CN105111137B - 苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·(H2O)1.5，分子量是：594.07，晶体学测量参数是：单斜晶系，P21手性空间群，手性绝对构型由晶体学Flack参数为0.08(6)确定；单胞大小是β＝95.817(4)°，V＝2880.1(11)。X-射线粉末衍射谱图(Cu-Kα)中特征峰在2θ为：6.70°，10.12°，12.40°，13.36°，13.68°，17.04°，22.46°，24.16°显示。还提供相关制备方法和应用。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体具有明确的晶型及其结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，改善了现有苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性及稳定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善，制备简单，成本较低，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，适于大规模推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，特别涉及苯磺酸左旋氨氯地平晶型技术领域，具体是指一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法和应用。
背景技术
大部分的药物分子一般都会设计成固体剂型，而在药物的各种固体形态中，晶型药物分子由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等种类。药物分子通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性。这些官能团能够利用氢键或者其它非共价键作用而与其它分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物，即药物共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个重要的研究开发内容。另一方面，晶型药物分子由于其明确的分子结构信息，清晰的原子空间位置，因而在药物设计研发、药物机理研究，以及相关药物质量标准制定中扮演着越来越重要的角色。
苯磺酸左旋氨氯地平片是治疗高血压的第四代CCB类药物(钙离子拮抗剂降压药)，其化学名称为(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量567.1，结构式：
苯磺酸氨氯地平由于疗效高、副作用小，深受广大医生患者的信赖，是目前治疗高血压常用药物，广泛地应用于临床。该药物分子一般设计成固体剂型口服给药，因此，其晶型的研究及开发对于该类药物具有十分重要的价值。
药物分子的晶型研究的最重要、最直接、最可靠的方法就是X-射线单晶衍射。在已报到的苯磺酸氨氯地平的晶型研究成果中，2010年丹麦研究人员在国际晶体学权威期刊上报道了苯磺酸氨氯地平的三种晶体结构(CrystalGrowth&Design,2010,105279-5290)。然而，苯磺酸左旋氨氯地平的晶型未见报道，国内对于苯磺酸左旋氨氯地平，相关专利主要涉及剂型或生产工艺，如中国专利申请CN101559043A、CN101721384A、CN102028662A、CN101766582A等。虽然中国专利申请CN102276516A、CN103193700A涉及了一种苯磺酸左旋氨氯地平的晶体，但是该晶体只是普通的X-射线粉末衍射数据，没有明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，最重要的是，作为水合物的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，没有明确的结晶水分子个数。
药物的晶型不同，其理化性质差异显著，会直接影响其在生理pH7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度、临床疗效等。通过药物结晶的途径，不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数，而且可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如：结晶水分子)，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质具有非常重要的作用。自苯磺酸左旋氨氯地平在国内上市以来，作为固体制剂，其详细的晶体学参数，包括结晶水分子的个数一直模糊。
因此需要提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其具有明确的晶型及其结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，能改善现有苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性及稳定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善。
发明内容
为了克服上述现有技术中的缺点，本发明的一个目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其具有明确的晶型及其结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，适于大规模推广应用。
本发明的另一目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其改善了现有苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性及稳定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善，适于大规模推广应用。
本发明的另一目的在于提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其制备简单，成本较低，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，适于大规模推广应用。
为达到以上目的，在本发明的第一方面，提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其特点是，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·(H2O)1.5，分子量是：594.07，晶体学测量参数是：单斜晶系，P21手性空间群，手性绝对构型由晶体学Flack参数为0.08(6)确定；单胞大小是β＝95.817(4)°，V＝2880.1(11)。
需要说明的是，单胞数据及Flack值的括号内数值为受限于测试仪器及分析方法产生的数值误差。
上述晶体学测量参数通过X-射线单晶衍射测试方法获得，基本过程如下：
选取满足测试所需的尺寸大小的晶体，并将该晶体“铆”于玻璃丝顶端，固定于测试仪器上。X-射线晶体数据在德国布鲁克ApexDuo型号仪器上收集，用MoKα辐射以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，结晶水分子的氢原子直接从差值傅立叶图中找出，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。
较佳地，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X-射线粉末衍射谱图(Cu-Kα)中特征峰在2θ为：6.70°，10.12°，12.40°，13.36°，13.68°，17.04°，22.46°，24.16°显示。
更佳地，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X-射线粉末衍射谱图(Cu-Kα)中特征峰还在2θ为：8.68°，11.32°，13.10°，14.44°，15.02°，15.36°，17.42°，17.8°，18.40°，18.74°，19.30°，20.32°，20.94°，21.98°，23.16°，23.42°，23.74°，24.80°，25.20°，26.56°，26.92°，27.22°，27.80°，28.82°，29.68°，29.88°显示。
需要说明的是，这里给出的主要特征2θ衍射峰的位置在5-30°内。
在本发明的第二方面，提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其特点是，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·(H2O)1.5，分子量是：594.07，X-射线粉末衍射谱图(Cu-Kα)中特征峰在2θ为：6.70°，10.12°，12.40°，13.36°，13.68°，17.04°，22.46°，24.16°显示。
较佳地，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X-射线粉末衍射谱图(Cu-Kα)中特征峰还在2θ为：8.68°，11.32°，13.10°，14.44°，15.02°，15.36°，17.42°，17.8°，18.40°，18.74°，19.30°，20.32°，20.94°，21.98°，23.16°，23.42°，23.74°，24.80°，25.20°，26.56°，26.92°，27.22°，27.80°，28.82°，29.68°，29.88°显示。
在本发明的第三方面，提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其特点是，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体是上述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)在室温下将苯磺酸左旋氨氯地平完全溶解在有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂中获得反应液；
(2)将所述反应液升温然后搅拌，然后冷却至室温，再缓慢加入水，静置降温结晶。
本发明所提供的制备方法采用了抗溶剂重结晶的方法，即：首先采用对苯磺酸左旋氨氯地平溶解度大的有机溶剂作为良性溶剂，然后以水作为抗溶剂，通过缓慢结晶制备而得。
需要说明的是，这里使用的水可以是任何合适的水，如果是用于制药，则最好使用双蒸水。
在所述步骤(1)中，所述有机溶剂与所述水的比例可以根据需要确定，以将苯磺酸左旋氨氯地平溶解为目的，水要少加，较佳地，在所述步骤(1)中，所述有机溶剂与所述水的体积比是：1:1～1:2。
所述有机溶剂可以选择任何合适的有机溶剂。较佳地，在所述步骤(1)中，所述有机溶剂是丙酮、异丙醇、丙二醇中的一种或两种。当选择其中两种时，优选1:1混合。
所述混合溶剂的质量与所述苯磺酸左旋氨氯地平的质量的关系可以根据需要确定，以将苯磺酸左旋氨氯地平溶解为目的，较佳地，在所述步骤(1)中，所述混合溶剂的质量是所述苯磺酸左旋氨氯地平质量的0.5～1.5倍。
所述反应液的搅拌温度可以根据需要确定，比苯磺酸左旋氨氯地平溶解时的温度高即可，较佳地，在所述步骤(2)中，将温度升高至30-50℃搅拌。
所述反应液搅拌时间可以根据需要确定，较佳地，在所述步骤(2)中，将所述反应液搅拌10～30分钟。
再加入的水的量可以根据需要确定，以将苯磺酸左旋氨氯地平结晶为目的，较佳地，在所述步骤(2)中，再加入的水与所述反应液的体积比是：5:1～10:1。
结晶温度可以根据需要确定，一般比搅拌温度低即可，较佳地，在所述步骤(2)中，将温度降至5-25℃结晶。
为了取得晶体产物，较佳地，在所述步骤(2)之后，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法还包括(3)将所得的晶体产物过滤，母液洗涤(原结晶溶液)，冷水洗涤。
所述过滤可以采用任何合适的方法，所述冷水比结晶温度更低即可，较佳地，在所述步骤(3)中，所述过滤是减压过滤，所述冷水是4℃水。
通过上述方法制备的所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体在外观上是针状或棒状的无色透明晶体。
在本发明的第四方面，提供上述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在制备治疗高血压的药物中的应用。
本发明的有益效果主要在于：
1、本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·(H2O)1.5，分子量是：594.07，晶体学测量参数是：单斜晶系，P21手性空间群，手性绝对构型由晶体学Flack参数为0.08(6)确定；单胞大小是β＝95.817(4)°，V＝2880.1(11)，因此具有明确的晶型及其结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，适于大规模推广应用。
2、本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·(H2O)1.5，分子量是：594.07，X-射线粉末衍射谱图(Cu-Kα)中特征峰在2θ为：6.70°，10.12°，12.40°，13.36°，13.68°，17.04°，22.46°，24.16°显示，因此具有明确的结晶水个数，明确的X-射线粉末衍射数据，适于大规模推广应用。
3、具有上述特征参数的本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体改善了现有苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性及稳定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善，适于大规模推广应用。
4、本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法包括以下步骤：(1)在室温下将苯磺酸左旋氨氯地平完全溶解在有机溶剂与水的混合溶剂中获得反应液；(2)将所述反应液升温然后搅拌，然后冷却至室温，再缓慢加入水，静置降温结晶，这样，通过溶剂扩散的方法将再加入的水缓慢扩散进入所述反应液中，因此制备简单，成本较低，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，适于大规模推广应用。
本发明的这些和其它目的、特点和优势，通过下述的详细说明，附图和权利要求得以充分体现，并可通过所附权利要求中特地指出的手段、装置和它们的组合得以实现。
附图说明
图1是本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的一具体实施例的晶体结构示意图。
图2是本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的另一具体实施例的分子空间排布结构示意图。
图3是本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的另一具体实施例的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
为了明确苯磺酸左旋氨氯地平的晶型及其结晶水个数，本发明人在大量的药物结晶研究实验基础上成功制备了一种含1.5个结晶水分子的苯磺酸左旋氨氯地平的晶体，本发明不仅首次明确了苯磺酸左旋氨氯地平的晶体学参数，而且提供了苯磺酸左旋氨氯地平分子中官能团的空间位置及结晶水个数。
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。
实施例1本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备
1)将5克苯磺酸左旋氨氯地平粉末样品(施慧达药业集团(吉林)有限公司提供，批号：140207-2)完全溶解到2.5mL体积比为1:1的蒸馏水与丙酮的混合溶液中得到反应液；
2)升高反应液的温度至30℃，搅拌10分钟，冷却至室温，再缓慢加入蒸馏水10mL，静置，并降低环境温度至5℃，保持该条件1天，得到大量针状或棒状无色透明晶体，晶型规则，粒径尺寸均匀；
3)将所得的晶体产物减压过滤，原结晶溶液洗涤，冷水洗涤。
以下具体实施例2-7，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1。
表1
实施例8苯磺酸左旋氨氯地平晶体的晶型的测量
针对上述每个实施例，从制备所得的晶体样品中挑选大小为0.6×0.8×2.1(毫米)晶体，并“铆”于玻璃丝的顶端，采用德国布鲁克公司ApexDuo型号的X-射线单晶衍射仪进行测试，测试参数按照仪器根据晶体尺寸制定的策略进行。测试温度为173K，用MoKα辐射以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，结晶水分子的氢原子直接从差值傅立叶图中找出，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。
上述测量中，晶体尺寸大小只要满足测试条件要求即可，不限于上述尺寸。晶体测试可以在任何X-射线单晶衍射以上测试，不限于德国布鲁克公司ApexDuo型号，光源不限于钼靶。测试所得的晶体学数据，比如单胞数据，结晶水个数等，不依赖于上述测试或解析方法。
测试及解析所得晶体学数据是(表2)：单斜晶系，P21手性空间群，单胞大小：β＝95.817(4)°，V＝2880.1(11)。手性绝对构型由晶体学Flack参数确定，其值是0.08(6)，确定为苯磺酸左旋氨氯地平。分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·(H2O)1.5，分子量是：594.07，即：每个苯磺酸左旋氨氯地平分子与1.5个水分子结晶。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的晶体结构示意图请参见图1所示，本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的分子空间排布结构示意图请参见图2所示。
表2
aR1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|.bwR2＝[Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2
依据上述晶体学数据，其对应的X-射线粉末衍射谱图(Cu-Kα)中特征衍射2θ是：6.70°，8.68°，10.12°，11.32°，12.40°，13.10°，13.36°，13.68°，14.44°，15.02°，15.36°，17.04°，17.42°，17.8°，18.40°，18.74°，19.30°，20.32°，20.94°，21.98°，22.46°，23.16°，23.42°，23.74°，24.16°，24.80°，25.20°，26.56°，26.92°，27.22°，27.80°，28.82°，29.68°，29.88°(请参见图3所示)。
实施例1-7的样品都具有相同的晶体学参数，及X-射线粉末衍射谱图。
实施例9本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度测试
为了保证测试样品的尺寸均匀，避免颗粒尺寸效应，将制备所得的含1.5个结晶水分子的苯磺酸左旋氨氯地平的晶体经过压片，研磨，并筛分出300微米左右的固体样品。精确称取100毫克的过筛样品并置于玻璃瓶中，分散与温度为37℃，pH为7.4的PBS缓冲溶液中，然后密闭该玻璃瓶并放置于温度为37℃的摇床上，将转速设置为100rpm。在t＝5小时取出瓶子，采用200nm滤膜将固体与滤液分离，滤液中的含量采用238nm波长的紫外-可见分析方法分析含量。样品平行测量3次，测量得到其溶解度为0.117±0.034mg/mL。
实施例1-7的样品具有类似的溶解度。
水合物型药物分子的晶体相对于无水形式的药物分子的晶体具有较低的溶解度和溶解速率，并且，溶解度会随着水合数程度的增加而降低。二氢吡啶类药物是难溶性药物分子，因此提高溶解度具有非常重要的意义。苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，根据资料可知仅有0.053mg/mL，溶解度小，在人体中吸收慢，用药后在人体达到峰值浓度的时间较长。本发明中制备得到的含1.5个水的晶型，测得其溶解度是0.117±0.034mg/mL，相对于文献报道的溶解度有所提高。这是由于：(1)晶型的差异导致了溶解度一定的提高；(2)制备所得的晶型中含结晶水为1.5个，由于含晶格水个数减小，使得溶解度有所提高。
因此，本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体有明确的晶体学相关参数，单胞大小，及药物分子的空间构型及排列。其制备方法中采用了抗溶剂缓慢结晶的策略，所制得的晶体质量高，能够满足X-射线单晶衍射测试的要求，使得获得明确的该药物分子的晶体学参数成为可能。
本发明涉及的苯磺酸左旋氨氯地平水合物的新晶型采用X-射线单晶衍射(Mo靶，λ＝0.71073)测量得到，确定其含1.5个结晶水分子，分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·(H2O)1.5，分子量是：594.07，晶体学测量参数是：单斜晶系，P21手性空间群，手性绝对构型由晶体学Flack参数为0.08(6)确定；单胞大小是β＝95.817(4)°，V＝2880.1(11)；新晶型对应的X-射线粉末衍射图谱通过X-射线粉末衍射(Cu靶，Kα)得到，苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X-射线粉末衍射谱图(Cu-Kα)中特征峰在2θ为：6.70°，8.68°，10.12°，11.32°，12.40°，13.10°，13.36°，13.68°，14.44°，15.02°，15.36°，17.04°，17.42°，17.8°，18.40°，18.74°，19.30°，20.32°，20.94°，21.98°，22.46°，23.16°，23.42°，23.74°，24.16°，24.80°，25.20°，26.56°，26.92°，27.22°，27.80°，28.82°，29.68°，29.88°。采用溶剂重结晶方法制备，所述的溶剂重结晶中涉及的溶剂是水以及常规有机溶剂丙酮、异丙醇、丙二醇中的一种或两种。该新晶型提高了苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性，改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善。
综上所述，本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体具有明确的晶型及其结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，改善了现有苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性及稳定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善，制备简单，成本较低，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，适于大规模推广应用。
本领域的技术人员应理解，上述描述及附图中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。
由此可见，本发明的目的已经完整并有效的予以实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中予以展示和说明，在不背离所述原理下，实施方式可作任意修改。所以，本发明包括了基于权利要求精神及权利要求范围的所有变形实施方式。
Claims (6)
1.一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其特征在于，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的分子式是：(C20H25ClN2O5)·(C6H6O3S)·(H2O)1.5，分子量是：594.07，晶体学测量参数是：单斜晶系，P21手性空间群，手性绝对构型由晶体学Flack参数为0.08(6)确定；单胞大小是β＝95.817(4)°，V＝2880.1(11)。
2.一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其特征在于，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体是如权利要求1述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)在室温下将苯磺酸左旋氨氯地平完全溶解在有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂中获得反应液；
(2)将所述反应液升温然后搅拌，然后冷却至室温，再缓慢加入水，静置降温结晶。
3.如权利要求2所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述有机溶剂与所述水的体积比是：1:1～1:2。
4.如权利要求2所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述有机溶剂是丙酮、异丙醇、丙二醇中的一种或两种。
5.如权利要求2所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，再加入的水与所述反应液的体积比是：5:1～10:1。
6.如权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在制备治疗高血压的药物中的应用。
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