CN102775425A - 一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及头孢类抗生素药物头孢卡品酯的关键中间体头孢卡品二异丙胺盐III的一锅煮制备方法，III能够与新戊酸碘甲酯进行成酯反应高收率、高纯度制备头孢卡品酯盐酸盐一水合物。所述中间体的制备过程为：将Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-戊烯酸(1)溶于有机溶剂中，加入甲基磺酰氯进行反应得酰化产物10，加入主环化合物3-羟甲基-7-氨基头孢菌烷酸(7-HACA)，10和7-HACA发生酰胺化反应得化合物11，再加入氯磺酰异氰酸酯(CSI)对3-位羟甲基的羟基进行氨甲酰化反应得Boc基保护的头孢卡品游离酸，最后加入二异丙胺成盐得产品III。本发明的优点是：工艺设计合理，反应收率较高，操作简便，易于规模化生产。

Description

一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法

【技术领域】

本发明涉及孢类抗生素药物技术领域，具体地说，是一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法。

【背景技术】

头孢卡品酯(Ia)，化学名：7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰胺基]-3-氨甲酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，CAS登记号为105889-45-0。头孢卡品酯是由日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，于1997年以Flomox的商品名首次上市。这一头孢抗生素品种对头孢烯羧酸母核的7-位、3-位和4-位进行了化学修饰，使其成为它一个口服吸收性能好，对革兰氏阳性菌及阴性菌有广泛抗菌活性的头孢类抗生素品种。日本15版药局方收录了它的一水合物盐酸盐形式(Ib)，CAS登记号为147816-24-8。它们的化学结构式为：

头孢卡品(Cefcapene，4)是制备头孢卡品酯盐酸盐一水合物的一个中间体。在已公开的文献中该中间体多以游离酸或其无机盐(常为钠盐、钾盐)的形式存在，但在形成无机盐的过程或其游离酸为后续酯化需要加入无机碱制备无机盐时，头孢烯羧酸母核结构在无机强碱性环境下易遭到破坏，造成收率低、产品质量差，因此在头孢卡品酯制备过程中应尽量避免使用无机强碱。提出以合成头孢卡品二异丙胺盐(III)作为制备头孢卡品酯的关键中间体，将大大有利于高收率、高质量地制备头孢卡品酯盐酸盐一水合物。4、III的化学结构式如下。

文献(Ishikura K.et al.The Joural Of Antibiotics.1994，466-476)所报道的头孢卡品酯的合成路线(Scheme 1)中，以7-氨基头孢菌烷酸(7-amino-cephalosporinic acid，7-ACA)为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4-位羧基成酯得到化合物2，2再与Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(1)反应得到化合物3，3水解得到关键中间体头孢卡品4，4在K₂CO₃作用下以钾盐的形式与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯得II，II用三氟乙酸(TFA)脱Boc基保护得头孢卡品酯Ia。该路线中关键中间体头孢卡品4为游离酸形式，这种游离酸形式在以碳酸钾成盐进行酯化时收率可低至51％，碳酸钾可对主环母核产生破坏作用。

中国专利CN 100361996公开了一条涉及头孢卡品酯的合成路线(Scheme2)。7-ACA水解产物3-羟甲基-7-氨基头孢菌烷酸(3-hydroxymethyl-7-amino-cephalosporinic acid，7-HACA)和Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸硫酯化合物5进行酰胺化反应，再经碳酸钠制得钠盐6，然后以POMI酯化得7，化合物7与氯磺酰异氰酸酯(CSI)反应得II，II用盐酸脱Boc基得头孢卡品酯Ia。该路线不仅使用了稀有的活性硫酯化合物5，而且使用碳酸钠作为缩合剂，易对头孢烯羧酸母核产生破坏作用。

中国专利CN 101747344公开了一条所谓的头孢卡品酯合成路线(Scheme3)。7-ACA先水解成7-HACA，7-HACA与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸甲磺酰酐反应得酰胺化产物6，化合物6与特戊酸氯甲酯成酯，再以CSI对3-位的羟基进行氨甲酰化制得II，II用苯酚脱Boc基得头孢卡品酯盐酸盐一水合物。该专利申请书中存在诸多说明与案例不一致之处，此外在70℃以苯酚对一个热敏性的含有头孢烯羧酸母核的分子结构进行脱Boc基反应更是缺乏科学依据。此专利说明书也无任何光谱数据支持其实验的科学性。

世界专利WO 2008/155615中公开的合成头孢卡品酯的路线如Scheme 4所示：7-HACA先用N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(N，O-bis(trimethylsilyl)acetamide，BSA)保护4-位羧基和3-位羟甲基的羟基，再与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸1进行酰胺化得中间体8，8不经分离与CSI反应、再制成钠盐9，化合物9与POMI酯化得II，II用TFA脱Boc基得头孢卡品酯盐酸盐一水合物Ib。该路线采用BSA所进行硅醚保护的策略，操作较为繁琐、增加了制备成本。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法。

本发明所制备III是关键中间体头孢卡品4的有机盐形式。在已公开的文献中，关键中间体头孢卡品4均以无机盐(钠盐、钾盐等)形式或者以游离酸的形式存在。根据已有文献和我们的实践经验，该关键中间体的质量与纯度直接影响到制备头孢卡品酯的收率与质量。在头孢卡品酯的合成过程中，过多使用无机强碱与强酸，将对头孢烯羧酸母核骨架产生破坏作用，可能使3-位羟甲基的羟基与4-位羧基脱水形成内酯，甚至发生主环3-4位双键迁移等一系列副反应，从而影响其收率和质量。本发明提出一锅煮合成头孢卡品4的二异丙胺盐III，从而有效地克服无机强碱对头孢烯羧酸母核主环的开环破坏作用，同时采用一锅煮工艺完成四步反应过程，大大简化了操作步骤，有利于收率的提高。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，其具体步骤为，

以Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-戊烯酸1为原料先与甲基磺酰氯MsCl进行磺酰化制得混合酸酐10，接着在空间位阻较大的二异丙胺存在下，混合酸酐10与头孢烯羧酸主环化合物3-羟甲基-7-氨基头孢菌烷酸7-HACA发生酰胺化制得7-酰胺基取代的头孢菌烷酸化合物11，再加入氯磺酰异氰酸酯CSI进行3-位羟甲基羟基的氨甲酰化反应，最后加入二异丙胺成盐反应得产物头孢卡品二异丙胺盐III，所有中间产物不经分离，实现四步一锅煮反应过程；

一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐(III)的制备方法，其具体步骤为：

(1)原料1与MsCl经磺酰化反应制备化合物10：

依次将原料1、MsCl加入到有机溶剂，溶液冷却到低温搅拌反应，采用薄层色谱法TLC跟踪直至原料1的斑点最小，往溶液中滴加有机碱试剂，中和反应所产生的盐酸，反应混合液不经处理直接进入后续反应环节；

所述的有机溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃等低沸点有机溶剂，优选溶剂为乙酸乙酯；

所述的有机碱可以是常用的胺类化合物，优选二异丙胺；

所述的原料1、有机碱、MsCl的摩尔比为1.0∶0.5∶1.0～1.0∶1.8∶2.0；

(2)化合物10与7-HACA进行酰胺化反应得到7-酰胺基取代的头孢菌烷酸化合物11：

将溶解7-HACA盐酸盐与有机碱的有机溶液滴加到上步(1)所得的反应液中，于-5～-15℃温度范围内搅拌反应，TLC跟踪直到化合物10的斑点减少到最小，产物11的斑点达到最大，反应混合液不经处理直接进入后续反应环节；

所述的有机溶剂可以是常用的醇类溶剂，优选甲醇；

所述有机碱可以为常用的胺类化合物，优选二异丙胺；

所述的原料1与7-HACA盐酸盐、有机碱的摩尔比为1.0∶1.0∶1.5～1.5∶1.0∶2.5；

(3)化合物11与CSI发生胺甲酰化反应，再与二异丙胺成盐反应得到所述关键中间体III：

在低温下向上步(2)所得反应液中滴加CSI，低温搅拌反应，TLC跟踪直到化合物11的斑点消失，接着滴加二异丙胺进行成盐反应制得有机盐固体，抽滤，干燥后得到白色粉状关键中间体III；

所述的原料1、CSI、二异丙胺的摩尔比为1.0∶1.0∶0.5～1.0∶2.0∶2.0。

与现有技术相比，本发明的积极作用是：

(1)本发明的工艺路线设计合理，反应步骤简洁，避免使用无机碱，提高了该关键中间体的收率和质量；

(2)本发明以III为原料有利于高收率、高纯度制备头胞卡品酯；

(3)本发明四步反应一锅煮，操作简便，易于规模化生产。

【具体实施方式】

以下提供本发明一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法的具体实施方式。

实施例1

关键中间体III的制备

取30.3g(0.10mol)原料1于反应瓶中，加入270ml乙酸乙酯溶解得到溶液，冷却到-10℃，缓慢滴加8.4ml(12.5g，0.11mol)甲基磺酰氯试剂，在此温度下搅拌50min后再缓慢滴加14.1ml(10.1g，0.10mol)二异丙胺试剂，-10℃搅拌反应30min得1的混合酸酐溶液。向此1的混合酸酐溶液缓慢滴加由18.0g(0.078mol)7-HACA的盐酸盐、50ml甲醇和22.8ml(16.2g，0.16mol)二异丙胺所组成的溶液。保持反应液在-10℃持续搅拌反应2小时。

将上述所得反应混合液降温到-30℃，在2小时内缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯CSI 13.4g(0.095mol)，此温度下保温搅拌反应液1小时。将反应液自然升温到20℃，加入100ml水搅拌30min，分液除去水层，有机相用7％碳酸氢钠溶液调pH到2.5，弃去水层，有机相再以100ml水洗涤，保留有机相。有机相溶液冷却到0℃，加入12.0ml(8.6g，0.085mol)的二异丙胺，搅拌30min逐渐有白色固体析出，自然升温至25℃抽滤，滤饼用120ml乙酸乙酯洗，真空干燥，得34.5g粉末状白色固体III，收率67.5％(对7-HACA盐酸盐计)。

本发明所合成化合物的结构通过核磁共振氢谱(NMR)、质谱(MS)进行确证。

光谱数据：

ESI-MS(m/z)：655.2(M+H⁺)；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，ppm)，δ：9.23(d，1H，J＝8.0Hz，NH)，6.74(s，1H，thiazole H)，6.34(t，1H，J＝8.0Hz，＝CH)，5.64(dd，1H，J₁＝7.6Hz，J₂＝4.4Hz，7-H)，5.06(d，1H，J＝4.8Hz，6-H)，4.80，4.68(ABq，2H，J＝12.0Hz，3-side chain CH₂O)，3.47，3.25(ABq，2H，J＝17.2Hz，2-H)，3.29(septet，2H，J＝6.4Hz，CH)，2.18～2.26(m，2H，＝CHCH₂CH₃)，1.48(s，9H，CH₃)，1.22(d，12H，J＝6.4Hz，CH₃)，1.03(t，3H，J＝7.6Hz，CH₃)，(另有5个活泼H未被观察到)；

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆，ppm)，δ：168.5，165.0，163.0，159.9，157.4，153.3，147.1，134.2，133.1，132.4，113.9，108.4，81.6，64.1，59.2，58.0，46.2(2C)，28.3(3C)，25.8，23.0，19.1(4C)，14.3；

[α]_D ²⁰＝+50.3°(c＝1.15，MeOH)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，其特征在于，其具体步骤为，

以Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-戊烯酸1为原料先与甲基磺酰氯MsCl进行磺酰化制得混合酸酐10，接着在空间位阻较大的二异丙胺存在下，混合酸酐10与头孢烯羧酸主环化合物3-羟甲基-7-氨基头孢菌烷酸7-HACA发生酰胺化制得7-酰胺基取代的头孢菌烷酸化合物11，再加入氯磺酰异氰酸酯CSI进行3-位羟甲基羟基的氨甲酰化反应，最后加入二异丙胺成盐反应得产物头孢卡品二异丙胺盐III，所有中间产物不经分离，实现四步一锅煮反应过程；

2.如权利要求1所述的一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，其特征在于，其具体步骤为：

(1)原料1与MsCl经磺酰化反应制备化合物10：

依次将原料1、MsCl加入到有机溶剂，溶液冷却到低温搅拌反应，采用薄层色谱法TLC跟踪直至原料1的斑点最小，往溶液中滴加有机碱试剂，中和反应所产生的盐酸，反应混合液不经处理直接进入后续反应环节；

(2)化合物10与7-HACA进行酰胺化反应得到7-酰胺基取代的头孢菌烷酸化合物11：

将溶解7-HACA盐酸盐与有机碱的有机溶液滴加到上步(1)所得的反应液中，于-5～-15℃低温范围内搅拌反应，TLC跟踪直到化合物10的斑点减少到最小，产物11的斑点达到最大，反应混合液不经处理直接进入后续反应环节；

(3)化合物11与CSI发生胺甲酰化反应，再与二异丙胺成盐反应得到所述关键中间体III：

在低温下向上步(2)所得反应液中滴加CSI，低温搅拌反应，TLC跟踪直到化合物11的斑点消失，接着滴加二异丙胺进行成盐反应制得有机盐固体，抽滤，干燥后得到白色粉状关键中间体III。

3.如权利要求2所述的一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的原料1、有机碱、MsCl的摩尔比为1.0∶0.5∶1.0～1.0∶1.8∶2.0。

4.如权利要求2所述的一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述的原料1与7-HACA盐酸盐、有机碱的摩尔比为1.0∶1.0∶1.5～1.5∶1.0∶2.5。

5.如权利要求2所述的一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，所述的原料1、CSI、二异丙胺的摩尔比为1.0∶1.0∶0.5～1.0∶2.0∶2.0。