CN102408440A - 盐酸头孢吡肟的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体领域,具体涉及一种盐酸头孢吡肟的合成方法,其步骤如下:将(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中;调节pH值为5.5~7.5后,在保温条件下进行酰化反应;反应结束后进行萃取,有机相通过减压蒸馏回收;用盐酸调节水相的pH值后,析晶,制得盐酸头孢吡肟。本发明反应较温和,为酸性和偏中性环境,对头孢吡肟的影响较小,较易控制,减少了其降解和开环的几率,增加了最终产品的纯度,提高了头孢吡肟的产率,使头孢吡肟的质量得以提高,HPLC检测纯度高于99.5%。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域,具体涉及一种盐酸头孢吡肟的合成方法。
背景技术
盐酸头孢吡肟是第四代头孢菌素,由Bristol-Myers Squibb公司研制成功,1993年首次在瑞典上市,之后陆续在法国、意大利、日本、加拿大等多国上市。1996年1月,Dura和Elan两家制药公司的头孢吡肟获得美国FDA批准后上市,随后以最快的步伐进入了中国市场。2004年头孢吡肟是48个已上市抗感染药物中的唯一一个第四代头孢菌素。目前,头孢吡肟注射剂已作为乙类药品被载入2004年9月版的《国家基本药物目录》。
盐酸头孢吡肟与第三代头孢菌素相比,对革兰氏阳性菌有更强的活性,并且对细菌产生的内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性,抗菌谱更广。
头孢吡肟是一种热不稳定且水溶性很大的中性内盐,头孢吡肟存在羧基负离子,与水溶液中的质子发生结合,促使水的电离平衡产生更多的碱性离子而使溶液呈弱碱性,然而其在弱碱性条件下容易发生降解和开环等反应,导致含量下降,杂质增多。故在合成过程中,减少头孢吡肟的降解和开环,减少杂质的生成对于提高产品的质量有很大帮助。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成盐酸头孢吡肟的方法,有效地减少了头孢吡肟降解开环的几率,提高了产品质量。
所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,包括如下步骤:
(1)将(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中,得到反应液;
(2)调节反应液的PH值为5.5~7.5后,在保温条件下进行酰化反应;
(3)酰化反应结束后进行萃取,有机相通过减压蒸馏回收;
(4)用盐酸调节水相的PH值后,析晶,制得盐酸头孢吡肟。
步骤(1)所述的混合溶剂中,水与水溶性有机溶剂的体积比为1∶3~6。
步骤(1)所述的(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯的摩尔比是1∶1.1~1.5,(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐简称7-MPCA。
步骤(1)所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂,非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。当为两种溶剂的组合时,非质子化极性溶剂和醇类溶剂的体积比为1∶1.5~3。
步骤(2)所述的酰化反应时间为2~6h,酰化反应温度为0~30℃。
步骤(2)的PH值调节剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。
步骤(3)所述的减压蒸馏时间为0.5~2.0h,减压蒸馏温度为-10~30℃,优选0~20℃。
步骤(4)所述的水相PH值调整为0.5~1.6。
本发明:
步骤(1)中(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)和AE-活性酯反应所用溶剂体系,是指水和另外一种至两种能够与水混溶的有机溶剂,所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂,非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。有机溶剂可以是:二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种,也可以是两种溶剂的混合物,如二甲基甲酰胺+甲醇,二甲基乙酰胺+乙醇等。
本发明步骤(1)所述水溶性有机溶剂优选两种溶剂的混合物,如二甲基甲酰胺+甲醇、二甲基乙酰胺+乙醇等。其体积比可以是水∶二甲基甲酰胺∶甲醇=1∶1.2∶2,或者水∶二甲基甲酰胺∶甲醇=1∶1.3∶2.2等。本发明采用水溶性有机溶剂与水的混合溶剂做反应体系,使反应过程中头孢吡肟和质子接触的几率减少,减少杂质的生成。
步骤(3)中,萃取和减压蒸馏操作均为有机合成领域常用方法,只对减压的时间和温度范围做了考察,尽量减少萃取残留的部分溶剂,降低下步析晶过程中晶体中包裹溶剂和包裹其他杂质的量。本发明萃取后经过减压蒸馏,使体系内残留的部分有机溶剂得以去除,析晶的环境改变,析出的盐酸头孢吡肟晶体中,溶剂残留减少,杂质减少,纯度增加。
本发明步骤(1)和步骤(4)中,所用的PH值调节剂影响后续的提纯和相应头孢吡肟盐的生成,如果pH值过酸或偏碱,均会对产品母核产生影响,使其发生降解,造成其他杂质生成。
本发明具有的有益效果如下:
本发明反应过程中温度较温和,反应温度为0~30℃,不需要低温反应,简化了操作;其溶液PH值在5.5~7.5,为酸性和偏中性环境,对头孢吡肟的影响较小,减少了其降解和开环的几率,使产生其他杂质的机会减少,增加了最终产品的纯度;本发明减少了头孢吡肟在合成过程中可能造成分解的机会,其用水溶性有机溶剂与水的混合溶剂做反应体系,使反应过程中头孢吡肟和质子接触的几率减少,减少杂质的生成,提高了头孢吡肟的产率,并且使头孢吡肟的质量得以提高,HPLC检测纯度高于99.5%。本发明生产条件较易控制,简化了生产过程,更适合工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
常温下,将500ml水、600ml二甲基甲酰胺和1200ml异丙醇混合均匀,在有效的搅拌下将150g 7-MPCA和200gAE-活性酯加入其中,形成流动性浆状体系;滴加20%的氢氧化钠至溶液体系pH在5.5~6.5之间,20℃反应4h;用3000ml二氯甲烷连续萃取三次,水相在室温下20~25℃减压蒸馏1.5h;然后加入6mol/L的盐酸调节PH值至0.5~1.0,后加入丙酮2.5L,搅拌2h,析晶得盐酸头孢吡肟,抽滤,滤饼用丙酮洗涤后烘干1h,得到210g盐酸头孢吡肟,HPLC检测纯度为99.5%。
实施例2
将140g7-MPCA和180gAE-活性酯置于二甲基乙酰胺1500ml和水500ml的混合溶剂中,搅拌匀浆后;用三乙胺调节pH至6.0~7.5,在15℃下反应3h;加入2500ml二氯甲烷进行萃取两次,水相在10~20℃条件下减压蒸馏1.2h;后加入6mol/L盐酸控制PH值为1.0~1.6,加入2.6L丙酮,搅拌2.5h,析晶得盐酸头孢吡肟,抽滤,滤饼用丙酮洗涤后烘干1h,得盐酸头孢吡肟295g,HPLC检测纯度为99.7%。
实施例3
将水400ml、二甲亚砜480ml和甲醇800ml混合均匀,加入120g7-MPCA和160gAE-活性酯;在有效地搅拌下,滴加碳酸氢钠水溶液,将反应液PH值调节至6.0~7.0之间,30℃酰化反应6h;后加入2000ml二氯甲烷进行萃取两次,水相合并后在0~5℃条件下减压蒸馏2h;减压蒸馏结束后,加入6mol/L的盐酸调节pH至0.6~1.5,加入2.2L丙酮后搅拌1.5h,析晶得到盐酸头孢吡肟,抽滤烘干1h得盐酸头孢吡肟170g,HPLC检测纯度为99.6%。
实施例4
将160g7-MPCA和220gAE-活性酯加入到1800ml异丙醇和600ml水的混合液中;用氢氧化钠调节反应液PH值在5.5~6.0之间,0℃酰化反应3h;反应结束后加入2800ml二氯甲烷萃取两次,后合并水相,将水相在15~20℃条件下减压蒸馏0.5h;减压蒸馏后,加入6mol/L的盐酸调节料液pH至1.0~1.6,加入2.5L丙酮进行析晶,搅拌3h后抽滤,将滤饼洗涤后烘干1h得盐酸头孢吡肟230g,HPLC检测纯度为99.7%。
Claims (10)
1.一种盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中,得到反应液;
(2)调节反应液的PH值为5.5~7.5后,在保温条件下进行酰化反应;
(3)酰化反应结束后进行萃取,有机相通过减压蒸馏回收;
(4)用盐酸调节水相的PH值后,析晶,制得盐酸头孢吡肟。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述的(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和AE-活性酯的摩尔比是1∶1.1~1.5。
3.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述的混合溶剂中,水与水溶性有机溶剂的体积比为1∶3~6。
4.根据权利要求1或3所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂,非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
5.根据权利要求4所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和醇类溶剂时,非质子化极性溶剂和醇类溶剂的体积比为1∶1.5~3。
6.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(2)所述的酰化反应时间为2~6h,酰化反应温度为0~30℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(2)的PH值调节剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(3)所述的减压蒸馏时间为0.5~2.0h,减压蒸馏温度为-10~30℃。
9.根据权利要求8所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(3)所述的减压蒸馏温度为0~20℃。
10.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的合成方法,其特征在于:步骤(4)所述的水相PH值调整为0.5~1.6。
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