CN102408440A - 盐酸头孢吡肟的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其步骤如下：将(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中；调节pH值为5.5～7.5后，在保温条件下进行酰化反应；反应结束后进行萃取，有机相通过减压蒸馏回收；用盐酸调节水相的pH值后，析晶，制得盐酸头孢吡肟。本发明反应较温和，为酸性和偏中性环境，对头孢吡肟的影响较小，较易控制，减少了其降解和开环的几率，增加了最终产品的纯度，提高了头孢吡肟的产率，使头孢吡肟的质量得以提高，HPLC检测纯度高于99.5％。

Description

盐酸头孢吡肟的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种盐酸头孢吡肟的合成方法。
背景技术
盐酸头孢吡肟是第四代头孢菌素，由Bristol-Myers Squibb公司研制成功，1993年首次在瑞典上市，之后陆续在法国、意大利、日本、加拿大等多国上市。1996年1月，Dura和Elan两家制药公司的头孢吡肟获得美国FDA批准后上市，随后以最快的步伐进入了中国市场。2004年头孢吡肟是48个已上市抗感染药物中的唯一一个第四代头孢菌素。目前，头孢吡肟注射剂已作为乙类药品被载入2004年9月版的《国家基本药物目录》。
盐酸头孢吡肟与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌有更强的活性，并且对细菌产生的内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性，抗菌谱更广。
头孢吡肟是一种热不稳定且水溶性很大的中性内盐，头孢吡肟存在羧基负离子，与水溶液中的质子发生结合，促使水的电离平衡产生更多的碱性离子而使溶液呈弱碱性，然而其在弱碱性条件下容易发生降解和开环等反应，导致含量下降，杂质增多。故在合成过程中，减少头孢吡肟的降解和开环，减少杂质的生成对于提高产品的质量有很大帮助。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成盐酸头孢吡肟的方法，有效地减少了头孢吡肟降解开环的几率，提高了产品质量。
所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，包括如下步骤：
(1)将(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中，得到反应液；
(2)调节反应液的PH值为5.5～7.5后，在保温条件下进行酰化反应；
(3)酰化反应结束后进行萃取，有机相通过减压蒸馏回收；
(4)用盐酸调节水相的PH值后，析晶，制得盐酸头孢吡肟。
步骤(1)所述的混合溶剂中，水与水溶性有机溶剂的体积比为1∶3～6。
步骤(1)所述的(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯的摩尔比是1∶1.1～1.5，(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐简称7-MPCA。
步骤(1)所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂，非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。当为两种溶剂的组合时，非质子化极性溶剂和醇类溶剂的体积比为1∶1.5～3。
步骤(2)所述的酰化反应时间为2～6h，酰化反应温度为0～30℃。
步骤(2)的PH值调节剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。
步骤(3)所述的减压蒸馏时间为0.5～2.0h，减压蒸馏温度为-10～30℃，优选0～20℃。
步骤(4)所述的水相PH值调整为0.5～1.6。
本发明：
步骤(1)中(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)和AE-活性酯反应所用溶剂体系，是指水和另外一种至两种能够与水混溶的有机溶剂，所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂，非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。有机溶剂可以是：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种，也可以是两种溶剂的混合物，如二甲基甲酰胺+甲醇，二甲基乙酰胺+乙醇等。
本发明步骤(1)所述水溶性有机溶剂优选两种溶剂的混合物，如二甲基甲酰胺+甲醇、二甲基乙酰胺+乙醇等。其体积比可以是水∶二甲基甲酰胺∶甲醇＝1∶1.2∶2，或者水∶二甲基甲酰胺∶甲醇＝1∶1.3∶2.2等。本发明采用水溶性有机溶剂与水的混合溶剂做反应体系，使反应过程中头孢吡肟和质子接触的几率减少，减少杂质的生成。
步骤(3)中，萃取和减压蒸馏操作均为有机合成领域常用方法，只对减压的时间和温度范围做了考察，尽量减少萃取残留的部分溶剂，降低下步析晶过程中晶体中包裹溶剂和包裹其他杂质的量。本发明萃取后经过减压蒸馏，使体系内残留的部分有机溶剂得以去除，析晶的环境改变，析出的盐酸头孢吡肟晶体中，溶剂残留减少，杂质减少，纯度增加。
本发明步骤(1)和步骤(4)中，所用的PH值调节剂影响后续的提纯和相应头孢吡肟盐的生成，如果pH值过酸或偏碱，均会对产品母核产生影响，使其发生降解，造成其他杂质生成。
本发明具有的有益效果如下：
本发明反应过程中温度较温和，反应温度为0～30℃，不需要低温反应，简化了操作；其溶液PH值在5.5～7.5，为酸性和偏中性环境，对头孢吡肟的影响较小，减少了其降解和开环的几率，使产生其他杂质的机会减少，增加了最终产品的纯度；本发明减少了头孢吡肟在合成过程中可能造成分解的机会，其用水溶性有机溶剂与水的混合溶剂做反应体系，使反应过程中头孢吡肟和质子接触的几率减少，减少杂质的生成，提高了头孢吡肟的产率，并且使头孢吡肟的质量得以提高，HPLC检测纯度高于99.5％。本发明生产条件较易控制，简化了生产过程，更适合工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
常温下，将500ml水、600ml二甲基甲酰胺和1200ml异丙醇混合均匀，在有效的搅拌下将150g 7-MPCA和200gAE-活性酯加入其中，形成流动性浆状体系；滴加20％的氢氧化钠至溶液体系pH在5.5～6.5之间，20℃反应4h；用3000ml二氯甲烷连续萃取三次，水相在室温下20～25℃减压蒸馏1.5h；然后加入6mol/L的盐酸调节PH值至0.5～1.0，后加入丙酮2.5L，搅拌2h，析晶得盐酸头孢吡肟，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后烘干1h，得到210g盐酸头孢吡肟，HPLC检测纯度为99.5％。
实施例2
将140g7-MPCA和180gAE-活性酯置于二甲基乙酰胺1500ml和水500ml的混合溶剂中，搅拌匀浆后；用三乙胺调节pH至6.0～7.5，在15℃下反应3h；加入2500ml二氯甲烷进行萃取两次，水相在10～20℃条件下减压蒸馏1.2h；后加入6mol/L盐酸控制PH值为1.0～1.6，加入2.6L丙酮，搅拌2.5h，析晶得盐酸头孢吡肟，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后烘干1h，得盐酸头孢吡肟295g，HPLC检测纯度为99.7％。
实施例3
将水400ml、二甲亚砜480ml和甲醇800ml混合均匀，加入120g7-MPCA和160gAE-活性酯；在有效地搅拌下，滴加碳酸氢钠水溶液，将反应液PH值调节至6.0～7.0之间，30℃酰化反应6h；后加入2000ml二氯甲烷进行萃取两次，水相合并后在0～5℃条件下减压蒸馏2h；减压蒸馏结束后，加入6mol/L的盐酸调节pH至0.6～1.5，加入2.2L丙酮后搅拌1.5h，析晶得到盐酸头孢吡肟，抽滤烘干1h得盐酸头孢吡肟170g，HPLC检测纯度为99.6％。
实施例4
将160g7-MPCA和220gAE-活性酯加入到1800ml异丙醇和600ml水的混合液中；用氢氧化钠调节反应液PH值在5.5～6.0之间，0℃酰化反应3h；反应结束后加入2800ml二氯甲烷萃取两次，后合并水相，将水相在15～20℃条件下减压蒸馏0.5h；减压蒸馏后，加入6mol/L的盐酸调节料液pH至1.0～1.6，加入2.5L丙酮进行析晶，搅拌3h后抽滤，将滤饼洗涤后烘干1h得盐酸头孢吡肟230g，HPLC检测纯度为99.7％。

Claims (10)

1.一种盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中，得到反应液；
(2)调节反应液的PH值为5.5～7.5后，在保温条件下进行酰化反应；
(3)酰化反应结束后进行萃取，有机相通过减压蒸馏回收；
(4)用盐酸调节水相的PH值后，析晶，制得盐酸头孢吡肟。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯的摩尔比是1∶1.1～1.5。
3.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的混合溶剂中，水与水溶性有机溶剂的体积比为1∶3～6。
4.根据权利要求1或3所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂，非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
5.根据权利要求4所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和醇类溶剂时，非质子化极性溶剂和醇类溶剂的体积比为1∶1.5～3。
6.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的酰化反应时间为2～6h，酰化反应温度为0～30℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(2)的PH值调节剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述的减压蒸馏时间为0.5～2.0h，减压蒸馏温度为-10～30℃。
9.根据权利要求8所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述的减压蒸馏温度为0～20℃。
10.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法，其特征在于：步骤(4)所述的水相PH值调整为0.5～1.6。
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