CN113372315B - 一种c-糖苷类衍生物的杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体公开了一种C‑糖苷类衍生物的杂质合成方法。该杂质为式（I）所示化合物，其合成步骤包括：（1）将式（Ⅱ）化合物和AlCl3溶于二氯甲烷中，滴加1‑十二烷基硫醇，制备中间体1；（2）将中间体1和Cs2CO3溶于DMF中，氮气保护，加入二碘甲烷升温至85‑95℃反应；冷却至20‑30℃，过滤，滤液加入TEA，DMAP，滴加乙酸酐，升温至22‑28℃反应制备中间体2；（3）将中间体2溶于甲醇中，加入KOH水溶液反应，旋干溶剂，加入饱和氯化钠，乙腈减压蒸馏得到白色固体。本发明所述方法解决了对照品10g级要求的规模生产问题，并提高了反应收率，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法。
背景技术
高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期Ⅱ型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂，如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。
在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1和SGLT-2，而SGLT-2的作用尤为突出。已有证据表明SGLT-2抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组织，对其阻断后将可能会引起心脏功能性或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。
C-糖苷类衍生物，是一种SGLT-2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂，是目前国际上极受推荐的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物。其选择性抑制肾臟近曲小管的SGLT-2受体，减少葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，进而降低血糖浓度。
本申请发明人在先前研究中，得到一种具有式（Ⅴ）所示结构的C-糖苷类衍生物，可作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂制备治疗和/或预防胰岛素依赖型的糖尿病的药物，记载在专利ZL201410004395.2中。
药品是特殊商品，药品中所含的杂质是影响药品质量的重要因素,往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，相关法律法规及药典中均要求对药物杂质、检测和控制进行研究。目前还没有关于上述ZL201410004395.2专利中式（Ⅴ）所示C-糖苷类衍生物相关杂质的研究，而本发明式（I）所示化合物即为申请人在研究上述C-糖苷类衍生物中发现的一种杂质成分。
因此，本发明旨在开发一种可规模化合成式（I）化合物的方法，用以满足上述专利中所述C-糖苷类衍生物在杂质分析和质控方面的需求。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法。
所述杂质为式（I）化合物，所述合成方法包含如下步骤：
所述合成方法包括如下步骤：
（1）将式（Ⅱ）所示化合物和AlCl3溶于二氯甲烷中，滴加1-十二烷基硫醇，制备式（Ⅲ）所示的中间体1；
（2）将中间体1和Cs2CO3溶于DMF中，氮气保护，加入二碘甲烷，升温至85-95℃反应；反应结束后，冷却至20-30℃，过滤；滤液加入TEA、DMAP，滴加乙酸酐（优选控温0℃滴加），滴毕，升温至22-28℃反应制备式（Ⅳ）所示的中间体2；
（3）将中间体2溶于甲醇中，加入KOH水溶液（优选3-5mol/L，最优选4mol/L），旋干溶剂，加入饱和氯化钠，乙腈减压蒸馏得到式（I）所示化合物。
作为优选，步骤（1）中，式（Ⅱ）化合物、AlCl3和1-十二烷基硫醇的摩尔用量比为1:（4-6）:（4-6）。
作为优选，步骤（1）中，控温10-15℃滴加1-十二烷基硫醇，温至25℃反应，制备中间体1。
作为优选，步骤（2）中，中间体1、Cs2CO3和二碘甲烷的摩尔用量比为1：（3-3.5）：（3-3.5）。
作为优选，步骤（2）中，步骤（2）中，加入二碘甲烷后，升温至90℃反应。
作为优选，步骤（2）中，中间体1、TEA、DMAP和乙酸酐的摩尔用量比为1:6:0.2:4。
作为优选，步骤（2）中，滴加乙酸酐后，升温至22-28℃反应制备中间体2。
作为优选，步骤（3）中，加入4mol/L的KOH水溶液25℃反应。
本发明涉及到的原料或试剂均为普通市售产品，涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。
本发明的有益效果在于：
本发明在对式（I）所示化合物的工业化放大研究中，经过反复的研究，提供了一种可满足对照品要求（10g级）的规模化合成方法，以满足C-糖苷类衍生物在杂质分析和质控方面的需求。
附图说明
图1为实施例3中的定位溶液高效液相色谱图；
图2为实施例3中的样品溶液高效液相色谱图。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
本实施例用于说明由式（Ⅱ）所示化合物出发，合成式（I）所示化合物的方法，包括如下步骤：
（1）中间体1的合成
将式（Ⅱ）所示化合物（125 g，216.6 mmol）和AlCl3（144 g，1083.0 mmol）溶于二氯甲烷（2.5 L）中，控温10-15℃滴加1-十二烷基硫醇（218.8 g，1083.0 mmol）。滴毕，升温至25℃反应6小时。降温至0℃滴加水（2 L）淬灭反应。加二氯甲烷（1 L*2）萃取两次，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干。剩余固体加正己烷（3 L）打浆，过滤，干燥得式（Ⅲ）所示的中间体1（80.1 g），收率：67.4%。
（2）中间体2的合成
将中间体1（70 g，0.12 mol）和Cs2CO3（124.5 g，0.38 mol）溶于DMF（1 L）中，氮气保护，加入二碘甲烷（102.6 g，0.38 mol）升温至90℃反应12小时。冷却至20-30℃，过滤。滤液加入TEA（72.7 g，0.72 mol），DMAP（2.9 g，0.024 mol）。控温0℃滴加乙酸酐（48.9 g，0.48 mol），滴毕，升温至25℃反应1小时。将反应液倒入冰水（4 L）中淬灭反应。加乙酸乙酯（1 L*3）萃取三次，有机相用水（1.5 L）反洗、无水硫酸钠干燥，旋干。剩余固体用硅胶柱层析分离（洗脱相，二氯甲烷/甲醇=150/1），得式（Ⅳ）所示的中间体2（48.0 g），收率：36.0%。
（3）式（I）化合物杂质的合成
将中间体2（48.0 g，43.3 mmol）溶于甲醇（1 L）中，加入4mol/L的KOH水溶液（155mL）25℃反应2小时。旋干溶剂，加入饱和氯化钠（200 mL），乙腈（300 mL）减压蒸馏至析出大量白色固体。过滤，滤饼用水/甲醇/乙腈体系（800 mL）重结晶。过滤，滤饼用二氯甲烷/甲醇体系（300 mL）打浆，过滤，滤饼旋干得杂质（20.1 g），收率：60.0%。经HPLC检测，纯度为97.3%。
实施例2：对实施例1制备的化合物进行结构确证
对实施例1制备的化合物进行质谱、核磁氢谱与核磁碳谱的检测，检测结果如下：
LC-MS（Agilent 1200/6110 Quadrupole LC/MS，甲醇）: (ES, m/z): [M+NH4]+:790.3。
1H-NMR（Bruker AVANCE Ⅲ 400 核磁共振波谱仪，400 MHz，DMSO-d 6，ppm): δ7.35 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.40, 8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H),4.96 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.02-3.93(s, 2H),4.02-3.93 (m, 1H), 3.68(d, J = 11.36 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.32, 11.48 Hz,1H), 3.23-3.22 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.12-3.06 (m,1H)。
13C-NMR（Bruker AVANCE Ⅲ 400 核磁共振波谱仪，400 MHz， DMSO-d 6，ppm): δ38.14, 61.81, 70.75, 75.17, 78.75, 81.13, 81.66, 90.73, 116.55, 127.89,129.15, 130.11, 131.32, 132.27, 133.67, 137.99, 140.19, 155.20。
质谱测得样品的准分子离子峰[M+H]+，其质荷比m/z为773.2，准分子离子峰[M+NH4]+，其质荷比m/z为790.3，推测其分子量为772.2，与样品的分子量（772.2）一致。
上述质谱、核磁共振波谱分析等研究，证明实施例1制备的化合物结构正确。
实施例3：式（V）所示化合物粗品中式（I）所示杂质的定性定量实验
试剂溶液：磷酸氢二铵、磷酸、甲醇、乙腈、超纯水。
仪器设备：电子天平、高效液相色谱仪、pH计、离心机。
色谱条件：照高效液相色谱法（中国药典2020年版四部通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱（Agilent Eclipse XDB-C18，150mm×4.6mm，5μm）；流动相A为0.01mol/L磷酸氢二铵溶液（取磷酸氢二铵1.32g，加水1000mL超声使溶解，用磷酸调节pH值至5.00±0.05）-乙腈（90:10），流动相B为水-乙腈（10:90）；流速为1.0mL/min；检测波长为225nm；进样体积为10µL；柱温为25℃；按下表进行线性梯度洗脱。
式（V）所示化合物溶液配制：
式（Ⅴ）所示样品溶液：取式（Ⅴ）所示15mg，精密称定，置25mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，制成每1mL中含0.6mg的溶液，摇匀。
式（Ⅴ）所示化合物标准品与式（I）所示杂质混合定位溶液：称取式（I）所示杂质2mg置100mL量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，摇匀，作为杂质储备液；精密称取式（V）所示化合物标准品6mg置10mL量瓶中，精密量取杂质储备液1mL置上述10mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
所述式（V）所示化合物标准是经过多重纯化后几乎不含杂质的标准品产品。
测定法：精密量取式（V）所示化合物溶液与定位溶液各10µL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
色谱图如图1和图2所示，由图可知，图1中式（I）所示杂质的保留时间与图2中样品中相同位置杂质保留时间相同。因此，杂质中存在式（I）所示杂质。
同时，取三批次不同的式（V）所示化合物产品样品进行上述方法检测，并按照如下计算公式计算杂质含量：
计算公式：
式中：A自为定位溶液中主峰峰面积；
A杂质为样品溶液中杂质峰面积；
不同批次检验结果详见下表：
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (6)
1.一种C-糖苷类衍生物的杂质的合成方法，其特征在于，所述杂质为式（I）所示化合物；
所述合成方法包括如下步骤：
（1）将式（Ⅱ）所示化合物和AlCl3溶于二氯甲烷中，滴加1-十二烷基硫醇，制备式（Ⅲ）所示的中间体1；
加入的式（Ⅱ）所示化合物、AlCl3和1-十二烷基硫醇的摩尔用量比为1:（4-6）:（4-6）；
（2）将中间体1和Cs2CO3溶于DMF中，氮气保护，加入二碘甲烷，升温至85-95℃反应；反应结束后，冷却至20-30℃，过滤；滤液加入TEA、DMAP，滴加乙酸酐，滴毕，升温至22-28℃反应制备式（Ⅳ）所示的中间体2；
加入的中间体1、Cs2CO3和二碘甲烷的摩尔用量比为1：（3-4）：（3-4）；
加入的中间体1、TEA、DMAP和乙酸酐的摩尔用量比为1:（5-7）:（0.1-0.4）:（3-5）；
（3）将中间体2溶于甲醇中，加入KOH水溶液，旋干溶剂，加入饱和氯化钠，乙腈减压蒸馏得到式（I）所示化合物；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，控温10-15℃滴加1-十二烷基硫醇，升温至25℃反应，制备中间体1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，加入二碘甲烷后，升温至90℃反应。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，控温0℃滴加乙酸酐。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其中，步骤（2）中，滴加乙酸酐后，升温至22-28℃，反应0.5-2h制备中间体2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，加入4mol/L的KOH水溶液25℃反应。
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