CN110655528A - 基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑含量降低的盐酸头孢吡肟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。所述制备方法包括：在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺存在下，头孢吡肟侧链化合物和AE活性酯进行酰化反应；反应后，向反应液中加入水进行萃取，得到水相；向该水相中加入盐酸调节水相pH为2.0～2.5，而后加入水难溶的有机溶剂进行萃取、静置分层，分出水相；该水相在活性炭脱色后用盐酸调节pH为1.0～1.5，加入析晶溶剂，得到盐酸头孢吡肟。本发明制备方法所制备的盐酸头孢吡肟，其中基因毒性杂质2‑巯基苯并噻唑的含量降低至1～5mmp，甚至1～3mmp，从而提升了盐酸头孢吡肟药物的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法，特别是一种基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑含量降低的盐酸头孢吡肟的制备方法。
背景技术
头孢吡肟是百时美施贵宝公司开发的第四代头孢菌素，1993年在瑞典首先用于临床，随后在欧、美、日本等多国上市。百时美施贵宝于1998年率先将注射用头孢吡肟(商品名为"马斯平"，Maxipime)引入中国，并于1999年8月在中国获得了药品行政保护。由于该药对β-内酰胺酶稳定，比目前临床应用的抗生素药物具有更广泛的抗菌谱。在治疗敏感菌所致下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系统、妇科和腹腔感染临床中发挥了良好的作用。头孢吡肟是中国上市的第一个第四代头孢菌素类药物，其应用范围广，良好的抗菌活性，副作用小，并以高度平衡抗菌谱的作用机制成为头孢抗生素中有特色的一个品种。
《一种盐酸头孢吡肟的合成方法》(专利申请No.201710537326.1)公开了一种盐酸头孢吡肟的制备方法，具体地，在二氯甲烷中，(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐即侧链化合物和AE活性酯在三乙胺催化下反应后，加入水、乙酸乙酯洗涤，然后水相中加入盐酸、丙酮，获得盐酸头孢吡肟。
该专利文献公开报道的头孢吡肟制备方法中，侧链化合物和AE活性酯酰化反应后，会产生副产物2-巯基苯并噻唑。而在2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，2-巯基苯并噻唑在2A类致癌物清单中，2-巯基苯并噻唑属于一种基因毒性杂质，需要进一步严格控制其在产品中的含量。
基因毒性杂质(或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity，GTI)是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质(Potential Genotoxic Impurity，PGI)从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性。基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在药物研发过程中着重关注基因毒性杂质的控制和检测。
实验发现，现有的侧链化合物和AE活性酯通过酰化反应制备头孢吡肟的方法中，采用反应后水相和有机相的分离，将绝大部分的2-巯基苯并噻唑从产品中分离出去，使得产品中2-巯基苯并噻唑的含量在20～50mmp左右，但作为基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑仅仅控制在20～50mmp左右仍然不够，需要将产品中低含量的2-巯基苯并噻唑进一步控制得更低，以保证产品的安全性。
因此，本发明人经过大量的实验研究，通过对反应过程和反应机理深刻的理解和研究，对盐酸头孢吡肟的制备工艺，特别是去除副产物2-巯基苯并噻唑的工艺步骤进行了反复实践和改进，从而将基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑的含量降低至1～5mmp，甚至1～3mmp，而现有的盐酸头孢吡肟一般含有2-巯基苯并噻唑20～50mmp，即2-巯基苯并噻唑的含量降低了90％以上，从而提升了盐酸头孢吡肟药物的安全性。
发明内容
基于上述问题，本发明的目的在于，提供一种基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑含量降低的盐酸头孢吡肟的制备方法。
根据本发明，本发明提供的盐酸头孢吡肟的制备方法包括：
在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺存在下，(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐即头孢吡肟侧链化合物和AE活性酯进行酰化反应；反应后，向反应液中加入水进行萃取，得到水相；向该水相中加入盐酸调节水相pH为2.0～2.5，而后加入水难溶的有机溶剂进行萃取、静置分层，分出水相；该水相在活性炭脱色后用盐酸调节pH为1.0～1.5，加入析晶溶剂，得到盐酸头孢吡肟。
下面更详细地描述本发明的盐酸头孢吡肟的制备方法。
其中，所述头孢吡肟侧链化合物的结构式如下所示：
AE活性酯的结构式如下所示：
在所述盐酸头孢吡肟的制备方法中，所述头孢吡肟侧链化合物与AE活性酯的摩尔比可以是1:0.9～1.0。
所述三乙胺与头孢吡肟侧链化合物的摩尔比可以是2～2.4:1。
在所述盐酸头孢吡肟的制备方法中，所述溶剂二氯甲烷的用量为，相对于每克头孢吡肟侧链化合物，所述二氯甲烷以4～6ml的量使用。
在所述盐酸头孢吡肟的制备方法中，在酰化反应后，向反应液中加入水进行萃取，水与二氯甲烷的体积比是2～8:1，且优选为4～5:1。
在所述盐酸头孢吡肟的制备方法中，所述盐酸可以是5wt％～12wt％的盐酸。
在所述盐酸头孢吡肟的制备方法中，所述水难溶的有机溶剂可以是甲苯或二甲苯，且甲苯或二甲苯与水相的体积比可以是0.5～2:10，且优选为1:10，且萃取1～2次
在所述盐酸头孢吡肟的制备方法中，在所述活性炭脱色步骤中，活性炭的用量为活性碳与头孢吡肟侧链化合物的重量比为1～2:10。
在所述盐酸头孢吡肟的制备方法中，所述析晶溶剂选自丙酮或异丙醇中，且优选丙酮；在析晶过程中，所述水相与析晶溶剂的体积比为1:0.5～1。
本发明优点在于：
本发明针对制备盐酸头孢吡肟工艺中副产物2-巯基苯并噻唑的物理和化学特征，找到去除痕量杂质的工艺关键点，通过在强酸性特定的pH条件下采用水难溶解的有机溶剂再次萃取分离，实现大幅度降低基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑在产品中残留的目的，提升产品安全性。
本发明的技术方案可以将产品中2-巯基苯并噻唑大幅度降低，采用了在强酸性特定的pH条件下、选用水难溶的二甲苯或甲苯对所得到的水相进行再次萃取，分析其原因：首先2-巯基苯并噻唑在偏碱性的水相中溶解度比酸性水相中溶解度大，因此在酸性水相中进行萃取，有利于有机溶剂将其从水层中萃取到有机层，从而实现降低水层中2-巯基苯并噻唑含量的目标；其次，为了最大可能地降低产品中2-巯基苯并噻唑含量，通过大量的实验筛选和研究，本发明人发现经过水难溶解的甲苯或二甲苯再次萃取后获得的产品中2-巯基苯并噻唑含量可以降低至1～5mmp，甚至1～3mmp。理由可能是：《有机化学实验》附录中的有机溶剂的水溶解度，甲苯在20℃水中溶解度为0.011％，二甲苯在10℃水中溶解度为0.048％，其他常用的有机溶剂二氯甲烷在15℃水中溶解度为0.86％，乙酸乙酯在15℃水中溶解度为8.3％，从以上数据可以看出，二甲苯和甲苯在水中的溶解度远远低于二氯甲烷和乙酸乙酯在水中的溶解度，而水中溶解度低，说明加入有机溶剂萃取分层后，水相中含有的有机溶剂含量低，有机溶剂可以溶解2-巯基苯并噻唑，水中有机溶剂含量低，因此水相中2-巯基苯并噻唑低，所以在水相pH＝2.0～2.5时，选用水难溶解的有机溶剂二甲苯或甲苯再次萃取，大幅度降低了产品中痕量基因毒杂质的含量，提升了产品安全性。
附图说明
图1是采用高效液相色谱法检测实施例1制备的盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑含量的色谱图；
图2是采用高效液相色谱法检测比较例1制备的盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑含量的色谱图；
图3是2-巯基苯并噻唑对照品高效液相图谱色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于如下实施例中。
实施例1
10g头孢吡肟侧链化合物加入40ml二氯甲烷中，加入8.3ml三乙胺，搅拌反应半小时，向溶液中加入9.46g AE活性酯，25-28℃下搅拌反应2小时；而后，将反应液倒入200ml水中，进行萃取、静置分层，所得水相加入5wt％稀盐酸，调节水相pH至2.4-2.5，向水相中加入20ml×2甲苯萃取2次，分出水相；向水相中加入1g活性碳，室温搅拌脱色20分钟，过滤，10ml水洗活性碳层，合并水相；向脱色后合并的水相中加入5wt％稀盐酸调节水相pH＝1.0-1.1，而后缓慢滴加105ml丙酮，析出大量白色沉淀，得到盐酸头孢吡肟14.4g，摩尔收率87％，产品纯度99.6％，2-巯基苯并噻唑含量3mmp。
其中采用高效液相色谱法分析所制备的盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑的含量，色谱条件如下：
检测器：UV 254nm
色谱柱：C18 250mm×4.6mm，5um或效能相当的色谱柱
流速：1.5mL/min
进样量：20μL
柱温：25℃
运行时间：20min
A相：0.5mol/L磷酸氢钠缓冲液，用磷酸调节pH至6.8
B相：乙腈；
流动相：A:B＝85:15
图1是采用色谱法检测本实施例制备的盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑含量，以外标法，计算得到实施例1产品中2-巯基苯并噻唑含量为3ppm。图1为检测实施例1产品2-巯基苯并噻唑含量的高效液相图谱，图3是对照品2-巯基苯并噻唑的高效液相图谱。
实施例2
10g头孢吡肟侧链化合物加入60ml二氯甲烷中，加入10ml三乙胺，搅拌反应半小时，向溶液中加入10.5g AE活性酯，25-28℃下搅拌反应2小时；而后，将反应液倒入240ml水中，进行萃取、静置分层，所得水相加入12wt％稀盐酸，调节水相pH至2.0-2.1，向水相中加入24ml×2二甲苯萃取2次，分出水相；向水相中加入2g活性碳，室温搅拌脱色20分钟，过滤，20ml水洗活性碳层，合并水相；向脱色后合并的水相中加入12wt％稀盐酸调节水相pH＝1.4-1.5，而后缓慢滴加260ml异丙醇，析出大量白色沉淀，得到盐酸头孢吡肟14.7g，摩尔收率89％，产品纯度99.7％，2-巯基苯并噻唑含量2mmp(分析方法同实施例1)。
参考例1
8g头孢吡肟侧链化合物溶于40ml二氯甲烷中，加入10ml三乙胺，搅拌反应半小时，向溶液中加入7.4g AE活性酯，28℃下搅拌反应2小时；而后，将反应液倒入200ml水中，进行萃取、静置分层，所得水相加入5wt％稀盐酸，调节水相pH至1.15左右，向水相中加入20ml乙酸乙酯，进行萃取、静置分层，分出水相；向水相中加入1g活性碳，室温搅拌脱色20分钟，过滤，10ml水洗活性碳层，合并水相；向脱色后合并的水相中缓慢滴加100ml丙酮，析出大量白色沉淀，得到盐酸头孢吡肟11.0g，摩尔收率83％，产品纯度99.2％，2-巯基苯并噻唑含量14mmp。
比较例1
按照《一种盐酸头孢吡肟的合成方法》(专利申请No.201710537326.1)中实施例1步骤4制备盐酸头孢吡肟：
取8g头孢吡肟侧链化合物溶于40ml二氯甲烷中，加入10ml三乙胺，搅拌反应半小时，向溶液中加入7.4g AE活性酯，28℃搅拌反应2小时，将反应液倒入200ml水中，溶液用40ml乙酸乙酯洗涤四次(每次10ml)，水相加入5wt％稀盐酸调节pH至1.15，向反应液中缓慢滴加100ml丙酮，析出大量白色沉淀，得到产品盐酸头孢吡肟11.3g。摩尔收率85％，产品纯度99％，2-巯基苯并噻唑含量20mmp。
图2是采用色谱法检测本比较例制备的盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑含量，以外标法，计算得到比较例1产品中2-巯基苯并噻唑含量为20mmp。图2为比较例1产品2-巯基苯并噻唑含量的高效液相图谱，图3是对照品2-巯基苯并噻唑的高效液相图谱。
Claims (10)
1.一种盐酸头孢吡肟的制备方法，包括：
在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺存在下，(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐即头孢吡肟侧链化合物和AE活性酯进行酰化反应；反应后，向反应液中加入水进行萃取，得到水相；向该水相中加入盐酸调节水相pH为2.0～2.5，而后加入水难溶的有机溶剂进行萃取、静置分层，分出水相；该水相在活性炭脱色后用盐酸调节pH为1.0～1.5，加入析晶溶剂，得到盐酸头孢吡肟。
2.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，所述水难溶的有机溶剂是甲苯或二甲苯。
3.如权利要求2所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，在水难溶的有机溶剂萃取中，所述甲苯或二甲苯与水相的体积比是0.5～2:10，且优选为1:10。
4.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，所述头孢吡肟侧链化合物与AE活性酯的摩尔比是1:0.9～1.0，所述三乙胺与头孢吡肟侧链化合物的摩尔比是2～2.4:1。
5.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，在酰化反应中，所述溶剂二氯甲烷的用量为，相对于每克头孢吡肟侧链化合物，所述二氯甲烷以4～6ml的量使用。
6.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，在酰化反应后，向反应液中加入水进行萃取，水与二氯甲烷的体积比是2～8:1，且优选为4～5:1。
7.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，所述盐酸是5wt％～12wt％的盐酸。
8.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，在所述活性炭脱色步骤中，活性炭的用量为活性碳与头孢吡肟侧链化合物的重量比为1～2:10。
9.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，所述析晶溶剂选自丙酮或异丙醇中，且优选丙酮；在析晶过程中，所述水相与析晶溶剂的体积比为1:0.5～1。
10.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征是，在所制备的盐酸头孢吡肟中2-巯基苯并噻唑的含量为1～5mmp。
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