CN105254649A - 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 - Google Patents
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105254649A CN105254649A CN201510734485.1A CN201510734485A CN105254649A CN 105254649 A CN105254649 A CN 105254649A CN 201510734485 A CN201510734485 A CN 201510734485A CN 105254649 A CN105254649 A CN 105254649A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound shown
- diisopropylamine
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- LUXIJPQYUCFVAL-XRLCNELCSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r,7r)-7-[[(z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)pent-2-enoyl]amino]-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 LUXIJPQYUCFVAL-XRLCNELCSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229950004627 cefcapene pivoxil Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 36
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims abstract description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 20
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 18
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 20
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NYZZZGAEPGEDPP-OSXFUQHDSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)CO)C(=O)O)C1=O)=C/CC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1SC=C(N1)/C(/C(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)CO)C(=O)O)C1=O)=C/CC NYZZZGAEPGEDPP-OSXFUQHDSA-N 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- -1 ester hydrochloride monohydrate Chemical class 0.000 description 7
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- XIXNSLABECPEMI-VURMDHGXSA-N (z)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,3-thiazol-4-yl]pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 XIXNSLABECPEMI-VURMDHGXSA-N 0.000 description 5
- PUINLWJOGMZNJT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)NC(C)C.CC(=CCCCCC)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)NC(C)C.CC(=CCCCCC)C(=O)O PUINLWJOGMZNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N cefcapene Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- SHRCVUQEWNCLJQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CCC)(=O)O.NC=1SC=CN1 Chemical compound C(C=CCC)(=O)O.NC=1SC=CN1 SHRCVUQEWNCLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- ORIHZIZPTZTNCU-YVMONPNESA-N salicylaldoxime Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1O ORIHZIZPTZTNCU-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括：1)将式(I)所示的化合物搅拌溶解于吡啶中加入甲基磺酰氯，反应得含有式(II)所示的化合物的液体，置于，备用；2)脯氨酸、二异丙胺，将7-HACA与含有式(II)所示的化合物的液体在甲醇中反应得式(III)所示的化合物；3)加入二异丙胺，将式(III)所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯反应，pH至4-5，冷却有机相，加入二异丙胺，得式(IV)所示的化合物；4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，将式(IV)所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中反应得式(V)所示的化合物；5)将式(V)所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯。该方法大大提高产品收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。
背景技术
头孢卡品酯是第3代可口服头孢类抗生素，它是日本盐野义公司开发的新型头孢菌素类抗生素，其对革兰氏阳性、阴性菌都有具有很强的抗菌活性。
盐酸头孢卡品酯，化学名为：(6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸盐一水合物，目前关于其合成方法的报道较多，但都存在各种问题。
IshikuraK等人(TheJouralOfAntibiotics.1994，466-476)公开了一种头孢卡品酯的合成方法，该方法以7-氨基头孢菌烷酸为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4-位羧基成酯得到化合物，该化合物再与Boc基保护的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(1)反应，然后经过水解得到关键中间体头孢卡品，头孢卡品在K2CO3作用下与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯，最后用三氟乙酸(TFA)脱Boc基保护得头孢卡品酯。该方法中羧酸与氨基缩合反应以及与特戊酸碘甲酯(POMI)成酯的反应中，反应试剂选择不佳，都存在对主环母核产生破坏作用，导致收率低，副产物多。
WO2008155615公开了一种合成头孢卡品酯的方法，该方法中使用N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺保护4-羧基和3-羟甲基的羟基，再与Boc基保护的氨基噻唑戊烯酸进行酰胺化反应，不经分离直接与CSI反应，然后经酯化、脱保护等步骤得到目标产物。该方法操作复杂，成本较高，不适合大规模生产。
CN102775425A公开了一种头孢卡品酯关键中间体头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法，尽管操作简便，但是该方法收率不高，两步反应产物在纯度未知的情况下，才仅有67％。
因此，本领域亟需一种收率高且适合大规模生产的盐酸头孢卡品酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有的制备盐酸头孢卡品酯的方法中反应收率低等缺陷，提供一种盐酸头孢卡品酯的制备方法。
盐酸头孢卡品酯中头孢母核对酸碱敏感度高、稳定性较差，制备过程中采用常规方法往往会对母核杂环产生破坏，造成收率低副产物增多。本发明的发明人通过研究发现，7-HACA与式II所示的化合物反应过程中，通过加入脯氨酸，一方面能够与7-HACA作用活化分子促进反应活性，另一方面脯氨酸可以作为pH的缓冲剂，提高母核对酸碱的耐受性从而保护母核不受破坏，同时，另外，发明人还发现，脯氨酸的加入同时也提高了7-HACA的溶解，使得该部反应更加快，由此，使得该过程反应的收率大幅提高；本发明的发明人通过研究还发现，在步骤4)中，与特戊酸碘甲酯酯化过程中，加入磷酸钾、醋酸铜组合可以利用金属铜的空轨道与母核N、O原子形成弱络合，从而保护母核，并且该组合的加入还能稳定特戊酸碘甲酯，使得反应平衡更多向目标产物，从而提高了收率。
为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将式(I)所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于-15-0℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1-2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0℃，备用；
2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0-10℃下，将7-HACA与步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1-2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；
3)在二异丙胺存在下，-10-0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯搅拌反应2-3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4-5，弃去水相，有机相冷却至-10-0℃，第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物；
4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，在-5-5℃下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中搅拌反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物；
5)将式V所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯；
优选情况下，在步骤1)中，所述式I所示的化合物、甲基磺酰氯和吡啶的摩尔比为1：1.3-1.5：10-15。
优选情况下，在本发明提供的方法的步骤2)中，先将脯氨酸、二异丙胺与7-HACA在甲醇中混合并降温至0-10℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应1-2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；其中，所述7-HACA、二异丙胺与式I所示的化合物用量的摩尔比为0.8-0.9：1-1.2：1，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-40重量％。为了进一步提高步骤的收率，优选情况下，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-30重量％。
本发明的步骤2)脯氨酸的加入，能够起到提高7-HACA的溶解性并活化7-HACA的作用同时还能通过分子中的N、O原子与7-HACA环中杂原子弱相互作用提高杂环的稳定性，同时，另外，发明人还发现，脯氨酸还能与二异丙胺协同作用，避免内酯的生成，，相比于现有技术收率大幅提高；并且步骤2)调节完pH后，脯氨酸成盐状态，水洗即可完全除去，不会残留影响产品质量。所述脯氨酸的用量过多会形成对底物的过度保护，降低分子的有效碰撞，影响收率，而用量过少，则不能起到提高收率的作用。
在本发明中，优选情况下，在步骤3)中，所述式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯、第二次加入二异丙胺的用量摩尔比为1：1.1-1.2：1.2-1.5；对于第一次加入的二异丙胺并没特别的限定，例如所述式III所示的化合物与第一次加入的二异丙胺的用量摩尔比为1:1-2。
优选情况下，步骤4)的反应过程为：在-5-5℃下，将磷酸钾、醋酸铜与式IV所示的化合物在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩；其中，所述式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯用量的摩尔比为1：1-1.2，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-5：0.5-1。进一步优选情况下，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-3：0.5-0.7。
在本发明中，所述醋酸铜并没有特别的限定，例如可以为无水醋酸铜或一水合醋酸铜。
本发明的步骤4)相比于现有技术只在常规碱如碳酸钠等条件与稳定性较差的特戊酸碘甲酯进行酯化反应的情况，条件更温和，避免对母核的破坏，有效减少副产物的产生，从而顺利完成酯化，提高反应的收率。
在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。本发明的各步骤反应时间可以根据对反应过程的监控情况实际进行确定。
本发明的制备方法的路线如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.步骤1)采用吡啶作溶剂同时作为缚酸剂，操作更加简便，副产物更少，更利于后续反应的进行；2.步骤2)中加入脯氨酸，大大提高反应收率；3.步骤4)酯化反应中使用磷酸钾和醋酸铜，使得该反应收率提高。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于80mL吡啶中，于-15℃下加入甲基磺酰氯17.2g(150mmol)，搅拌反应1h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-10℃，备用；
2)先将脯氨酸6.2g、二异丙胺10.1g(100mmol)与7-HACA20.7g(90mmol)在100mL甲醇中混合并降温至0℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反1.5h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体44.9g，收率97.6％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度98.41％(面积归一化法)；
3)在二异丙胺5g(50mmol)存在下，0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物25.5g(50mmol)与氯磺酰异氰酸酯5.8g(55mmol)搅拌反应2.5h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4，弃去水相，有机相冷却至-10℃，第二次加入二异丙胺7g(70mmol)，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)白色固体29.9g，收率91.4％，HPLC纯度98.41％(面积归一化法)；
4)在5℃下，将磷酸钾19.1g(90mmol)、一水合醋酸铜3.6g(18mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在100mL甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯8.7g(36mmol)滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，有机相减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体17.9g，收率89.5％，HPLC纯度95.41％(面积归一化法)；
5)将式V所示的化合物17.9g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mLHCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体14.6g，收率为95.7％，HPLC纯度99.9％。
实施例2
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于100mL吡啶中，于0℃下加入甲基磺酰氯14.9g(130mmol)，搅拌反应2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于0℃，备用；
2)先将脯氨酸4.6g、二异丙胺11.1g(110mmol)与7-HACA18.4g(80mmol)在甲醇中混合并降温至5℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体40g，收率97.9％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度98.52％(面积归一化法)；
3)在二异丙胺10.3g(100mmol)存在下，-10℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物25.5g(50mmol)与氯磺酰异氰酸酯7.8g(55mmol)搅拌反应2h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4，弃去水相，有机相冷却至-5℃，第二次加入二异丙胺7.5g(75mmol)，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)白色固体29.7g，收率90.8％，HPLC纯度97.98％(面积归一化法)；
4)在-5℃下，将磷酸钾12.7g(60mmol)、一水合醋酸铜3g(15mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在100mL甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯8g(33mmol)滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体18.1g，收率90.2％，HPLC纯度96.20％(面积归一化法)；
5)将式V所示的化合物18.1g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mLHCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体14.6g，收率为95.0％，HPLC纯度99.9％。
实施例3
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于120mL吡啶中，于-10℃下加入甲基磺酰氯16g(140mmol)，搅拌反应1h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15℃，备用；
2)先将脯氨酸5.5g、二异丙胺12.1g(120mmol)与7-HACA19.6g(85mmol)在甲醇中混合并降温至10℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体42.6g，收率98.2％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度96.95％(面积归一化法)；
3)在二异丙胺6.5g(65mmol)存在下，-5℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物25.5g(50mmol)与氯磺酰异氰酸酯8.5g(60mmol)搅拌反应3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至5，弃去水相，有机相冷却至0℃，第二次加入二异丙胺6g(60mmol)，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)白色固体29.4g，收率89.7％，HPLC纯度98.24％(面积归一化法)；
4)在0℃下，将磷酸钾19.1g(90mmol)、一水合醋酸铜4.2g(21mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在100mL甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯7.3g(30mmol)滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体17g，收率84.9％，HPLC纯度97.38％(面积归一化法)；
5)将式V所示的化合物17g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mLHCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体13.5g，收率为93.2％，HPLC纯度99.8％。
实施例4
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于吡啶中，于-15℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1-2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-10℃，备用；
2)先将脯氨酸7.2g、二异丙胺10.1g(100mmol)与7-HACA20.7g(90mmol)在甲醇中混合并降温至0℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体43.1g，收率93.7％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度95.78％(面积归一化法)；
3)在二异丙胺5g(50mmol)存在下，0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物25.5g(50mmol)与氯磺酰异氰酸酯5.8g(55mmol)搅拌反应2.5h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4，弃去水相，有机相冷却至-10℃，第二次加入二异丙胺7g(70mmol)，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)浅黄色固体29.4g，收率89.8％，HPLC纯度95.11％(面积归一化法)；
4)在5℃下，将磷酸钾31.8g(150mmol)、一水合醋酸铜5.1g(24mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，有机相减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体15.9g，收率79.7％，HPLC纯度94.38％(面积归一化法)。
5)将式V所示的化合物15.9g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mLHCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体12.5g，收率为92.3％，HPLC纯度99.8％。
实施例5
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将式I所示的化合物((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸))29.8g(100mmol)搅拌溶解于吡啶中，于-15℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-10℃，备用；
2)先将脯氨酸8.3g、二异丙胺10.1g(100mmol)与7-HACA20.7g(90mmol)在甲醇中混合并降温至0℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应1h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体42.2g，收率91.8％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度97.23％(面积归一化法)；
3)在二异丙胺存在下，0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯搅拌反应2h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4，弃去水相，有机相冷却至-10℃，第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物((6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二异丙胺盐)浅黄色固体28.9g，收率88.3％，HPLC纯度96.95％(面积归一化法)；
4)在5℃下，将磷酸钾25.5g(120mmol)、一水合醋酸铜6g(30mmol)与式IV所示的化合物19.6g(30mmol)在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯8.7g(36mmol)滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，有机相减压浓缩，得到式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体15.2g，收率75.8％，HPLC纯度94.51％(面积归一化法)；
5)将式V所示的化合物15.2g加80mL甲醇溶解，室温搅拌下滴入100mLHCl饱和甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体11.7g，收率为90.8％，HPLC纯度99.6％。
实施例6
如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤2)中，脯氨酸的用量为12.4g(7-HACA的60重量％)则，步骤2)得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体40.2g，收率87.6％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度96.41％(面积归一化法)。
实施例7
如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤2)中，脯氨酸的用量为2.1g(7-HACA的10重量％)则，步骤2)得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体40.6g，收率88.3％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度95.92％(面积归一化法)。
实施例8
如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤4)中，磷酸钾、醋酸铜的用量分别为6.4g、18g(式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：1：3)则，步骤4)得式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体15.9g，收率79.3％，HPLC纯度94.20％(面积归一化法)。
对比例1
如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤2)中，不加入脯氨酸则，步骤2)得式III所示的化合物(7-((2Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰基)氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸)白色固体33.4g，收率72.6％(基于7-HACA计算)，HPLC纯度92.41％(面积归一化法)。
对比例2
如实施例1中的盐酸头孢卡品酯的制备方法，不同的是：在步骤4)中，使用12.4g的碳酸钾替代磷酸钾，并且不加入醋酸铜则，步骤4)得式V所示的化合物((6R,7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯)浅黄色固体14.2g，收率69.8％，HPLC纯度94.40％(面积归一化法)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (7)
1.一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
1)将式I所示的化合物搅拌溶解于吡啶中，于-15-0℃下加入甲基磺酰氯，搅拌反应1-2h后，过滤，得含有式II所示的化合物的液体，置于-15-0℃，备用；
2)在脯氨酸、二异丙胺存在的情况下，0-10℃下，将7-HACA与步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体在甲醇中反应1-2h，自然升至室温，盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；
3)在二异丙胺存在下，-10-0℃下，将步骤2)所得的式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯搅拌反应2-3h，用饱和碳酸氢钠调节溶液pH至4-5，弃去水相，有机相冷却至-10-0℃，第二次加入二异丙胺，搅拌反应20min，抽滤、二氯甲烷洗涤，真空干燥得式IV所示的化合物；
4)在磷酸钾、醋酸铜的存在下，在-5-5℃下，将步骤3)所得的式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯在DMF中搅拌反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩，干燥得式V所示的化合物；
5)将式V所示的化合物在盐酸的甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯；
2.如权利要求1的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述式I所示的化合物、甲基磺酰氯和吡啶的摩尔比为1：1.3-1.5：10-15。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)的反应过程为：先将脯氨酸、二异丙胺与7-HACA在甲醇中混合并降温至0-10℃，然后将步骤1)所得的含有式II所示的化合物的液体滴入反应1-2h，自然升至室温，使用2mol/L盐酸调节溶液pH至5，萃取，合并有机相，减压浓缩，甲醇重结晶，干燥得式III所示的化合物；其中，所述7-HACA、二异丙胺与式(I)所示的化合物用量的摩尔比为0.8-0.9：1-1.2：1，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-40重量％。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述脯氨酸的用量为7-HACA的25-30重量％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述式III所示的化合物与氯磺酰异氰酸酯、第二次加入二异丙胺的用量摩尔比为1：1.1-1.2：1.2-1.5。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)的反应过程为：在-5-5℃下，将磷酸钾、醋酸铜与式IV所示的化合物在甲醇中混合，然后保持温度将特戊酸碘甲酯滴入反应30min，然后加入磷酸水溶液终止反应，萃取，用饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩；其中，所述式IV所示的化合物与特戊酸碘甲酯用量的摩尔比为1：1-1.2，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-5：0.5-1。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式IV所示的化合物与磷酸钾、醋酸铜的用量摩尔比为1：2-3：0.5-0.7。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510734485.1A CN105254649B (zh) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510734485.1A CN105254649B (zh) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105254649A true CN105254649A (zh) | 2016-01-20 |
| CN105254649B CN105254649B (zh) | 2018-06-26 |
Family
ID=55094632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510734485.1A Active CN105254649B (zh) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105254649B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106083896A (zh) * | 2016-08-23 | 2016-11-09 | 陕西思尔生物科技有限公司 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
| CN106220648A (zh) * | 2016-07-30 | 2016-12-14 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法 |
| CN109678887A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-04-26 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种盐酸头孢卡品酯中间体bcn的制备方法 |
| CN111171050A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-05-19 | 毛桃 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05213968A (ja) * | 1992-02-07 | 1993-08-24 | Shionogi & Co Ltd | デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 |
| WO2008155615A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| CN101747344A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-06-23 | 菏泽睿昌化工有限责任公司 | 盐酸头孢卡品酯的合成方法 |
| CN102775425A (zh) * | 2011-05-12 | 2012-11-14 | 华东理工大学 | 一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法 |
| CN103848851A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 上海交通大学 | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 |
| CN104140387A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-11-12 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法 |
-
2015
- 2015-11-02 CN CN201510734485.1A patent/CN105254649B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05213968A (ja) * | 1992-02-07 | 1993-08-24 | Shionogi & Co Ltd | デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 |
| WO2008155615A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| CN101747344A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-06-23 | 菏泽睿昌化工有限责任公司 | 盐酸头孢卡品酯的合成方法 |
| CN102775425A (zh) * | 2011-05-12 | 2012-11-14 | 华东理工大学 | 一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法 |
| CN103848851A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 上海交通大学 | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 |
| CN104140387A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-11-12 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JIAN-AN JIANG ET AL.: ""A Practical Synthesis of Cefcapene Pivoxil"", 《SYNTHESIS》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106220648A (zh) * | 2016-07-30 | 2016-12-14 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法 |
| CN106220648B (zh) * | 2016-07-30 | 2018-08-31 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法 |
| CN106083896A (zh) * | 2016-08-23 | 2016-11-09 | 陕西思尔生物科技有限公司 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
| CN109678887A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-04-26 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种盐酸头孢卡品酯中间体bcn的制备方法 |
| CN111171050A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-05-19 | 毛桃 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105254649B (zh) | 2018-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105254649A (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| CN105131017B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| CN104130273B (zh) | 一种头孢曲松钠的合成方法 | |
| CN109575048B (zh) | 一种头孢噻肟钠的制备方法 | |
| CN105061472A (zh) | 一种头孢曲松钠的一锅式合成方法 | |
| CN101798313B (zh) | 一种头孢地尼的制备新方法 | |
| CN105037393A (zh) | 一种氟氧头孢钠的制备方法 | |
| CN102408440A (zh) | 盐酸头孢吡肟的合成方法 | |
| CN109485658B (zh) | 一种头孢替唑酸的制备方法 | |
| CN102643295B (zh) | 头孢米诺钠的制备方法 | |
| CN102093390B (zh) | 一种制备头孢呋辛酸的方法 | |
| CN102485727B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯及其中间体的制备方法 | |
| CN103848851B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 | |
| CN105198906A (zh) | 盐酸头孢卡品酯的制备方法 | |
| CN103319503A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| CN103360412B (zh) | 一种头孢羟氨苄的合成方法 | |
| CN105859747B (zh) | 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法 | |
| CN102617506B (zh) | 一种头孢地尼及其中间体的制备方法 | |
| CN109517001B (zh) | 一种盐酸头孢替安的制备方法 | |
| CN106317080A (zh) | 一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂 | |
| CN105440054A (zh) | 一种制备高纯度头孢硫脒的工艺 | |
| CN106220648A (zh) | 一种叔丁氧羰基头孢卡品酸二异丙胺盐的合成及纯化方法 | |
| CN102911186B (zh) | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 | |
| CN102942575B (zh) | 一种头孢地嗪钠的制备方法 | |
| CN108912145A (zh) | 一种α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Man Wanhui Inventor after: Jin Lianming Inventor before: Chen Linghao |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180319 Address after: No. 1, Road No. 10, Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangyang, Hubei Applicant after: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 1 residential building, No. 443 Changjiang East Road, Huangdao District, Shandong, China, 1708, China, 266520 Applicant before: QINGDAO CHENDA BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 441048 Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangcheng District, Xiangyang City, Hubei Province Patentee after: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 441141 No. 1, No. 10 road, Xiangcheng Economic Development Zone, Xiangyang City, Hubei Province Patentee before: HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of ceftriaxone hydrochloride ester Granted publication date: 20180626 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Xiangyang High tech Zone Branch Pledgor: Hubei Lingsheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980002009 |