃取三次，有机相再用7-MPCA投料量的5倍去离子水反萃，合并水相，水相用7-MPCA投料量的14％活性炭脱色。
水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入18％的盐酸溶液，控制PH＝3在室温下搅拌1小时，加入7-MPCA投料量的20倍丙酮，搅拌4小时后，过滤，滤饼用7-MPCA投料量的5倍丙酮洗涤，减压干燥，温度控制在50℃，直到水份小于1％，得到重量收率145％的盐酸头孢吡肟。
Claims (10)
1、一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是该方法包括如下工艺步骤：
(一)、将7-ACA置于有机溶剂中，加入7-ACA投料量的1～2.5倍六甲基二硅烷胺和7-ACA投料量的0.1～2％三甲基碘硅烷，回流2～6小时，得到桔黄色反应液，冷至室温，滴加三甲基碘硅烷，然后滴加N-甲基吡咯烷，再经酸解得到7-MPCA；7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶1～1∶30。
(二)、将步骤(一)中所得到的7-MPCA和AE活性酯混合并置于有机溶剂和水的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0～9.5，溶解并发生酰化反应得到头孢吡肟溶液，所述的7-MPCA和AE活性酯的重量比为1∶1.5-2；所述的有机溶剂和水的体积比为1∶5～5∶1或1∶30～30∶1。
(三)、将步骤(二)中所得的头孢吡肟溶液加入盐酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到盐酸头孢吡肟。
2、根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的步骤(二)中的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
3、根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的步骤(二)中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺中的一种或几种。
4、根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的步骤(二)中的酰化反应的温度为-10～50℃之间。
5、根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的步骤(二)中所得到的头孢吡肟溶液用去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的0.1～10％活性炭进行脱色，再经过γ-氧化铝柱层析，得到精制处理的头孢吡肟溶液后进入步骤(三)。
6、根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的步骤(三)中的盐酸溶液摩尔浓度为1摩尔/L～10摩尔/L；在成盐反应得到的溶液中，滴加7-ACA投料量的10～50倍丙酮析晶，过滤，真空干燥，直至水份小于1％，得到盐酸头孢吡肟固体。
7、根据权利要求1所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的步骤(一)中的将7-ACA置于有机溶剂中，加入六甲基二硅烷、二氯甲烷，30-35℃下搅拌6-7个小时，然后降温至-10℃，滴加7-ACA投料量的1～3倍N，N-二乙基苯胺，滴加7-ACA投料量的1～5倍三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应1-2小时，然后，滴加7-ACA投料量的1～5倍N-甲基吡咯烷，滴加完毕后，保温反应1小时，然后自然升至室温反应过夜。
8、根据权利要求8所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的自然升至室温反应结束后，滴加异丙醇醇50mL+浓盐酸160mL+去离子水300mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过15℃，在此温度下充分搅拌10分钟至固体完全溶解，然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相，搅拌下，快速加入650mL丙酮，产生大量晶体，搅拌5小时后，过滤，滤饼用7-ACA投料量的1～5倍丙酮/去离子水(10/1)150mL洗涤，再用7-ACA投料量的1～10倍丙酮洗涤，真空干燥，直至水份小于1％，后得到7-MPCA重量收率110％。
9、根据权利要求8所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的工艺步骤(二)、工艺步骤(三)加入7-MPCA投料量的0.3～2.5倍去离子水、7-MPCA投料量的3～20倍DMF，加入7-MPCA和7-MPCA投料量的1～5倍AE活性酯，然后冷至-5℃，滴加三乙胺，控制PH＝5-8，滴加过程中，温度不超过0℃，滴加完毕后，继续搅拌1小时，然后升温15-20℃反应6小时，反应液用7-MPCA投料量的1～10倍二氯甲烷萃取三次，有机相再用7-MPCA投料量的1～10倍去离子水反萃，合并水相，水相用7-MPCA投料量的0.1～20％活性炭脱色。
10、根据权利要求9所述的一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征是所述的水相用三氧化二铝柱快速柱滤，然后加入5～30％的盐酸溶液，控制PH＝0.5-4在室温下搅拌1小时，加入7-MPCA投料量的5～40倍丙酮，搅拌4小时后，过滤，滤饼用7-MPCA投料量的1～10倍丙酮洗涤，减压干燥，温度控制在20～70℃，直到水份小于1％，得到重量收率145％的盐酸头孢吡肟。
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