CN113277971A - 一种格列美脲杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种格列美脲杂质及其制备方法，杂质的化学名为4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯，制备方法为A：3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑N‑苯乙基‑2,5‑二氢‑1H‑吡咯‑1‑酰胺与氯磺酸反应得到1‑[4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)‑乙基]‑苯磺酰氯；B：1‑[4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)‑乙基]‑苯磺酰氯与乙醇钠的乙醇溶液反应得到杂质粗品，C：将杂质粗品加入甲基异丁基酮与丙酮的混合溶液中纯化，分离得到杂质，制备得到的杂质纯度可以达到99.5％以上，可以作为格列美脲原料药或制剂质量控制的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种格列美脲的新的杂质及其制备方法。
背景技术
格列美脲是第三代磺酰脲类口服降血糖药物，化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代 -3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，适用于控制饮食、运动疗法及减轻体重均不能充分控制血糖的2型糖尿病，结构式如下所示。
格列美脲片由赛诺菲公司研发，1995年在瑞典上市，商品名为Amaryl，用于治疗2型糖尿病，1996年格列美脲在美国上市。最早于1983年在专利US4379785中公开了格列美脲的合成工艺，到目前为止关于格列美脲合成工艺的专利和文献发表数量众多，后发表文献中合成路线大部分基于US4379785的合成路线进行改进。格列美脲的主流合成路线如下：
分析上述合成路线可知：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺，结构式为
是合成格列美脲的关键中间体，是通过
与氯磺酸发生氯磺化反应，生成中间体氯磺化物
再与浓氨水发生氨化反应得到，中间体中会残留一些未反应完全的具有磺酸结构的氯磺化物。在由该中间体制备格列美脲的过程中，多次使用到乙醇溶剂，中间体中未反应完全的氯磺化物会与乙醇反应，生成新的磺酰酯杂质。格列美脲在放置过程中，会进一步降解，尤其是降解成生物活性较高的杂质。
本申请的发明人在研发过程中从格列美脲原料药及制剂中的发现并分离得到一种新的具有全新结构的磺酰酯杂质，其具有如下式I所示的化学结构：
磺酰酯是公认的具有基因毒性的警示结构，应严格控制其含量，否则会给药品带来安全性隐患。因此制备出高纯度的式(I)杂质对照品用于格列美脲原料药或制剂的质量控制,具有非常重要的意义。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种格列美脲原料药及制剂中的具有全新结构的杂质及其制备方法，制备得到的杂质纯度不低于99.5％，可以作为杂质对照品，更好地控制该杂质含量。
一种格列美脲杂质，其具有如下式I所示的化学结构：
式(I)所示的杂质的化学名为4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯，分子式为C18H24N2O5S，分子量为380.46。
式(I)所示的杂质中含有磺酸酯结构，磺酸酯是公认的具有基因毒性的警示结构，应严格控制其含量，因此需要制备出高纯度的式(I)杂质对照品，用于格列美脲原料药或制剂的质量控制。
本发明进一步提供了上述式(I)所示杂质的制备方法。
一种式(I)所示杂质的制备方法：包括如下步骤：
A：二氯甲烷中加入3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺(化合物2)，以不高于2.5％(氯磺酸总量的2.5％)/min的速率加入氯磺酸，控制38-40℃反应3-4小时，将反应液加入冰水中淬灭，萃取，得到含有1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)- 乙基]-苯磺酰氯(化合物3)的二氯甲烷溶液；
B：步骤A得到的二氯甲烷溶液中，加入含有乙醇钠的乙醇溶液，控制15-25℃反应2-3小时，过滤，减压除去溶剂，得到式(I)化合物(4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯)粗品。
C：将式(I)化合物粗品加入甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂中，回流2-3h，降温至0-5℃析出晶体，分离，减压干燥，得到式(I)所示的杂质。
所述的步骤A中，氯磺酸的加入速率为2％/min。
所述的步骤A中，所述的3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺与氯磺酸(化合物2)的重量比为1:(2.0-2.5)，优选1:2.2。
所述的步骤B中，含有乙醇钠的乙醇溶液中乙醇钠的浓度为12％-24％，优选13％-22.5％，更优选17％。
所述的步骤B中，乙醇溶液中的乙醇为无水乙醇。
所述的步骤B中，乙醇钠与步骤A中3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1- 酰胺(化合物2)的摩尔比为(1.1-1.15):1。
所述的步骤C中，甲基异丁基酮与丙酮的体积比为(4-5):1，优选4.5:1。
所述的步骤C中，混合溶剂为步骤A中3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺重量的7-9倍。
本发明进一步提供了上述式(I)所述的杂质的分析检测方法
一种检测式(I)所示杂质纯度的方法，采用高效液相色谱法，
色谱柱：ZORBAX SB C18 4.6mm×250mm(直径×长度)5μm(粒径)；柱温：35℃；
检测波长：228nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μL；
流动相A：浓度为0.1％的磷酸氢二钠溶液(pH2.3)，流动相B为乙腈，洗脱梯度如下：
| 时间(min) | 流动相(A) | 流动相B |
| 0 | 57 | 43 |
| 28 | 57 | 43 |
| 40 | 48 | 52 |
| 50 | 57 | 43 |
本发明还提供了所述式(I)所示的杂质在格列美脲原料和/或制剂杂质检查中作为对照品的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)步骤A中，3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺与氯磺酸发生氯磺化反应，通过控制氯磺酸的加入速率、加入量等，减少了间位异构体的产生。
(2)步骤B中，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯与乙醇钠进行酯化反应，无需使用缚酸剂，避免引入新的杂质。
(3)步骤C中，采用特定比例的甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂对粗品进行纯化，进一步降低了各种杂质的含量。
在上述三种技术方案的共同作用下，本发明得到的式(I)的杂质纯度可以达到99.5％以上，可以作为格列美脲原料药或制剂质量控制的杂质对照品。
附图说明：
图1：实施例1制备的式(I)化合物的质谱图(ESI-MS)。
图2：实施例1制备的式(I)化合物的核磁共振氢谱图。
图3：实施例1制备的式(I)化合物HPLC色谱图。
图4：实施例6-2中20191102批原料药检测色谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种格列美脲杂质及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物分析的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
式(I)化合物纯度的检测方法：高效液相色谱法
色谱柱：ZORBAX SB C18 4.6mm×250mm(直径×长度)5μm(粒径)；
柱温：35℃；检测波长：228nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μL。
流动相A：浓度为0.1％的磷酸氢二钠溶液(pH2.3)，流动相B为乙腈，洗脱梯度如下：
测定法：将式(I)化合物，精密称定，加80％乙腈水溶液(简称80％乙腈，下同)适量，超声波溶解，用80％乙腈稀释至2mg/ml，精密量取10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算纯度。
本发明格列美脲原料药的合成路线：
格列美脲分散片的处方：活性成分：格列美脲；辅料为乳糖、羧甲淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁
实施例1：式(I)化合物的制备
A：60ml二氯甲烷中加入5.45g 3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺 (0.02mol),以0.24g(氯磺酸总量的2.0％)/min的速率加入12.0g氯磺酸，滴加完毕后，控制38-40℃反应3.5小时，将反应液加入冰水中淬灭，萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，得到含有1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]- 苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。
B：向步骤A得到的二氯甲烷溶液中，加入含有1.53g乙醇钠(0.0225mol)的无水乙醇溶液 (无水乙醇7.4g)，控制20℃反应2.5小时，过滤，减压除去溶剂，得到式(I)化合物粗品，粗品纯度为86.7％。
C：将式(I)化合物粗品加入体积比为4.5:1甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂55ml(44g)中，回流2.5h，降温至0-5℃析出晶体，分离，减压干燥，得到式(I)化合物3.2g，重量收率58.72％，纯度99.7％。
对制备的化合物(I)进行结构确证，质谱、核磁、HPLC数据分别见图1～图3。
从图1可以看出：ESI-MS：m/z(M-H+)＝379.2；
从图2可以看出：HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.992(m,3H)，1.211(t,3H)，2.015(s,3H)，2.180(m,2H)，2.994(t,2H)，3.527(m,2H)，4.091(m,2H)，4.165(s,2H)，7.545(d,2H)，7.834(d,2H)，8.355(t,1H)
实施例2：式(I)化合物的制备
A：60ml二氯甲烷中加入5.45g 3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺 (0.02mol),以0.24g(氯磺酸总量的2.0％)/min的速率加入12.0g氯磺酸，滴加完毕后，控制38-40℃反应3.5小时，将反应液加入冰水中淬灭，萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，得到含有1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]- 苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。
B：向步骤A得到的二氯甲烷溶液中，加入含有1.53g乙醇钠(0.0225mol)的无水乙醇溶液 (无水乙醇7.4g)，控制20℃反应2.5小时，过滤，减压除去溶剂，得到式(I)化合物粗品，粗品纯度为86.6％。
C：将式(I)化合物粗品加入体积比为4:1甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂55ml(44g)中，回流2.5h，降温至0-5℃析出晶体，分离，减压干燥，得到式(I)化合物3.3g，重量收率60.55％，纯度99.6％。
实施例3：式(I)化合物的制备
A：60ml二氯甲烷中加入5.45g 3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺(0.02mol),以0.24g(氯磺酸总量的2.0％)/min的速率加入12.0g氯磺酸，滴加完毕后，控制38-40℃反应3.5小时，将反应液加入冰水中淬灭，萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，得到含有1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]- 苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。
B：向步骤A得到的二氯甲烷溶液中，加入含有1.53g乙醇钠(0.0225mol)的无水乙醇溶液 (无水乙醇7.4g)，控制20℃反应2.5小时，过滤，减压除去溶剂，得到式(I)化合物粗品，粗品纯度为86.7％。
C：将式(I)化合物粗品加入体积比为5:1甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂55ml(44g)中，回流2.5h，降温至0-5℃析出晶体，分离，减压干燥，得到式(I)化合物3.2g，重量收率58.71％纯度99.6％。
实施例4：式(I)化合物的制备
A：60ml二氯甲烷中加入5.45g 3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺 (0.02mol),以0.2g(氯磺酸总量的1.5％)/min的速率加入13.60g氯磺酸，滴加完毕后，控制38-40℃反应3小时，将反应液加入冰水中淬灭，萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，得到含有1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。
B：向步骤A得到的二氯甲烷溶液中，加入含有1.5g乙醇钠(0.022mol)的无水乙醇溶液(无水乙醇5.4g)，控制25℃反应2小时，过滤，减压除去溶剂，得到式(I)化合物粗品，粗品纯度为84.2％。
C：将式(I)化合物粗品加入体积比为4.5:1甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂48ml(38.4g) 中，回流2h，降温至0-5℃析出晶体，分离，减压干燥，得到式(I)化合物3.0g，重量收率 55.05％，纯度99.5％。
实施例5：式(I)化合物的制备
A：60ml二氯甲烷中加入5.45g 3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺 (0.02mol),以0.27g(氯磺酸总量的2.5％)/min的速率加入10.9g氯磺酸，滴加完毕后，控制38-40℃反应4小时，将反应液加入冰水中淬灭，萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，得到含有1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。
B：向步骤A得到的二氯甲烷溶液中，加入含有1.56g乙醇钠(0.023mol)的无水乙醇溶液(无水乙醇10g)，控制25℃反应2小时，过滤，减压除去溶剂，得到式(I)化合物粗品，粗品纯度为85.9％。
C：将式(I)化合物粗品加入体积比为5:1甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂62ml(49.6g)中，回流2h，降温至0-5℃析出晶体，分离，减压干燥，得到式(I)化合物2.8g，重量收率51.37％，纯度99.5％。
对比例1：步骤A中氯磺酸的加入量对反应的影响
对比例1-1至对比例1-5中步骤A中氯磺酸加入量不同，加入速度为0.24g/min，如表1 所示，其他同实施例1。
对比例1-6、对比例1-7中氯磺酸加入量同实施例1，对比例1-6氯磺酸的加入速度为 0.36g/min；对比例1-7氯磺酸的加入速度为0.42g/min；其他同实施例1。
表1：对比例1试验及结果表
结论：
对比分析对比例1-1至对比例1-5及实施例1，可知氯磺酸的加入量影响步骤A反应程度：①当氯磺酸加入量为16.35g-19.0g(为化合物2的3.0-3.5倍)，放出大量的热，使得体系处于强酸环境，生成较多的间位异构体，终产品式(I)的纯度较低，为92.2％-94.3％；②当氯磺酸的加入量为9.0g(为化合物2的1.65倍)，反应不完全，产品中存在大量未反应的起始原料，收率较低，产品纯度也较低，为95.8％；③当氯磺酸的加入量为10.9-13.6g(为化合物2 的2.0-2.5倍)，收率较高，为53.22％-58.72％，产品纯度也较高，均高于99.5％。因此氯磺酸的加入量为起始物料3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺重量的2.0-2.5 倍，优选2.2倍。
对比分析对比例1-6至对比例1-7及实施例1，可知氯磺酸的加入速率影响步骤A反应程度：当氯磺酸加入较快时(如对比例1-6的0.36g/min(3％/min)，对比例1-7的0.42g/min (3.5％/min))，加入速度较快，放出大量的热，反应较快，生成较多的间位异构体，终产品式(I)的纯度较低，为93.7％-94.1％；因此氯磺酸的加入速率为不高于2.5％(氯磺酸总量的 2.5％)/min。
对比例2：步骤B中不同的酯化剂对反应的影响
步骤B中的酯化剂(含有乙醇钠的乙醇溶液)不同，如表2所示，其余同实施例1。
表2：对比例2试验及结果表
结论：步骤B中乙醇和乙醇钠均为酯化剂，对比分析对比例2及实施例1-5，酯化剂的种类影响着酯化反应的程度，①当仅仅使用乙醇作为酯化剂时，酯化反应程度较低，终产品式(I)的收率和纯度均较低；②当反应体系中加入吡啶、异丙胺等作为缚酸剂时，产品的收率得到了提升，但是引入了其他的杂质，后续还要除去这些杂质，进一步增加的操作繁琐程度，且终产品式(I)的纯度较低，因此酯化剂优选含有乙醇钠的乙醇溶液。
对比例3：步骤B中乙醇钠浓度对酯化反应的影响
步骤B中的酯化剂(含有乙醇钠的乙醇溶液)中乙醇钠浓度不同，如表3所示，其余同实施例1。
表3：对比例3试验及结果表
结论：步骤B中，乙醇和乙醇钠均为酯化剂，乙醇钠的浓度影响着酯化反应的收率，①当乙醇钠的浓度较低时，如对比例3-1中乙醇钠的浓度为9.3％，终产品式(I)的重量收率42.20％，收率较低；②当乙醇钠的浓度较大时，如对比例3-2中乙醇钠的浓度为27.7％，终产品式(I)的收率也较低，重量收率为33.03％；③当乙醇钠的浓度在13.3％-22.1％之间时，终产品式(I)的收率为51.37％-58.72％，收率稳定，因此步骤B中乙醇钠的乙醇溶液中乙醇钠的浓度为12％-24％，优选13％-22.5％，更优选17％。
对比例4：步骤C中溶剂对式(I)纯度的影响
对比例4-1至对比例4-8中步骤C中混合溶剂不同，如表4所示，其余同实施例1。
表4：对比例4试验及结果表
结论：对比分析对比例4及实施例1-3，不同的溶剂对粗品的杂质去除能力不同：①当使用乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮等溶剂时，并不能有效的去除粗品中的杂质，终产品式(I) 的纯度低于98％；②当单独使用甲基异丁基酮或丙酮作为溶剂时，不能有效的去除粗品中杂质，终产品式(I)的纯度低于98.5％；③当使用体积比为3.5:1或6.5:1的甲基异丁基与丙酮的混合溶剂时，不能有效的去除粗品中杂质，终产品式(I)的纯度低于99.0％；④当使用体积比为4-5:1的甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂时，可以有效地去除粗品中的异构体及其他杂质，产品纯度达到99.5％以上。
对比例5：混合溶剂的体积对式(I)纯度的影响
对比例5-1至对比例5-3中步骤C中混合溶剂的体积不同，如表5所示，其余同实施例1。
表5：对比例5试验及结果表
结论：对比分析对比例5及实施例1，混合溶剂的体积影响着终产品式(I)纯度，①当混合溶剂体积较小时，如对比例5-1及对比例5-2，不能有效地去除粗品的杂质，终产品式(I) 的纯度低于99.0％；②当混合溶剂的体积较大时，终产品式(I)纯度为99.7％，与实施例1 相比，纯度并没有提升，但是收率下降，同时也增加了后续溶剂回收难度。因此步骤C中混合溶剂的重量为步骤A中3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺重量的7-9 倍。
实施例6：格列美脲原料及制剂的检测结果
实施例6-1：检测方法
色谱条件：色谱柱：ZORBAX SB C18 4.6mm×250mm(直径×长度)5μm(粒径)；柱温：35℃；检测波长：228nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；流动相A：浓度为0.1％的磷酸氢二钠溶液(pH2.3)，流动相B为乙腈，洗脱梯度如下：
| 时间(min) | 流动相(A) | 流动相B |
| 0 | 57 | 43 |
| 28 | 57 | 43 |
| 40 | 48 | 52 |
| 50 | 57 | 43 |
测定法：
式(I)杂质对照品溶液的制备：精密称取式(I)所示的格列美脲杂质约20mg，置200ml 量瓶中，加80％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置20ml量瓶中，加80％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，置200ml量瓶中，加80％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置25ml量瓶中，加80％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品溶液(0.5μg/ml)。
供试品溶液的制备：精密称格列美脲原料药或格列美脲分散片(格列美脲约5mg)置25ml 量瓶中，加80％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，得到浓度为0.2mg/ml的供试品溶液。
式(I)杂质对照品溶液和供试品溶液分别注入液相色谱中，按照外标法计算含量。
实施例6-2：格列美脲原料药及制剂的检测结果
取三个批次的格列美脲原料药、三个批次的格列美脲分散片，按照实施例6-1检测方法检测，检测结果如表6所示；20191102批原料药检测色谱图如图4所示。
表6：实施例6-2检测结果
实施例6-3：加速试验检测结果
将20191001批原料药、20191102批分散片制剂在加速条件下放置(40±2℃(温度)/75％±5％(湿度))放置，按稳定性时间点检测式(I)杂质的含量，检测结果见表7。
表7：实施例6-3检测结果
Claims (9)
1.一种格列美脲杂质，化学名为4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯，其具有如下式I所示的化学结构：
2.一种如权利要求1所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A：二氯甲烷中加入3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺，以不高于2.5％/min的速率加入氯磺酸，控制38-40℃反应3-4小时，将反应液加入冰水中淬灭，萃取，得到含有1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯的二氯甲烷溶液；
B：步骤A得到的二氯甲烷溶液中，加入含有乙醇钠的乙醇溶液，控制15-25℃反应2-3小时，过滤，减压除去溶剂，得到式(I)化合物(4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯)粗品；
C：将式(I)化合物粗品加入甲基异丁基酮与丙酮的混合溶剂中，回流2-3h，降温至0-5℃析出晶体，分离，减压干燥，得到式(I)所示杂质。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺与氯磺酸的重量比为1:(2.0-2.5)，优选1:2.2。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，含有乙醇钠的乙醇溶液中乙醇钠的浓度为12％-24％，优选13％-22.5％，更优选17％。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，乙醇钠与步骤A中3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺的摩尔比为(1.1-1.15):1。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤C中，甲基异丁基酮与丙酮的体积比为(4-5):1，优选4.5:1。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤C中，混合溶剂的重量为步骤A中3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-苯乙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-酰胺重量的7-9倍。
8.权利要求1所述的格列美脲杂质在格列美脲原料和/或制剂的杂质检查中作为对照品的用途。
9.权利要求2-7任一项所述方法制备的格列美脲杂质在格列美脲原料和/或制剂杂质检查中作为对照品的用途。
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