KR20220099557A - 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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besylate hydrate
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환 리
푸칭 야오
시티엔 장
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스후이다 파마슈티컬스 그룹(지린) 리미티드
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Abstract

레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물 및 이의 제조, 제제 및 용도에 관한 것으로, 특히 (S)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘디카르복실산-3-에틸에스테르((S)-2-[(2-aminoethoxy)
methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid
-3-ethyl ester), 5-메틸에스테르 벤젠술폰산 수화물(5-methyl ester benzenesulfonic acid hydrate)의 조성물 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다. 순수에서 결정화되고 건조된 레밤로디핀 베실레이트(levamlodipine besylate) 수화물의 조성물은 공업적 생산이 용이하고, 유기 용매 잔류물이 없으며, 열 안정성이 우수하고, 고형 제제의 용출이 우수하다.

Description

레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물 및 이의 제조 방법
본 발명은 레밤로디핀 베실레이트 기술 분야에 관한 것으로, 보다 바람직하게는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물, 및 이의 제조 방법, 제제 및 용도에 관한 것이다.
암로디핀은 미국 화이자(Pfizer)에서 개발한 것으로, 1994년 상품명 "노바스크(Norvasc)"로 중국 시장에 진입한 고혈압과 협심증 치료용 약물이다. 암로디핀은 레밤로디핀(levamlodipine)과 덱스트로암로디핀(dextroamlodipine)으로 이루어진 라세미체이며, 이의 좌선성 이성질체와 우선성 이성질체는 약리학적 기능이 상이하다. 덱스트로암로디핀은 칼슘 채널 차단제 활성이 부족하고 평활근 세포 이동의 유효한 억제제이다. 레밤로디핀은 장기간 작용하는 칼슘 채널 길항제로 고혈압과 협심증 치료에 효과가 있다. 따라서 종래 기술에는 암로디핀을 분리하여 장기간 작용하는 칼슘 이온 길항 작용을 기반으로 고혈압 및 협심증을 치료하는 레밤로디핀을 획득하는 기술이 있었다(예를 들어, WO9525722A1, WO0160799A1, WO9310779A1).
유리 염기 형태의 암로디핀은 낮은 안정성을 나타내므로 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 산부가염의 형태로 투여된다. 따라서 레밤로디핀 베실레이트, 레밤로디핀 말레이트, 레밤로디핀 니코티네이트, 레밤로디핀 아스파르테이트 등과 같은 레밤로디핀의 다양한 산부가염이 개발되었다.
상응하는 암로디핀 또는 레밤로디핀 염의 수화물을 제조할 때 종종 유기 용매를 사용해야 한다. 예를 들어, WO03089414A1은 암로디핀 니코틴산염 이수화물을 개시하였으며, 이는 암로디핀과 니코틴산을 메탄올과 이소프로판올 또는 물과 이소프로판올의 혼합 용매에서 재결정화하여 제조한다. CN101495451A는 레밤로디핀 캄포술포네이트 수화물의 제조를 개시하였으며, 이는 레밤로디핀 유리 염기를 이소프로판올과 증류수의 혼합물에 첨가하고, 여기에 캄포르술폰산을 첨가하며, 교반 및 여과를 거쳐 이소프로판올 및 증류수로 세척한다. CN102342937A는 암로디핀 말레이트 수화물의 제조를 개시하였으며, 여기에 사용된 용매는 에탄올, 디메틸 설폭시드 및 탈이온수이다. WO2007017538A2는 암로디핀 벤젠술폰산염을 이소프로판올로 처리하여 이의 결정을 획득하는 방법을 개시하였다. JP2007015978A는 암로디핀 염기와 벤젠술폰산 일수화물을 에틸 아세테이트 용매에서 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 획득한다고 개시하였다. KR20120066691A는 레밤로디핀의 에탄올 용액에 벤젠술폰산의 에탄올 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 여과하고 물로 세척하여 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 획득한다고 개시하였다. CN105111137B 및 CN102659672B에 개시된 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 제조 방법에서, 결정화 과정 모두 유기 용매를 사용한다고 언급되었다.
종래 기술은 다수가 유기 용매를 사용하여 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 제조함을 알 수 있다. 소량의 수성 매질을 사용하여 레밤로디핀 베실레이트 수화물 또는 암로디핀 베실레이트 수화물을 제조하는 기술도 있다. WO03/043635A1은 물을 사용해 암로디핀 베실레이트염을 물속에서 그 수화물을 제조한다고 개시하였다. 그러나 사용한 것은 암로디핀 베실레이트 또는 암로디핀, 및 벤젠술폰산 수화물이며, 레밤로디핀과 벤젠술폰산이 아니다. CN1152013C는 레밤로디핀을 물에 넣고, 벤젠술폰산을 첨가하여 교반하며, 질소 보호 하에 가열한다. 그 후 냉각하고 밤새 결정화한 다음, 여과 및 세척하여 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 획득한다고 개시하였다. 그러나 제제에서 상기 생성물의 성능 매개변수를 연구하여 적절한 성질을 가진 특정 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물을 제공하지 않았다. W02006/043148A1은 암로디핀 라세미체로부터 좌선성 이성질체와 우선성 이성질체를 분리하는 방법을 개시하였다. 또한 레밤로디핀-L-헤미타르트레이트 디메틸포름아미드 용매화물과 물의 혼합물의 사용하고, 여기에 벤젠술폰산의 수용액을 첨가하며 질소 하에서 승온 교반하며, 상온으로 냉각하여 밤새 결정화하여 레밤로디핀 베실레이트염 이수화물을 획득한다고 기재하였다. 상기 방법은 먼저 레밤로디핀-L-헤미타르트레이트 디메틸포름아미드 용매화물을 제조해야 한다. 이러한 기술적 해결책은 좌선성 이성질체 분리를 주요 목적으로 하는 과정에서 레밤로디핀염 또는 이의 수화물 형태에 대해서만 기술하거나, 레밤로디핀 베실레이트이 아닌 암로디핀 베실레이트염에 관한 것이거나, 수화물의 제조 방법만 설명하고 있다. 그러나 이러한 기술적 해결책은 순수에서 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 제조하는 방법을 최적화하지 못하였다. 또한 제조된 레밤로디핀 베실레이트 수화물 함유 조성물의 용출도, 안정성, 및 해당 수화물 조성물로 제형화하여 획득한 약물 제제의 다양한 성능도 실험적으로 연구하지 않았다. 종래 기술은 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 정제수 제조 방법, 및 상기 수화물 조성물로 제형화한 관련 성능 효과의 연구가 여전히 부족하다. 또한 이러한 연구 성과를 기반으로 더욱 유익한 제형화 효과를 갖는 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물 제품이 없다.
또한, 종래 기술에서는 약물 제제 중 암로디핀 베실레이트의 용해성이 떨어지고 용출도가 낮아 빠른 효과를 나타내는 데 불리하기 때문에 종종 특수한 제형화 공정을 채택해야 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 미세화, 암로디핀 베실레이트와 유당 용액을 각각 이중 노즐 스프레이 드라이어 상에 분무하여 과립화하는 제제 공정(예를 들어 CN103006600A), 또는 붕해제 첨가 등이 있다. 그러나 이러한 제제 공정은 종종 붕해제, 미세화 등 공정으로 인해 약물 제제의 안정성이 저하된다.
본 발명에서는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 중 결정수 함량이 이의 약물 제제에서의 용출도와 관련 있음을 발견하였다. 또한 산업화 응용에 적합한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 중의 결정수의 함량 범위, 및 더 우수한 안정성을 갖는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 중 결정수의 함량 범위를 스크리닝하여 결정하였다. 또한 상술한 유익한 효과를 갖는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 안전하고 간편하며 친환경적이고 비용이 낮은 제조 방법을 제공하였다.
본 발명의 하나의 목적은 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 제공하는 데에 있다. 상기 조성물은 순수(pure water)에서 제조된 것이다. 상기 조성물을 채택하여 제조한 약물 제제는 용출도와 안정성이 우수하다.
구체적으로, 본 발명에서 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물은 다음의 유익한 효과를 갖는다. 본 발명에서 제조한 수화물 조성물은 유기 용매 성분이 잔류하지 않는다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물은 열안정성이 더욱 우수하다. 상기 수화물 조성물로 제조한 고형 제제는 용출도가 더욱 우수하다. 또한 대규모 산업화 생산에 적합하다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
더 나아가, 본 발명은 최적화된 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 목적은 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물 제제를 제공하는 데에 있다.
더 나아가, 본 발명은 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물을 포함하는 복합 제제를 제공한다. 바람직한 복합 제제는 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물과 엽산을 포함한다. 다른 바람직한 복합 제제는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물, 비소프롤롤 푸마레이트(bisoprolol fumarate)를 포함하거나, 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물, 비소프롤롤 푸마레이트 및 엽산을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 목적은 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물의 경구액 제제를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상술한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물, 상기 조성물을 포함하는 단일, 복합 제제의 제약 용도를 제공하는 데에 있다. 상기 제약 용도는 장기간 효과가 있는 칼슘 이온 길항제로 사용하여 고혈압, 협심증 및 관련 질병을 치료하는 용도를 의미한다.
본 발명에 따른 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물은 상이한 결정수를 함유한 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물이다. 상기 조성물의 제조는 유기 용매가 없는 순수 용매에서 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 석출한 다음 상온 상압 조건에서 건조하여 제조하는 것이다.
본 발명에 따른 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물은 이는 화학명칭이 (4s)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클롤페닐)-6-메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘디카르복실산-3-에틸에스테르((4s)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid-3-ethyl ester), 5-메틸에스테르 벤젠술폰산염(5-methyl ester benzenesulfonate) 수화물인 조성물이다.
상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물 중의 각 화합물은 이하의 구조식으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00001
상기 조성물에 함유된 화합물의 분자식은 C20H25ClN2O5·C6H6O3S·nH2O이며, 1＜n＜2이다.
상기 조성물은 순수에서 제조된 것이다. 본 발명에서는 결정수 함량이 비교적 높은 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 입자가 부드러워지며, 원료약과 부형제가 함께 점결되기 쉬워 제제의 제조 요건을 충족시킬 수 없음을 발견하였다. 수화물 조성물의 결정수 함량이 5.8% 이하이면 제형화 요건을 충족시킬 수 있으며, 바람직하게는 수화물 조성물의 결정수 함량은 5.5% 이하이다.
본 발명에서는 결정수 함량이 4.5% 이상인 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 열안정성이 다른 결정수 함량의 제품보다 우수함을 더 발견하였다.
본 발명에서는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 용출도가 조성물의 결정수 함량과 양의 상관관계가 있음을 더 발견하였다. 그렇다면 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 약학 조성물은 고형 제제의 용출도를 보다 향상시킬 수 있다.
상기의 발견을 기반으로, 본 발명에서 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물은 다음의 유익한 효과를 갖는다. 본 발명에서 제조한 수화물 조성물에는 에탄올 용매나 아세톤 용매의 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 포함하지 않으므로, 벤젠술폰산 에스테르류 유전자 독성 물질을 생성하지 않는다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물은 열안정성이 더욱 우수하다. 상기 수화물 조성물로 제조한 고형 제제는 용출도가 더욱 우수하며, 산업화 응용에 적합하다.
상술한 유익한 효과를 갖는 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물은, 함유된 수화물 화합물이 상이한 결정수 개수를 갖는다. 각 화합물의 결정수 수량 범위는 1 내지 2개이며, 결정수 함량은 3 내지 6%이다. 바람직하게는 결정수 함량은 3 내지 5.8%이고, 보다 바람직한 결정수 함량은 4.0 내지 5.5%이고, 보다 바람직한 결정수 함량은 4.4 내지 5.5%이고, 보다 바람직한 결정수 함량은 4.5 내지 5.4%이다.
본 발명에 따른 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물의 제조 방법은, 수용액에 교반 및 가열을 통해 벤젠술폰산과 레밤로디핀 생성염을 용해시키고, 냉각 및 결정화하여 생성물을 석출하는 것이다. 과량의 벤젠술폰산은 용액에 잔류되므로, 순수한 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 획득하고 적정량의 물로 원심분리 및 세척하여 상온에서 건조시킨 후 생성물이 상이한 결정수를 갖는 생성물을 획득한다. 상기 분말로 인해 더 이상 순수한 화합물이 아닌 조성물이다. 이러한 방법으로 제조된 것이 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물이다.
에탄올 및 물 혼합 용매를 선택하여, 2.5개 결정수를 함유하는 레밤로디핀 베실레이트 에탄올 수화물을 제조할 수 있다. 아세톤, 이소프로필 및 프로필렌 글리콜 각각과 물의 혼합 용매는 1.5개 결정수를 함유하는 레밤로디핀 베실레이트 케톤/알코올 수화물을 제조할 수 있다. 그러나 상술한 방법은 모두 일정량의 유기 용매를 함유한다. 벤젠술폰산과 알코올은 술폰산류 화합물을 생성할 수 있으며, 상기 화합물은 유전자 독성을 갖는다. 아세톤은 그 자체가 독성이 있다.
-5 내지 10℃ 순수에서 결정화되는 것은 레밤로디핀 베실레이트 수화물이다. 상기 결정은 편상 결정체이며 부서지기 쉽다. 결정화 용액을 유리 접시에 놓으면 결정물이 죽상과 유사함을 알 수 있다. 원심분리 과정에서 결정물이 함께 점결되며, 캡슐화된 물은 건조 후 질량의 25%를 차지할 수 있다. 이 부분의 물은 원심분리로 제거할 수 없다. 이는 결정물의 기계적 강도가 낮고 매우 부드러우며 점착성을 가짐을 의미한다. 건조 후에도 여전히 결정수를 함유하는 화합물은 점차 승온되며, 샘플은 액체가 아닌 점성물이 될 때까지 부드러워진다.
본 발명에 따른 최적화된 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물의 제조 방법은 다음과 같다. 즉, 벤젠술폰산과 레밤로디핀을 칭량하며, 벤젠술폰산:레밤로디핀 몰비=1-1.05이고, 정제수를 칭량하여 재료 투입구를 통해 중화 케틀 내에 넣고 46℃까지 승온시키며, 레밤로디핀 고체가 용해되어 사라질 때까지 원료약 벤젠술폰산 및 레밤로디핀을 첨가한다. 수용액을 케틀 내에 넣고 결정화를 수행하며, 온도는 -5℃ 내지 10℃ 범위 내로 제어하고, 바람직한 온도는 -5℃ 내지 1℃이고, 시간은 ≥12시간이다. 그 후 원심분리 및 여과하고, 소량의 정제수로 세척하고 원심분리한 후 상온으로 건조시켜 결정수 함량이 3 내지 6%, 바람직하게는 약 5%, 보다 바람직하게는 4 내지 5.8%, 보다 바람직하게는 4.5 내지 5.5%, 보다 바람직하게는 4.5 내지 5.4%로 제어된 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 제조한다. 상기 결정수 함량이 3 내지 6%, 4 내지 5.8%, 4.5 내지 5.5%, 및 4.5 내지 5.4%인 레밤로디핀 베실레이트는 1 내지 2개의 결정수를 갖는다.
전문가들의 노력에도 불구하고 현재 순수에서 레밤로디핀 베실레이트 수화물 단결정을 배양하는 것은 여전히 불가능하다.
본 발명은 상술한 방법으로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물 제제를 더 제공한다. 상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물 제제는 정제, 캡슐제, 서방제, 경구액, 속/서방제, 제어 방출제, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 리포솜 등 약학적으로 허용 가능한 제제일 수 있으며, 상기 수화물 조성물과 당업계에 공지된 부형제를 원료로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물은 각종 복용하기 적합한 단일 제제 및 복합 제제를 제조할 수 있다.
본 발명은 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 엽산을 포함하는 복합 제제를 더 제공한다. 여기에서 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 엽산의 질량비는 2 내지 3(레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물, 이하 상동): 0.1 내지 1.2이며, 바람직하게는 2.5:0.4이다.
레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물과 엽산을 유효 성분으로 사용하는 복합 제제는 I레벨, II레벨 H형 고혈압 환자 치료 시, 동시에 현저하게 혈압을 강하시키고 호모시스테인을 감소시키며, 경동맥 내중막 두께를 현저하게 개선하고, 죽상동맥경화증 진행 속도를 완화시키며, 뇌혈관 질환의 발생을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 상기 복합 제제는 고혈압을 치료할 수 있을 뿐만 아니라 뇌혈관 질환의 발생을 줄여 고혈압 환자의 삶의 질을 높이고 수명을 연장할 수 있다.
본 발명은 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물, 비소프롤롤 푸마레이트 및/또는 엽산을 포함하는 복합 제제를 더 제공한다. 여기에서 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물, 비소프롤롤 푸마레이트 및 엽산의 질량비는 2 내지 3(레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물, 이하 상동): 2 내지 3:0.1 내지 1.2이며, 바람직하게는 2.5:2.5:0.4이다.
본 발명은 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물의 경구액 제제를 더 제공한다. 본 발명에서 순수로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물에 있어서, 제조한 경구액에 유기 용매가 잔류하지 않으며 보조제를 첨가할 필요도 없다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물을 순수에 용해시키며, 레밤로디핀 베실레이트와 순수의 질량비는 1 내지 10(레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물, 이하 상동):1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 5:1.2 내지 7, 보다 바람직하게는 2 내지 3:3 내지 4, 보다 바람직하게는 2.5:3.5이다. 예를 들어, 레밤로디핀으로 계산하여 2.5mg의 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물을 사용하며, 3.5mg 순수에 용해시킨다. 레밤로디핀 베실레이트는 쓴 맛이 나기 때문에 향미제를 적절히 첨가할 수 있다. 예를 들어 아스파르틸 클로라이드 페닐알라닌 메틸 에스테르(aspartatyl chloride phenylalanine methyl ester)는 안전성이 높은 디펩티드 감미료이며, 대사에 인슐린이 필요하지 않고 충치를 유발하지 않으며, 열량을 효과적으로 감소시킨다. 미국 약전 XⅩⅢ 판에 수록되어 있으며, 용량 중량 농도 범위는 0.1 내지 0.6%로 당뇨병, 비만 환자에게 적합하다. 소아용 약물의 경우 빨대로 적당량의 액체를 취하여 경구 복용할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 레밤로디핀 베실레이트 속/서방 제제에 있어서, 이의 배합은 질량비에 따라 예를 들어 다음과 같다. 즉, 서방층은 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 4 내지 5, 폴리비닐피롤리돈 30 내지 40, 히드록시프로필 셀룰로오스 55 내지 65, 미정질 셀룰로오스 17 내지 30, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 1을 포함하고, 속방층은 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 1 내지 2, 미정질 셀룰로오스 40 내지 45, 알파 전분 35 내지 45, 가교 폴리비닐피롤리돈 1 내지 8, 폴리비닐피롤리돈 5 내지 15, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 1을 포함한다.
바람직하게는, 상기 레밤로디핀 베실레이트 속/서방 제제의 배합은 질량비에 따라 다음과 같다. 즉, 서방층은 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 4.5, 폴리비닐피롤리돈 35, 히드록시프로필 셀룰로오스 60, 미정질 셀룰로오스 23.9, 마그네슘 스테아레이트 0.5를 포함하고, 속방층은 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 1.5, 미정질 셀룰로오스 40.5, 알파 전분 40, 가교 폴리비닐피롤리돈 5, 폴리비닐피롤리돈 10, 마그네슘 스테아레이트 0.5를 포함한다.
본 발명에 따른 레밤로디핀 베실레이트와 엽산 복합 제제의 속/서방 제제에 있어서, 이의 배합은 질량비에 따라 예를 들어 다음과 같다. 즉, 복합 서방층은 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 4 내지 5, 폴리비닐피롤리돈 30 내지 40, 히드록시프로필 셀룰로오스 55 내지 65, 미정질 셀룰로오스 17 내지 30, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 1을 포함하고, 복합 속방층은 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 1 내지 2, 엽산 0.1 내지 1, 미정질 셀룰로오스 40 내지 45, 알파 전분 35 내지 45, 가교 폴리비닐피롤리돈 1 내지 8, 폴리비닐피롤리돈 5 내지 15, 마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 1을 포함한다.
바람직하게는, 상기 레밤로디핀 베실레이트 속/서방 제제의 배합은 질량비에 따라 다음과 같다. 즉, 복합 서방층은 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 4.5, 폴리비닐피롤리돈 35, 히드록시프로필 셀룰로오스 60, 미정질 셀룰로오스 23.9, 마그네슘 스테아레이트 0.5를 포함하고, 복합 속방층은 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 1.5, 엽산 0.4, 미정질 셀룰로오스 40.5, 알파 전분 40, 가교 폴리비닐피롤리돈 5, 폴리비닐피롤리돈 10, 마그네슘 스테아레이트 0.5를 포함한다.
본 발명은 상술한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물, 상기 조성물을 포함하는 단일, 복합 제제의 제약 용도를 더 제공한다. 상기 제약 용도는 장기간 효과가 있는 칼슘 이온 길항제로 사용하여 고혈압, 협심증 및 기타 관련 질병을 치료하는 용도를 의미한다.
도 1: 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 수중 죽상 결정 이미지.
도 2: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 분말 회절 패턴이며, 해당 도면은 위에서 아래 방향으로 각각 1.5 결정수의 레밤로디핀 베실레이트(결정화 용매 아세톤+물)의 표준 분말 회절 모의 패턴, 본 발명에 따라 제조된 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 분말 회절 패턴, 2.5 결정수의 레밤로디핀 베실레이트(결정화 용매 에탄올 +물)의 표준 분말 회절 모의 패턴임.
도 3: 샘플 1(결정수 함량 2.0%)을 45℃ 오븐에 거치한 0일째 크로마토그램.
도 4: 샘플 1(결정수 함량 2.0%)을 45℃ 오븐에 거치한 5일째 크로마토그램.
도 5: 샘플 2(결정수 함량 4.5%)을 45℃ 오븐에 거치한 0일째 크로마토그램.
도 6: 샘플 2(결정수 함량 4.5%)을 45℃ 오븐에 거치한 5일째 크로마토그램.
도 7: 샘플 3(결정수 함량 5.4%)을 45℃ 오븐에 거치한 0일째 크로마토그램.
도 8: 샘플 3(결정수 함량 5.4%)을 45℃ 오븐에 거치한 5일째 크로마토그램.
도 9: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 정제의 용출도와 수화물의 결정수 함량 관계.
도 10: Beagle견에 10mg 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 시험 제제와 참조 제제를 경구 복용시킨 후 평균 혈중 약물 농도-시간 곡선.
실시예 1: 고체 제제 일반정 요건을 충족시키는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 제조 및 물리화학적 매개변수 테스트
레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 제조
정제수 51kg을 칭량하고, 정제수를 재료 투입구를 거쳐 반응기 내에 넣고 교반한다. 46℃까지 승온시키고, 레밤로디핀 1.60kg, 벤젠술폰산 0.65kg을 물 0.2kg에 첨가해 용해시킨다. 레밤로디핀과 벤젠술폰산의 몰비는 약 1:1.05로 모든 레밤로디핀과 벤젠술폰산이 유기염을 생성하도록 보장한다. 정제수의 총량은 51.2kg으로 레밤로디핀 투입량의 32배이다. 모두 용해시킨 후, 결정화 배럴 내로 옮기고 냉동고에 넣어 결정화하면 결정체가 물에 죽상으로 된다. 도 1에 도시된 바와 같이, 온도는 -5 내지 10℃ 범위 내로 제어한다. 본 실험의 온도는 -5℃로 제어하며, 시간은 ≥12시간이다. 그 후 원심분리하며 원심분리기의 회전 속도는 2000r/min이며, 여과한다. 그 후 2kg의 정제수로 헹군다. 원심분리기를 중지시킨 후 정제수를 필터 백 표면에 붓는다. 그 다음 원심분리기를 가동하여 원심분리한 후 건조시킨다. 실온: 20℃, 습도: 52%, 오븐을 관통하는 통풍량: 12000m³/시간, 건조 온도 30±2℃, 건조 시간 1.5시간, 결정수 함량 5.3%.
레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 물리화학적 매개변수 테스트
아세톤+물 및 에탄올+물에서 각각 1.5 결정수와 2.5 결정수, 유기 용매를 함유한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 및 레밤로디핀 베실레이트 에탄올 수화물 단결정을 제조할 수 있다. 그러나 순수에서 레밤로디핀 베실레이트 수화물 단결정은 결정화시킬 수 없으며, 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물만이 제조할 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조한 상기 조성물 분말은 상술한 1.5 결정수 및 2.5 결정수의 레밤로디핀 베실레이트 단결정의 모의 분말 데이터와 유사성을 갖는다. 테스트 상황은 이하와 같다.
사용한 X-선 분말 회절기 모델 D8 Advance는 독일 Bruker사 설비이다. 샘플: 실시예 1에서 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물, 1.5 결정수 레밤로디핀 베실레이트 단결정, 2.5 결정수 레밤로디핀 베실레이트 단결정.
레밤로디핀 베실레이트 분말 결정형 검출 방법: 분말 샘플을 샘플 테이블에 놓고 평평하게 가압하며 D8 Advance 기기를 사용해 회절 데이터를 수집한다. 기기 설정 매개변수: Cu 표적 소스(Kα), 파장 λ = 1.5406 Å. 테스트 전압 전류는 각각 40kV, 40mA, 테스트 범위는 5 내지 45°, 스캔 속도는 0.02°/s. 수집된 분말 회절 데이터는 2.5 물 및 1.5 물을 함유하는 표준 X선 단결정 데이터 모의 분말 데이터와 직접 비교하였다. 표준 모의 분말 데이터는 Mercury 소프트웨어를 사용하여 X-단결정 데이터를 기반으로 획득한다. 회절 결과는 도 2에 도시된 바와 같다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 분말 결정수 함량은 1.5 결정수 및 2.5 결정수의 레밤로디핀 베실레이트 사이에 있음을 알 수 있다.
실시예 2: 특정 결정수 함량의 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 제조
순수에서 제조된 분리하지 않은 레밤로디핀 베실레이트 수화물은 고정 비율의 결정수가 있는 화합물이므로 대규모 공업화 생산이 어렵다. 결정수 중 하나는 해리 온도가 비교적 낮기 때문에, 해당 결정수는 공기 중으로 해리되기가 매우 쉽다. 상기 수화물의 결정수 함량을 변하지 않게 유지하려면 화합물이 해당 습도 및 대기압에서 비교적 낮은 온도에서 엄격하게 유지되어야 한다. 명백히, 이러한 제조된 레밤로디핀 베실레이트 수화물은 약학적으로 필요하지 않고 직접 압축법의 요건에 적합하지 않다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 제조는 다양한 제제의 요건을 충족시킬 수 있다.
레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 안정성은 온도와 관계가 있다. 명백히 온도가 낮을수록 화합물이 더욱 안정적이다. 실시예 1의 건조 조건 하에서 상응하는 결정수 함량의 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물을 획득할 수 있으며, 관련 품질 표준의 요건을 충족시킬 수 있다.
표 1 건조 시간과 물 함량
Figure pct00002
더욱 낮은 결정수 함량 레밤로디핀 베실레이트 조성물을 획득하려면 공기의 습도가 더욱 낮아야 건조 시간을 줄일 수 있다. 레밤로디핀 베실레이트 조성물의 결정수 함량이 낮을수록, 레밤로디핀 베실레이트 조성물의 입자 표면에 결정수 해리 후 남는 공극이 많고, 공기 중의 산소와 레밤로디핀 베실레이트 접촉 면적이 커지며, 발생하는 산화 반응이 많아져 제제의 장기적인 저장에 불리하다.
실시예 3: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 입자의 물질 성질
고형 제제 일반 정제 제제의 제조 요건을 충족시키기 위해, 상기 제제는 직접 압축법이므로 원료약의 입자는 10메쉬 이하로 체질하여 함량 균일성을 보장해야 한다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물을 과립화해야 한다. 과립화 제어 수는 10메쉬이고, 결정수 함량이 비교적 높은 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물은 입자가 부드럽고, 과립화 과정에서 서로 점결되기 쉬워 과립화 요건을 충족시키지 못한다. 수화물 조성물의 결정수 함량이 5.8% 이하이면 과립화 요건을 충족시킬 수 있다.
실시예 1에서 제조한 결정수 함량이 3 내지 6%인 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 건조하여 상이한 결정수 함량의 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 획득한다. 이의 물리적 성질을 검출한 결과, 5.8% 이상의 결정수를 함유한 샘플은 입자가 부드러워지고 원료약과 부형제가 쉽게 점결되어 제제 제조에 적합하지 않음을 발견하였다. 수화물의 결정수 함량을 5.5% 이하로 제어하면 제제 요건을 더욱 잘 충족시킬 수 있다.
1. 샘플의 제조: 실시예 2의 방법을 채택해 상응하는 함수량의 샘플을 제조한다.
2. 결과:
표 2 과립화 결과
Figure pct00003
실시예 4: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 열안정성
본 발명의 실시예 2의 방법을 채택하여, 상이한 결정수 함량의 조성물을 제조할 수 있으며 샘플로 사용하여 열안정성을 검출한다.
샘플을 각각 갈색병에 방치하고 오븐에 넣어 온도를 45℃로 조절한다. 5일 거치한 후 관련 물질을 검사한다.
검사 방법: 크로마토그래피 조건 및 시스템 적합성 시험: 충전재로 옥타데실실란(octadecylsilane) 결합 실리카겔을 사용하고, 메탄올-0.03mol/L 인산이수소칼륨 용액(75:25)을 이동상으로 사용하며, 검출 파장은 238nm이고, 이론단수는 레밤로디핀에 따라 계산하여 500 이상이어야 한다.
시험용액의 제조: 본 제품 약 17mg을 취하여 정밀하게 칭량하여 100ml 플라스크에 넣고, 이동상을 첨가하여 용해시키며 눈금까지 희석한다. 균일하게 흔들어 5ml를 정밀하게 칭량하여 25ml 플라스크에 넣는다. 이동상을 눈금까지 추가하고 균일하게 흔들어 수득한다.
측정법: 대조품 용액과 시험품 용액을 각각 10μl 정밀하게 칭량하여 액상 크로마토그래피 기기에 주입하여 크로마토그램을 기록한다. 피크 면적을 측정하여 외부 표준법으로 계산하여 수득한다.
검사 데이터는 다음과 같다.
표 3
Figure pct00004
샘플 1 내지 3을 45℃ 오븐에 5일 거치한 후 크로마토그램으로 도 3 내지 도 8에 도시된 바와 같다.
순수에서 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 여과 건조하여 수득한 생성물에서, 결정수 함량이 4,5 내지 5,4%인 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 열안정성이 다른 결정수 함량의 조성물보다 우수함을 알 수 있다. 샘플 1 외관에는 현저한 변화가 없으며, 결정수 부분이 유실된 후 입자 사이에 융합 현상이 일어나지 않았으며 입자 내부에 공극이 남아 산화 반응을 일으키기 쉽다. 샘플 2 및 3, 유실된 결정수가 비교적 적고 입자 내부 공극이 비교적 적어 산화 반응 발생 정도가 낮아진다.
순수에서 레밤로디핀 베실레이트를 제조하여 획득한 침전 결정은 레밤로디핀 베실레이트 2개 결정수의 레밤로디핀 베실레이트 수화물이다. 상기 실시예 3에 설명된 바와 같이, 2개 결정수를 함유한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 원료약과 부형제가 점결되기 쉬워 제제 제조에 적합하지 않다. 유기 용매와 물로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물은 제조 과정에서 알코올, 케톤 등 유기 용매가 레밤로디핀 베실레이트와 반응하여 벤젠술폰산 에스테르류 생성물을 생성할 수 있다. 당업계에 공지된 벤젠술폰산 에스테르류는 유전자 독성이 있다(예를 들어, 사오샤오웨이(
Figure pct00005
), 벤젠술폰산 에스테르 유전자 독성 검출과 합성 연구, 지린대학석사연구생 논문, CNKI 중국즈왕석사논문데이터베이스, 발표시간 2019년 5월 1일). 또한 제조된 레밤로디핀 베실레이트 수화물 제품에서 불가피하게 유기 용매 성분이 남으며, 이러한 유기 성분은 상이한 정도의 위해성이 있다. 예를 들어 당업계에 공지된 바와 같이, 아세톤은 신경계, 점막에 대한 독성 작용이 있다. 상기 내용을 요약하면, 유기 용매로 제조한 수화물은 결합된 유기 분자를 함유한다. 결정수의 함량을 조절하여 개선된 안정성을 가질 수 있으나, 본 발명의 순수로 제조한 수화물 조성물과 비교할 때, 그 독성으로 인해 화학적으로 이점을 갖지 못한다.
실시예 5: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 고형 제제의 용출도
본 발명의 실시예 2의 방법으로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물에 있어서, 상기 수화물 조성물은 상이한 결정수 함량을 가지며, 이하의 배합에 따라 정제로 제조한다.
표 4
Figure pct00006
정제 중량 약 125mg이다. 상술한 배합에 따라 필요한 정제 수량의 원료약 및 부형제를 칭량하여 균일하게 혼합하고 직접 가압한다. 여기에서 전분은 60메쉬로 과립화한다.
레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 정제(각 정제는 레밤로디핀으로 계산하여 2.5mg) 용출도 테스트
용출도 검출 방법: 차광 조작. 본 제품을 취하여 용출도 측정법(중국약전 2015년 버전 4부 통칙 0931)에 따라, 염산 용액(9→1000) 200ml를 용매로 사용하며, 회전수는 분당 50회이며 상기 방법에 따라 조작하고 30분을 지나 용액을 적정량 취하여 여과하고 연속 여과액을 취하여 시험품 용액으로 사용한다. 별도로 레밤로디핀 베실레이트 대조품 17mg을 정밀하게 칭량하고 100ml 플라스크에 넣어 메탄올 2ml을 첨가해 용해시킨다. 그 후 염산 용액(9→1000)을 첨가하여 눈금까지 희석시키고 균일하게 흔든다. 정밀하게 5ml를 칭량하고 50ml 플라스크에 거치하며 염산 용액(9→1000)을 첨가하여 눈금까지 희석시키고 균일하게 흔들어 대조품 용액으로 사용한다. 상기 두 가지 용액을 취하여 분광 광도법(중국약전 2015년 버전 4부 통칙 0401)에 따라, 238nm 파장 지점에서 각각 흡광도를 측정하고 각 정제의 용출량을 계산한다. 한도는 표시량의 80%이며 규정에 부합해야 한다.
테스트 결과는 이하와 같다.
표 5
Figure pct00007
Figure pct00008
표 6 선형 상관 매개변수
종속 변인: 용출도(%) 독립 변인: 결정수 함량(%)
Figure pct00009
레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 정제의 용출도와 수화물의 결정수 함량 관계도이며 도 9에 도시된 바와 같다.
상술한 분석은 용출도와 조성물의 결정수 함량이 양의 상관관계를 나타냄을 설명한다. 명백히 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 약학 조성물은 고형 제제의 용출도를 보다 향상시킬 수 있다.
실시예 6: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 또는 + 엽산 정제 제제
표 7 단일 및 복합 정제 배합
Figure pct00010
정제 중량 약 125mg이다. 본 실시예에서 사용하는 레밤로디핀 베실레이트는 실시예 1의 방법으로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물이나, 실제 생산 적용에서 실시예 1의 제품에 한정되지 않는다. 본 발명에서 보호하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물은 모두 상응하는 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 상술한 배합에 따라 필요한 정제 수량의 원료약 및 부형제를 칭량하여 균일하게 혼합하고 직접 가압한다. 복합 정제는 이중층 정제로 가압 제조할 수 있다. 즉, 두 원료약이 각각 부형제와 혼합되어 이중층 정제를 제조한다.
실시예 7: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물+비소프롤롤 푸마레이트 또는 +엽산 정제
표 8 복합 및 삼중 정제 배합
Figure pct00011
정제 중량은 약 200mg이다. 본 실시예에서 사용하는 레밤로디핀 베실레이트는 실시예 1의 방법으로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물이나, 실제 생산 적용에서 실시예 1의 제품에 한정되지 않는다. 본 발명에서 보호하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물은 모두 상응하는 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 상술한 배합에 따라 필요한 정제 수량의 원료약 및 부형제를 칭량하여 균일하게 혼합하고 직접 가압한다.
실시예 8: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 + 엽산 속/서방제
표 9 단일 또는 복합 속/서방제 배합
Figure pct00012
이중층 정제 중량은 약 220mg이다. 본 실시예에서 사용하는 레밤로디핀 베실레이트는 실시예 1의 방법으로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물이나, 실제 생산 적용에서 실시예 1의 제품에 한정되지 않는다. 본 발명에서 보호하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물은 모두 상응하는 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
상술한 배합에 따라 필요한 정제 수량의 원료약 및 부형제를 칭량하여 균일하게 혼합하고 직접 가압한다. 단일 정제는 레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 6mg+엽산 0.4mg를 함유한다.
실시예 9: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물+ 또는 비소프롤롤 푸마레이트 또는 +엽산 캡슐제
표 10 단일 또는 복합 또는 삼중 캡슐제 배합
Figure pct00013
정제 중량은 대략 125mg이다. 본 실시예에서 사용하는 레밤로디핀 베실레이트는 실시예 1의 방법으로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물이나, 실제 생산 적용에서 실시예 1의 제품에 한정되지 않는다. 본 발명에서 보호하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물은 모두 상응하는 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 상술한 물질을 칭량하고 혼합한 후 캡슐에 담는다.
실시예 10 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 경구액 제제 제조
고체 제제는 아동 및 연하곤란자가 복용하기에 적합하지 않다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 경구액은 모든 환자가 복용하기에 적합하다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물은 모두 경구액 제제로 제조하기에 적합하므로, 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물로 제조한 경구액은 유기 용매가 잔류하지 않으므로 부형제를 첨가할 필요가 없다. 2.5mg 레밤로디핀의 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물은 3.5mg 순수에 용해시킨다. 레밤로디핀 베실레이트는 쓴 맛이 나므로 향미제를 적절히 첨가할 수 있다. 예를 들어 아스파르틸 클로라이드 페닐알라닌 메틸 에스테르는 디펩티드 감미료이며, 이의 단맛은 설탕의 180~Ⅹ℃300배로 단맛이 우수하고 안전성이 높다. 대사에 인슐린이 필요하지 않고 충치를 유발하지 않으며, 열량을 효과적으로 감소시킨다. 미국 약전 XⅩⅢ 판에 수록되어 있으며, 용량 농도 범위는 0.1 내지 0.6%이며 당뇨병, 비만증 환자에게 적합하다. 소아용 약물의 경우 빨대로 적당량의 액체를 취하여 경구 복용할 수 있다.
제조 공정, 레밤로디핀 10g의 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물+향미제(예를 들어, 아스파르틸 클로라이드 페닐알라닌 메틸 에스테르 14g)을 취하여 정제수 14L에 용해시키고, 교반하여 4ml의 갈색병에 담고 마개를 덮는다. 저장 온도는 시원하도록 한다. 본 실시예에서 사용하는 레밤로디핀 베실레이트는 실시예 1의 방법으로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물이나, 실제 생산 적용에서 실시예 1의 제품에 한정되지 않는다. 본 발명에서 보호하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물은 모두 상응하는 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
실시예 11: 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 정제 급성 독성
본 실험 정제 처방은 실시예 5 정제 처방을 사용하며, 여기에서 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 결정수 함량은 5.3%이다.
본 실험은 두 가지 투여 경로로 그 LD50을 측정한다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물의 정제를 경구 및 복강 투여한다. 약물 정제를 균일하세 세분화한 다음 10% 아라비아검을 이용해 경구 및 복강 투여의 두 그룹의 적합한 농도의 혼합액으로 만든다. 동물: 쿤밍 흰색 마우스, 암수 절반씩, 각 마우스의 체중은 18 내지 28g, 각 그룹마다 동물은 10마리, 사용하기 전 16시간 금식시킨다. 용량: 경구 투여: 1.2605, 1.0714, 0.910, 0.7141, 0.6580(g/kg), 복강 투여: 0.7743, 0.6582, 0.5594, 0.4755, 0.4042(g/kg) 용량 구배 0.85이다. 투여 경로: 경구 투여와 복강 투여 실험 방법은 상술한 흰색 마우스 100마리를 취하여 16시간 금식시킨 다음 무작위로 10개 그룹으로 나눈다. 5개 그룹은 경구 투여하여 투여량은 0.35m1/10g이다. 나머지 5개 그룹은 복강 투여하며 투여량은 0.2ml/10g이다. 지표 동물 투여 후 7일간 관찰하여 그 독성 반응 상황 및 사망수를 기록하였다. 동물은 투여 0분 후에 눈을 감고, 무기력하고, 피부와 털이 처졌다. 1시간 후에는 사망하기 시작했다. 사망 전 증상은 균형 장애, 경련 등이며, 부검에서 큰 변화는 보이지 않았다.
표 11 경구투여 LD50 결과(Bliss법)
Figure pct00014
유의성 지수 G=0.2018 X50=2.9531 SX=0.0164 G는 상대적으로 작음.
이질성 검사 Ch2=1.07 Ch2.05=7.82 Sb=3.3878 이질성 없음.
레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물로 환산하면(레밤로디핀으로 계산) LD50=24.925±1.7542mg/kg임.
표 12 복강 투여 LD, 결과(Bliss법)
Figure pct00015
유의성 지수 G=0.2002 X50=2.7612 SX=0.0172 G는 상대적으로 작아 생략함.
이질성 검사 Ch2=1.51 Ch2.05=7.82 Sb=3.3.0947 이질성 없음.
레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물로 환산하면(레밤로디핀으로 계산) LD50=16.0212±1.3774mg/kg임.
실시예 12 서방제의 약동학
본 실험의 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물을 이용한 속/서방제 약품 처방은 실시예 8과 같다.
본 시험의 목적은 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 서방정제(시험 제제, 1알당 규격 10mg)의 Beagle견 체내에서의 약동학적 행위를 연구하고, 여기에 속/서방의 이중적 약동학적 특징이 있는지 고찰하는 데에 있다. 또한 본 발명의 실시예 1에 따른 방법으로 제조한 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물 용액을 참조 제제로 사용하여 Beagle견의 상대적 생체이용률을 평가하는 데에 있다. 성견의 건강한 Beagle견 5마리는 모두 수컷이며 이는 두 그룹으로 나누어 단일 용량 투여 시험을 수행하였다. 공복 상태의 비글견에게 시험 제제와 참조 제제를 경구 투여하며, 투여 용량은 1마리당 10mg이고, 상이한 시점에 혈장 샘플을 수집한다. 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분석법으로 혈장 내 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물(레밤로디핀으로 계산)의 농도를 측정하여 약동학적 매개변수를 계산한다. 획득한 결과는 이하와 같다.
표 13 단일 용량의 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 시험 제제와 참조 제제를 경구 투여한 후 약동학적 매개변수(평균값±표준차)
Figure pct00016
Beagle견에 10mg 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 시험 제제와 참조 제제를 경구 복용시킨 후 평균 혈중 약물 농도-시간 곡선이며, 도 10에 도시된 바와 같다.
결과에 따르면, 비글견에 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 서방정제를 경구 투여한 후, 레밤로디핀의 비글견 체내 평균 피크 도달 혈중 약물 농도는 47.4ng/ml로, 참조 제제의 피크 도달 농도 69.8ng/ml에 비해 32% 감소하였다. 이는 서방정제가 속방성 제제의 피크 도달 농도를 효과적으로 낮추었음을 의미한다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 서방정제는 투여 1시간 후 혈중 약물 농도가 참조 제제 피크 도달 농도의 20% 이상에 도달할 수 있으며, 평균 피크 도달 시간은 7.3시간으로, 참조 제제 2.0시간 피크 도달 시간보다 연장되어 속/서방 이중 특징을 가지며, 일정 시간 내에 안정적으로 혈중 약물 농도를 유지할 수 있다. 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물 서방정제의 참조 제제에 대한 생체이용률은 86.0%이다. 이는 두 가지 제제가 비글견 체내에서의 흡수 정도가 기본적으로 일치함을 의미한다. 비글견의 위장관이 비교적 짧기 때문에 약물 배출이 비교적 빠르다. 인체 시험에서는 서방 제제의 서방 효과와 흡수 정도가 모두 비글견보다 우수할 것으로 예측된다.

Claims (60)

  1. 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 상이한 결정수 함량을 갖는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유하고, 상기 함유된 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 분자식은 C20H25ClN2O5·C6H6O3S·nH2O이고, 여기에서 1＜n＜2이고, 상기 조성물에 함유된 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 구조식은 하기와 같고,
    Figure pct00017

    여기에서 1＜n＜2인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    조성물 중 결정수 함량은 3 내지 6.0%인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    조성물 중 결정수 함량은 4.0 내지 5.5%인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    조성물 중 결정수 함량은 4.5 내지 5.5%인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    조성물 중 결정수 함량은 4.5 내지 5.4%인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  6. 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물에 있어서,
    상기 조성물 중 결정수 함량은 3.0 내지 5.8%인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 조성물 중 결정수 함량은 4.0 내지 5.5%인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 조성물 중 결정수 함량은 4.5 내지 5.5%인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 조성물 중 결정수 함량은 4.5 내지 5.4%인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 순수로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 조성물은 유기 용매를 함유하지 않는 순수에서 결정화, 침전, 분리 및 건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  12. 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물의 제조 방법에 있어서,
    레밤로디핀 베실레이트 수화물은 순수에서 제조, 결정화하며, 결정화 온도는 -5 내지 10℃인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    벤젠술폰산:레밤로디핀의 몰비가 1-1.05이고, 순수를 첨가하고 교반하며 레밤로디핀 고체가 용해될 때까지 46℃로 승온시키며, 수용액을 탱크 내에 방치하여 결정화하고, 온도를 -5 내지 10℃ 범위 내로 제어하며, 시간은 ≥12시간이고, 원심분리 후 상온에서 건조하여, 결정수 함량이 3 내지 6%인 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 제조할 수 있는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    건조 후 온도, 습도를 조절하여 결정수 함량이 3.0 내지 6.0%인 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물을 얻는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    바람직하게는 결정수 함량이 4.0 내지 5.8%인 조성물인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물의 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    바람직하게는 결정수 함량이 4.5 내지 5.5%인 조성물인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물의 제조 방법.
  17. 제14항에 있어서,
    바람직하게는 결정수 함량이 4.5 내지 5.4%인 조성물인 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물의 제조 방법.
  18. 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물에 있어서,
    제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방법을 채택하여 제조하는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  19. 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 함유한 약물에 있어서,
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 함유한 약물.
  20. 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 함유한 약물에 있어서,
    제18항에 따른 조성물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 함유한 약물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 약물은 경구액 제제로 제조되는 것을 특징으로 하는 약물.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 약물은 경구액 제제로 제조되는 것을 특징으로 하는 약물.
  23. 제21항 또는 제22항에 따른 약물 경구액 제제에 있어서,
    상기 제제는 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물, 순수 및 아스파르틸 클로라이드 페닐알라닌 메틸 에스테르를 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 경구액 제제.
  24. 제21항 또는 제22항에 따른 약물 경구액 제제에 있어서,
    상기 제제 중 레밤로디핀으로 계산된 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 순수의 질량비는 1 내지 5:1.2 내지 7인 것을 특징으로 하는 약물 경구액 제제.
  25. 제21항 또는 제22항에 따른 약물 경구액 제제에 있어서,
    상기 제제 중 레밤로디핀으로 계산된 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 순수의 질량비는 2 내지 3:3 내지 4인 것을 특징으로 하는 약물 경구액 제제.
  26. 제21항 또는 제22항에 따른 약물 경구액 제제에 있어서,
    상기 제제 중 레밤로디핀으로 계산된 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 순수의 질량비는 2.5:3.5인 것을 특징으로 하는 약물 경구액 제제.
  27. 제21항 또는 제22항에 따른 약물 경구액 제제에 있어서,
    상기 제제 중 아스파르틸 클로라이드 페닐알라닌 메틸 에스테르의 농도 범위는 0.1 내지 0.6%(중량백분율)인 것을 특징으로 하는 약물 경구액 제제.
  28. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 제제는 아동, 또는 연하곤란자에게 적용하는 것을 특징으로 하는 약물 경구액 제제.
  29. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 제제는 성인 환자에게 적용하는 것을 특징으로 하는 약물 경구액 제제.
  30. 제19항에 있어서,
    상기 약물은 복합 제제이고, 약리학적으로 허용 가능한 임의 약물 성분을 더 함유한 것을 특징으로 하는 약물.
  31. 제20항에 있어서,
    상기 약물은 복합 제제이고, 약리학적으로 허용 가능한 임의 약물 성분을 더 함유한 것을 특징으로 하는 약물.
  32. 제30항 또는 제31항에 따른 복합 제제에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물과 엽산이 모두 활성 성분으로 사용되는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  33. 제32항에 있어서,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 엽산의 질량비는 2 내지 3:0.1 내지 1.2인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  34. 제32항에 있어서,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 엽산의 질량비는 2.5:0.4인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  35. 제30항 또는 제31항에 따른 복합 제제에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물과 비소프롤롤 푸마레이트이 모두 활성 성분으로 사용되는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  36. 제35항에 있어서,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 비소프롤롤 푸마레이트의 질량비는 2 내지 3:2 내지 3인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  37. 제35항에 있어서,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 비소프롤롤 푸마레이트의 질량비는 2.5:2.5인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  38. 제30항 또는 제31항에 따른 복합 제제에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물과 엽산, 비소프롤롤 푸마레이트이 모두 활성 성분으로 사용되는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  39. 제38항에 있어서,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 비소프롤롤 푸마레이트, 엽산의 질량비는 2 내지 3:2 내지 3:0.1 내지 1.2인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  40. 제38항에 있어서,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 수화물 조성물과 비소프롤롤 푸마레이트, 엽산의 질량비는 2.5:2.5:0.4인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  41. 제30항 또는 제31항에 따른 복합 제제에 있어서,
    상기 제제는 정제, 서방제, 캡슐제, 경구액 또는 속/서방제인 복합 제제.
  42. 고혈압, 및/또는 협심증 치료 약물 제조에서 제1항 내지 제11항 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  43. 고혈압, 및/또는 협심증 치료 약물 제조에서 제19항 내지 제22항, 제30항 및 제31항 중 어느 한 항에 따른 약물의 용도.
  44. 고혈압, 및/또는 협심증 치료 약물 제조에서 제23항 내지 제29항, 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 약물 제제의 용도.
  45. 고혈압, 및/또는 협심증 치료 약물 제조에서 제23항 또는 제27항에 따른 약물 제제의 용도에 있어서, 상기 약물은 동시에 당뇨병을 앓는 환자 또는 비만증을 앓는 환자에게 적용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  46. 레밤로디핀 베실레이트 속/서방 제제에 있어서, 제1항 내지 제11항 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 함유하며, 이하의 질량비로 배합 제조하고,
    서방층은,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 4 내지 5,
    폴리비닐피롤리돈 30 내지 40,
    히드록시프로필 셀룰로오스 55 내지 65,
    미정질 셀룰로오스 17 내지 30,
    마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 1을 포함하고,
    속방층은,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 1 내지 2,
    미정질 셀룰로오스 40 내지 45,
    알파 전분 35 내지 45,
    가교 폴리비닐피롤리돈 1 내지 8,
    폴리비닐피롤리돈 5 내지 15,
    마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 1을 포함하는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 속/서방 제제.
  47. 제46항에 있어서,
    제1항 내지 제11항 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 레밤로디핀 베실레이트를 함유하며, 이하의 질량비로 배합 제조하고,
    서방층은,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 4.5,
    폴리비닐피롤리돈 35,
    히드록시프로필 셀룰로오스 60,
    미정질 셀룰로오스 23.9,
    마그네슘 스테아레이트 0.5를 포함하고,
    속방층은,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 1.5,
    미정질 셀룰로오스 40.5,
    알파 전분 40,
    가교 폴리비닐피롤리돈 5,
    폴리비닐피롤리돈 10,
    마그네슘 스테아레이트 0.5를 포함하는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 속/서방 제제.
  48. 레밤로디핀 베실레이트과 엽산의 복합 속/서방 제제에 있어서,
    제1항 내지 제11항 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물을 함유하며, 이하의 질량비로 배합 제조하고,
    복합 서방층은,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 4 내지 5,
    폴리비닐피롤리돈 30 내지 40,
    히드록시프로필 셀룰로오스 55 내지 65,
    미정질 셀룰로오스 17 내지 30,
    마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 1을 포함하고,
    복합 속방층은,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 1 내지 2,
    엽산 0.1 내지 1,
    미정질 셀룰로오스 40 내지 45,
    알파 전분 35 내지 45,
    가교 폴리비닐피롤리돈 1 내지 8,
    폴리비닐피롤리돈 5 내지 15,
    마그네슘 스테아레이트 0.1 내지 1을 포함하는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트와 엽산의 복합 속/서방 제제.
  49. 제48항에 있어서,
    이하의 질량비로 배합 제조하고,
    복합 서방층은,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 4.5,
    폴리비닐피롤리돈 35,
    히드록시프로필 셀룰로오스 60,
    미정질 셀룰로오스 23.9,
    마그네슘 스테아레이트 0.5를 포함하고,
    복합 속방층은,
    레밤로디핀으로 계산한 레밤로디핀 베실레이트 1.5,
    엽산 0.4,
    미정질 셀룰로오스 40.5,
    알파 전분 40,
    가교 폴리비닐피롤리돈 5,
    폴리비닐피롤리돈 10,
    마그네슘 스테아레이트 0.5를 포함하는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트와 엽산의 속/서방 제제.
  50. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 유기 용매 성분을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 레밤로디핀 베실레이트 수화물을 함유한 조성물.
  51. 제19항, 제21항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 약물.
  52. 제23항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 약물 경구액 제제.
  53. 제32항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  54. 제35항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  55. 제38항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
  56. 제42항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 용도.
  57. 제43항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 용도.
  58. 제44항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 용도.
  59. 제45항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 용도.
  60. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레밤로디핀 베실레이트 수화물의 조성물에는 유기 용매 성분이 함유되지 않는 것을 특징으로 하는 속/서방 제제.
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